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1、高分子微球材料分析与载药控释研究总结研究方向展望研究方向关键词：微球（微囊），两亲性嵌段共聚离子，可生物降解高分子材料，载药，靶向控释研究较多的是聚乳酸、聚多糖微球的制备方法及研究进展，近年来，可生物降解的共聚物微球材料及微球载药体系的研究成为热点，很多已经得到临床应用。微球材料的分类天然高分子明胶、壳聚糖、蛋白类、淀粉等基质半合成高分子多系纤维素衍生物，如羧甲基纤维素，琥珀酸醋酸纤维素等合成高分子可降解，不可降解，根据应用需要主要是研究可降解的聚合物，主要的基材：天然蛋白类、多糖、生物合成聚酯可生物降解高分子材料载体形式【1】微（纳)球微胶囊胶束水凝胶前体药物高分子载体的材料载体形式载体形式
2、 可可 用于研究制备的材料用于研究制备的材料微球几乎所有可降解高分子微胶囊绝大多数可降解高分子胶束常用的是嵌段共聚物和接枝共聚物，其次有PEG-磷脂两亲偶联物水凝胶由自由基聚合交联的烯烃类单体，含双键单体接枝到亲水聚合物上（葡聚糖、白蛋白、淀粉、聚乳酸等），一些具有电荷、氢键作用或强结晶能力的聚合物前体药物烯烃聚合物（主要是丙烯酸聚合物）、多糖、聚氨基酸、蛋白、PEG等各种载体的制备方法载体形式载体形式 常用的制备方法常用的制备方法微球对天然高分子（壳聚糖为例）主要有：乳液交联、共凝聚、喷雾干燥、离子凝胶；可降解合成高分子研究最多的是PLA与PLGA主要有：溶剂挥发、纳米沉淀以及他们的改进技术
3、微胶囊固体模板技术（静电层层组装、模板聚合、种子溶胀、空气悬浮、真空蒸发沉积）液滴模板技术（界面聚合、非溶剂相分离、凝聚、喷雾干燥）气体模板技术胶束物理包载（自组装溶剂蒸发、透析、乳化）化学结合水凝胶电辐射技术、辐射制备改进、辐射接枝前体药物酸碱反应、复分解反应、钡盐沉淀、离子交换、直接络合等载药与释药方式载体载体形式形式 载药方式载药方式释药方式释药方式微球物理包埋，药物分子包埋在高分子聚合物载体中或表面上从表面直接溶解、从可溶胀基体中扩散、材料的降解微胶囊分散在高分子构成的囊壁基材中，包埋在微囊中空部分从微囊表面直接释放、通过可渗透的囊壁扩散、材料溶蚀胶束药物主要包埋在胶束中疏水核内交联胶
4、束主要通过聚合物链段的降解达到药物释放，非交联胶束的药物释放取决于两亲聚合物的溶解-扩散速度水凝胶药物主要包埋于聚合物的交联网络中对于非刺激响应载体遵从扩散控制机理符合Fick扩散定律，响应载体类似脉冲方式给药前体药物药物分子直接相连，或通过间隔基团固定到聚合物骨架上一般通过间隔基团在裂解剂(水或酶）作用下断链微（纳）球主要是通过对药物的物理包埋实现药物的传输，药物分子包埋在高分子聚合载体中或表面而形成微粒分散系统。主要有：实心微球、空心微球，空心微球的医用价值更好，这方面的研究广泛实心微球电镜图片来源:沈阳理工大学环境与化学工程学院 作者:穆锐,何广洲,邓爱民中空聚合物微球的制备及其在涂料中
5、的应用研究 实心微球扫描电镜图自组装空心微球自组装空心微球的新进展问题：制备方法复杂、材料相容性差、难降解聚乙二醇接枝海藻酸钠的合成，发现它与a-环糊精包合在水体系中自组装成相容性好又可降解的纳米空心微球。来源:Soft Matter英文文摘空心微球电镜图复合层次结构中空微球双层无机物中空微球化学所在腔体结构与材料领域取得系列进展 Adv. Funct. Mater. 2005, 15, 1523 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6727空心微球制备机理1.使液滴雾状化；2.小液滴进入试管熔炉微（纳）球制备方法不同的材料制备方法不同，主要的方法有：乳液交联共凝聚
6、共沉淀喷雾干燥离子凝胶微（纳）球优缺点优点：制成球形制剂对药物能起到良好的掩盖作用，提高患者用药的顺应性；材料广泛，有利于缓慢溶解释放，定点植入，能更好的浓集于靶向器官缺点：药物包封困难，微球的大小、制备难控制，实心微球药物缓释控制难微胶囊【3】把分散的药物完全包封在一层致密膜中形成囊泡状结构的载体，一般粒径500nm1000um根据形状主要有：单核、多壁、双核三大结构三大结构示意图不同结构微胶囊示意图宋心远，新型染整技术第四章，微胶囊技术在染整中的应用，1999,281:130-156微胶囊壁聚合材料应具备的性能良好的弹性适宜的囊壁渗透性可降解性适宜的物理、化学性能以便微胶囊的固化微胶囊载药
7、制备原理微胶囊载药制备方法制备微胶囊的关键是形成核壳结构的聚合物粒子，囊心物质的核可以是：固体颗粒、液滴、气泡，总结为：固体、液体、气体三种模板。微胶囊优缺点优点：聚合物壁壳包装药物在药物释放上更有优势，缓释效果更好，通透性好，相对更大的载药空间，药物输送效率高，能保护药物活性时更好的缓释缺点：包封率的问题，囊膜材料要求高，胶囊的制备工艺更复杂，载药困难胶束由两亲聚合物在水溶液中自组装形成的核壳结构的微粒载体胶束形态分类层状胶束球状胶束棒状胶束板状胶束束状胶束胶束结构图片浙大医药精品课程 第三节表面活性的特征胶束优缺点优点：能在不同环境下改变形态，有很丰富的结构特征,由两亲性聚合物形成核壳亲油
8、性药可以大量包埋在疏水链段的核层微区，提高了药效和载药的稳定性，载药范围广缺点：结构不稳定，胶束形态多样不利于药物控释，在水中形成胶束时易聚集，不利于载药水凝胶是一种具有很强吸水与保水能力的聚合物网络，有物理和化学交联两大类【7】，交联方式主要取决于水凝胶材料自身性质。市场上已经有很多关于水凝胶的产品，例如，化妆品、隐形眼镜片、抗菌药物、敷料药、光控水凝胶等。水凝胶微球图三维网络结构水凝胶 负载Ag纳米粒子水凝胶形成示意图Chemical Engineering Journal(2012,179(1): 90-98水凝胶优缺点优点：医用被覆凝胶膜的用途广泛，医用价值高。缺点：对膜材料的要求高，
9、透气、透水、吸收液体的性能高、有效阻菌、有一定机械强度、有弹性、透明、能有效控制药物释放速度、物化性能稳定、本身无毒、价格便宜、材料广泛等，要满足所有要求很难。前体药物本身在体外无生理活性，在体内代谢为活性代谢物发挥药性的药物。高分子前体药物是通过共价键与药物分子结合的，它是由高分子骨架、间隔基团、药物分子、靶向位点、促溶解基团几个部分构成。常用的载体包括烯烃聚合物（主要是丙烯酸聚合物）、多糖、聚氨基酸、蛋白、PEG等。葡聚糖、白蛋白与聚氨基酸也被大量用于抗癌药物、活性因子及DNA的药物前体研究。【8,9】前体药物骨架作为前体药物骨架的聚合物需具备的条件：（1）可与药物分子、靶向试剂反应的功能
10、基团（2）良好水溶性（3）可降解性（4）生物相溶性（5）来源广泛前体药物优缺点优点：为新药的研发开辟了新途径，能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果。缺点：对高分子药物骨架的要求较高，高分子药物骨架与药物通过共价键结合制备麻烦，发挥药效一般是通过裂解剂作用断链实现并不好控制剂量，在控释方面存在问题。各种微粒的载药控释1.微（纳）球药物释放机理2.微胶囊药物包埋与释放形式3.胶束药物包埋释放4.水凝胶载药5.前体药物的载药与控释1.药物释放机理【2】从微球表面直接溶解从可溶胀基体中扩散材料的降解多数情况下都不是通过单一机理来释放的，亲水性聚合物以前两种为主，疏水的合成高分子主要通过材料的降
11、解释放药物。2.药物包埋与释放形式【4，5】（1）分散在高分子构成的囊壁基材中（2）包埋在微囊中空部分（1）从微囊表面直接释放（2）通过可渗透的囊壁扩散（3）材料的溶蚀3.药物包埋释放主要有三类胶束【6】:核交联胶束壳交联胶束表面功能化胶束药物主要包埋于胶束中疏水核内，交联胶束主要通过聚合物链段的降解达到药物释放，非交联胶束的药物释放取决于两亲聚合物的溶解-扩散速度。4.水凝胶的载药水凝胶载体中的药物主要包埋于聚合物交联网络中，对非刺激响应型的载体，药物通过扩散控制机理释放，符合Fick扩散定律，释放速率取决于水、药物、高分子链的溶解扩散速度。响应型载体，类似脉冲方式给药，其速度主要取决于凝胶
12、体积变化后的内外压力【8】。水凝胶载药图5.载药与控释药物分子可以直接连在聚合物骨架上，或通过间隔基团固定到聚合物骨架上。合适的间隔基团在一定程度上能控制药物释放的速率，聚合物上引入靶向位点可以实现药物的定位传输与释放。前体药物的可控释放一般通过间隔基团在裂解剂（水或酶）作用下断链来实现。参考文献1.江兵兵，表面聚合法制备生物降解性聚合物胶体微粒及其药物释放研究，浙大博士学位论文，20052.S.A.Agnihotri,N.N.Mallikarjuna,T.M.Aminabhavi,Recentadvancesonchitosan-basedmicro-andnanoparticlesindr
13、ugdelivery.J.Control.Release,2004,100(1):5-283.宋心远，新型染整技术第四章，微胶囊技术在染整中的应用，1999,281:130-1564.L.Masaro,X.X.Zhu,Physicalmodelsofdiffusionforpolymersolutions,gelsandsoilds.Prog.Polym.Sci.,1999,24:731-7755.R.Langer,Newmethodsofdrugdelivery.Science,1990,249:1527-15336.V.P.Torchilin,Structureanddesignofpol
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