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1、乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗n2007年5月13日，是陈晓旭留给人间最后的背影。因为乳腺癌晚期，这个曾经清纯如玉的风华绝代，就这样遗憾人间 n魅力四射的“阿姐”汪明荃在2002年就被发现患上乳腺癌，但她乐观积极接受治疗，现在的身体状况非常好 目录目录n乳腺癌概述n乳腺癌的内分泌治疗n内分泌治疗的重要性n内分泌治疗常用药物及其特点乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学n乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一n全球每年发病人数超过100万n欧美国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的25%-30%n我国，乳腺癌在城市中发病率为女性恶性肿瘤的第二位，一些大城市中已经上升至第一位徐冰河主编。乳腺癌。北京大学医学出版社。200
2、5。乳腺癌家族史是重要的危险因素乳腺癌家族史是重要的危险因素n研究表明：一级亲属患乳腺癌的妇女发生乳腺癌的机率比无家族史高2-3倍n若一级亲属患双侧乳腺癌，则相对危险度高达9倍徐冰河主编。乳腺癌。北京大学医学出版社。2005。乳腺癌非遗传危险因素乳腺癌非遗传危险因素n月经初潮早n晚育n生殖数量和生殖间隔年份的减少n未哺乳n自然或人工流产n绝经晚n激素替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8，单用雌激素的为1 激素在乳癌的危激素在乳癌的危险因素中扮演了险因素中扮演了很重要的角色很重要的角色乳腺癌的主要治疗方法乳腺癌的主要
3、治疗方法主要治疗方法具体内容/使用时间适合的患者手术治疗根治术、保留乳房根治术、乳房重建术仅限于局部病变及区域淋巴结的乳腺癌患者化学治疗术后辅助化疗腋窝淋巴结阳性或有高复发危险的腋窝淋巴结阴性患者术前新辅助化疗肿瘤大、腋窝淋巴结有转移，或其他部位有转移的高危患者放射治疗术前、术后单发肿瘤、腋窝淋巴结无肿大、接受保乳手术治疗的患者内分泌治疗术前、术后雌激素和/或孕激素受体阳性的患者，AI适用于其中的绝经后患者生物靶向治疗化疗基础上或化疗无效常用药物：酪氨酸激酶抑制剂、芳香化酶抑制剂等早期乳癌术后五年是复发危险最高的早期乳癌术后五年是复发危险最高的阶段阶段Saphner T, et al. J C
4、lin Oncol 1996; 14:2738-2746在复发的病人中，超过60%是在术后5年内复发坚持长期治疗减少复发风险坚持长期治疗减少复发风险n乳腺癌的最大特点在于它的发生与发展和体内雌激素水平及其代谢有关n对于雌激素、孕激素受体阳性，尤其反应较高的阳性患者，内分泌治疗是降低复发风险最有效的手段 n由于术后5年都是乳腺癌复发的高峰期，因此，内分泌治疗应坚持5年，部分患者需要坚持更长的时间目录目录n乳腺癌概述n乳腺癌的内分泌治疗n内分泌治疗的重要性n内分泌治疗常用药物及其特点内分泌治疗的发展史内分泌治疗的发展史n自从1896 年，国外学者首次报道了切除双侧卵巢成功治疗3例晚期乳腺癌，首次提
5、出了乳腺癌与卵巢内分泌功能之间的密切关系n雌激素是乳腺发育的基本因素，也是致癌主要条件之一n随着研究的进一步深入，内分泌治疗的重要性越来越为人们所认识，新的内分泌药物不断出现，这无疑给乳腺癌患者带来福音全球乳腺癌内分泌治疗现况全球乳腺癌内分泌治疗现况抗抗肿肿瘤瘤药药物物市市场场占占有有率率%中国乳腺癌内分泌中国乳腺癌内分泌治疗处于落后状态治疗处于落后状态内分泌治疗通过抑制、去除雌激素对肿瘤内分泌治疗通过抑制、去除雌激素对肿瘤细胞的刺激而发挥作用细胞的刺激而发挥作用内分泌治疗抑制雌激素的合成降低雌激素水平nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
6、nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn雌激素刺激肿瘤细胞增殖内分泌治疗的作用机制内分泌治疗的作用机制抑制抑制阻断雌激素与其受体结合抑制抑制内分泌治疗的特点内分泌治疗的特点n减少复发，抑制肿瘤生长n与化疗相比毒副反应显著减轻，生活质量提高n无需住院，使用方便，花费相对便宜n很容易耐受，可以长期用药，保持良好的疗效 内分泌治疗的适用人群内分泌治疗的适用人群n激素受体阳性的乳腺癌患者：n雌激素受体（ER）阳性，孕激素受体（PR）阳性n或其中一种受体为阳性 内分泌治疗在内分泌治疗在降低复发风险方面的疗效降低复发风险方面的疗效没有辅助治疗时复发危险38%三苯氧胺
7、的应用使复发危险降低50%三氧苯胺使用2年后换用阿诺新使对侧乳腺癌风险进一步降低43%70年代前年代前20091995目录目录n乳腺癌概述n乳腺癌的内分泌治疗n内分泌治疗的重要性n内分泌治疗常用药物及其特点内分泌治疗的常用药物内分泌治疗的常用药物n竞争上岗：竞争上岗：他莫昔芬（三苯氧胺），与雌激素竞争结合雌激素受体n切断生成切断生成：戈舍瑞林（黄体生成素释放激素类似物）n阻断来源阻断来源：芳香化酶抑制剂n最早的氨鲁米特为特异性不强的非选择性芳香化酶抑制剂n新一代的药物选择性强、副作用少，代表药物有来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等n依西美坦是依西美坦是唯一不可逆阻断唯一不可逆阻断芳香化酶，从而阻断雄
8、激素芳香化酶，从而阻断雄激素通过该酶转变为雌激素通过该酶转变为雌激素 内分泌治疗常用药物的作用机制内分泌治疗常用药物的作用机制阻断来源阻断来源竞争上岗竞争上岗三苯氧胺治疗特点三苯氧胺治疗特点最常用的内分泌治疗药物作为术后辅助治疗，使激素受体阳性的早期乳腺癌患者肿瘤复发和死亡率大大下降治疗后年复发率仍在2%以上，逾30%的患者在15年内病情复发有些患者用药后发生严重的副作用，如子宫内膜癌、血栓及脑血管事件服用三苯氧胺的注意事项服用三苯氧胺的注意事项口服1天2片怀孕、中风或血栓栓塞病史患者禁用不应与化疗同期应用，序贯为宜乳腺癌术后服用5年为宜定期妇科检查芳香化酶抑制剂治疗特点芳香化酶抑制剂治疗特点
9、不论是起始应用，还是中途换药，对于绝经后乳腺癌妇女，疗效、安全性与耐受性均超越了三苯氧胺，进一步降低复发风险没有子宫内膜和血栓栓塞的副反应主要的副反应骨质疏松骨骼、肌肉疼痛芳香化酶抑制剂有哪些药物芳香化酶抑制剂有哪些药物依西美坦原研产品为阿诺新上市晚，刚进医保，疗效更优，且副反应少阿那曲唑原研产品为阿斯利康的瑞宁得来曲唑原研产品为弗隆 服用芳香化酶抑制剂的注意事项服用芳香化酶抑制剂的注意事项口服1天1片绝经前患者禁用建议同时补充钙剂和维生素D，定期检查骨密度指南推荐术后辅助内分泌治疗指南推荐术后辅助内分泌治疗绝经前绝经前2009年中国肿瘤学临床实践指南（CNCCN）指出，绝经前患者先用三苯氧胺
10、23年，如进入绝经后可以改用依西美坦等芳香化酶抑制剂治疗5年如果三苯氧胺23年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如进入绝经后可改用依西美坦等芳香化酶抑制剂治疗5年2009年中国肿瘤学临床实践指南（CNCCN）指出，绝经后患者使用依西美坦等芳香化酶抑制剂5年 三苯氧胺23年后，再序贯使用依西美坦等芳香化酶抑制剂23年，至5年，甚至更长时间三苯氧胺4.5年后，使用依西美坦等芳香化酶抑制剂5年各种原因不能接受或不耐受芳香化酶抑制剂治疗的患者，可以用三苯氧胺5年指南推荐术后辅助内分泌治疗指南推荐术后辅助内分泌治疗绝经后绝经后阿诺新阿诺新(Aromasin)独特的第三代甾独特的第三代甾体类芳香化
11、酶抑制剂体类芳香化酶抑制剂l阿诺新结构与众不同，具有雄激素样结构，具有独特骨优势，降低骨折发生l与天然雄烯二酮底物相似，其代谢产物17-羟基依西美坦具有弱雄激素活性，这是非甾体类芳香化酶抑制剂所不具备的l有研究观察了雄激素复合物的临床效应，发现雄激素对乳腺癌细胞具有抗增殖作用Bertelli G, Garrone O, et al. Oncol 2005第一代第二代第三代非甾体类氨鲁米特洛太米特阿那曲唑法倔唑来曲唑伏氯唑甾体类甾体类福美坦福美坦阿诺新（依西美坦）阿诺新（依西美坦）芳香化酶抑制剂分类事件数量事件数量E 0/2294 55/2193 59/2017 80/2017 70/1915
12、67/1810 61/1662 51/1333 53/758 27+7*/267 T 0/2305 81/2193 101/2077 98/1948 69/1847 65/1745 70/1596 65/1244 44/676 22+7*/255治疗结束他莫昔芬他莫昔芬阿诺新阿诺新绝对差异绝对差异 5 年年 = 3.0%(95%CI: 1.3-4.6)HR=0.82 (95%CI:0.73-0.92);p=0.0009绝对差异绝对差异8 年年 = 4.4%(95%CI: 1.8-7.2)E=530/2294T=622/23050 1 2 3 4 5 6 7 8 9无无疾疾病病生生存存的的患患者
13、者( (%) )随机化后时间随机化后时间 ( (年年) )10203040506070809010091个月无病生存个月无病生存(DFS) : ER阳性阳性/不明不明阿诺新降低疾病风险阿诺新降低疾病风险18%Intergroup Exemestane Study (IES) RC CoombesECCO15/ESMO34 2009治疗结束0 1 2 3 4 5 6 7 8 9他莫昔芬他莫昔芬阿诺新阿诺新生生存存患患者者 (%)随机化后时间随机化后时间 ( (年年) )绝对差异绝对差异 5 年年 = 1.4%(95%CI: 0.1-2.5)HR=0.86 (95%CI:0.75-0.99);p=
14、0.04绝对差异绝对差异8 年年 = 2.4%(95%CI: 0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100阿那曲唑阿那曲唑2 ATAC 100个月个月 OS P = 0.7来曲唑来曲唑3 BIG1- 98 76个月个月 OS P = 0.081.JM Bliss, et al. Intergroup Exemestane Study (IES). SABCS 2009. Abstract#12 2. Arimidex, Tamoxifen, et al. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53 3.BIG 1-9
15、8 Collaborative Group, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):766-76 91个月总生存个月总生存(OS) : ER阳性阳性/不明不明阿诺新降低死亡风险阿诺新降低死亡风险14%阿诺新具有独特骨优势阿诺新具有独特骨优势n常用的内分泌治疗方法加速骨丢失，导致雌激素的丧失，从而使得绝经前和绝经后的女性骨密度降低，增加骨折风险n阿诺新可降低骨折发生风险 阿诺新TEAM133NS阿诺新IES031231NS来曲唑BIG1-983260.001阿那曲唑ATAC4330.0012.7%3.1%5.7%5.9%阿诺新阿诺新（依西美坦）骨折发生风
16、险最低（依西美坦）骨折发生风险最低药物药物研究研究随访时间随访时间（月）（月）骨折发生率骨折发生率P P值值（vs vs 他莫昔芬）他莫昔芬）骨折发生率骨折发生率服用芳香化酶抑制剂药物2-3年时，非甾体类芳香化酶抑制剂治疗的患者均出现骨折？（发生骨折的风险增加），且与他莫昔芬相比有显著统计学差异，而甾体类阿诺新治疗的患者出现的骨折与他莫昔芬相比，无统计学差异。1.Jones SE, et al. SABCS 2008 Dec 11th, Abstr. 15 2.JM Bliss, et al. SABCS 2009 3.Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Comb
17、ination (ATAC) Trialists Group, et al. Lancet. 20024.BIG 1-98 Collaborative Group, Mouridsen H, et al. N Engl J Med. 2009 骨质疏松症的常规预防措施骨质疏松症的常规预防措施均衡营养，适当补钙提倡体育锻炼，增加成年骨的储备积极治疗与骨质疏松症有关的疾病保护肝肾功能预防骨折即使罹患乳癌也不意味着失去生命或者身体的缺失“恐惧乳癌时代正在过去”只要能够早发现一切皆有可能新的视角看生活新的视角看生活虽然，我不能延长生命的长度，但我能拓展虽然，我不能延长生命的长度，但我能拓展生命的宽度，我还是我。生命的宽度，我还是我。
