作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版课件

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1、第第 24 24 章章 肾素肾素- -血管紧张素醛固酮系统抑制药血管紧张素醛固酮系统抑制药 华中科技大学同济医学院药理学系华中科技大学同济医学院药理学系主讲教师主讲教师 金满文金满文20092009年年1010月月Inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system1/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版本次课要求掌握的内容本次课要求掌握的内容2.2.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要的抑制药的药理作用、作用机理、主要的临床应用和不良反应。临床应用和不良反应。2/703.3.全面比较全面比较AT1受体拮抗药与受体拮抗药与

2、ACE抑制药在抑制药在药理作用、作用机理、临床应用和不良反药理作用、作用机理、临床应用和不良反应方面的异同。应方面的异同。4.4.通过本章学习，你对靶点发现、确认及与通过本章学习，你对靶点发现、确认及与药物研发的关系有何心得？药物研发的关系有何心得？1.1.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药。抑制药分类及各类的主要代表药。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版hypertension, congestive heart failure, myocardial infarction, and diabetic nephropathy PathophysiologyRenin-Angio

3、tensin-Aldosterone SystemRAAS3/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版renin-angiotensin-aldosterone system History Components of RAAS Functions and Effects of RAAS(RAAS) 4/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版In 1898, Tiegerstedt and Bergman found that crude saline extracts of the kidney contained a pressor substance that th

4、ey named renin. History 1898, Tiegerstedt 和和 Bergman 发现肾脏发现肾脏的盐水粗提物含有加压物质，他们将的盐水粗提物含有加压物质，他们将其命名为其命名为“肾素肾素”。5/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Tigerstedt R, Bergman PG: Niere und Kreislauf 肾脏和循环肾脏和循环. Skand Arch Physiol 1898; 8:223-271.作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版1934, Goldblatt 证明收缩肾血管可产生持续的证明收缩肾血管可产生持续的高血压高血压

5、(renal hypertension)In 1940, Braun-Menendez(Argentina), Page and Helmer (USA) 分别报道肾素是酶，产分别报道肾素是酶，产生缩血管物质，前者称其为生缩血管物质，前者称其为hypertensin ，后者称其为后者称其为angiotonin. 大约大约2020年后，将此过程中的升压物质命名为血年后，将此过程中的升压物质命名为血管紧张素管紧张素angiotensin，血浆中的底物称为血浆中的底物称为 血管紧张素原血管紧张素原angiotensinogen. 7/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版In the m

6、id-1950s, a decapeptide and an octape-ptide were recognized. The octapeptide was shown to be the more active form. decapeptideoctapeptideangiotensin-converting enzymeangiotensin-converting enzyme enzyme (Angiotensin I) (Angiotensin II) in 1957, synthesized by Schwyzer and Bumpusin 1957, synthesized

7、by Schwyzer and Bumpus 8/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版In the early 1970s, important physiological and pathophysiological roles for the RAAS were revealed. 上个世纪七十年代早期，开始认识上个世纪七十年代早期，开始认识RAASRAAS的重要的重要的生理和病理生作用。的生理和病理生作用。Physiological rolesPathohysiological rolesPharmacological intervention9/70作用于肾素血管紧张素醛

8、固酮系统的药物双语缩减版Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilenalkirenenalkirenRemikirenRemikirenAliskirenAliskirenRenin inhibitorAng II receptorAntagonist losartanAldosterone secretion ReninComponents of RAASAldosterone secretio

9、nAng IIIAng IVAng 1-710/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版。 Angiotensin (3-8)AT4Ang IVAng(1-7) receptor AT1AT2?Phe-His8 9GG 11th, 200611/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Angiotensin Receptors (AT)ATAT1 1ATAT2 2359 amino acids359 amino acids363 amino acids363 amino acidshigh affinity for losartanhigh affinity for los

10、artanlow affinity for losartanlow affinity for losartanlow affinity for PD 123177low affinity for PD 123177 high affinity for PD 123177high affinity for PD 123177 most of the known most of the known biological effects of biological effects of angiotensin IIangiotensin II ？Antiproliferative Antiproli

11、ferative 抗增生抗增生抗增生抗增生Proapoptotic Proapoptotic 促凋亡促凋亡促凋亡促凋亡Vasodilatory Vasodilatory 扩血管扩血管扩血管扩血管Antihypertensive Antihypertensive 抗高血压抗高血压抗高血压抗高血压12/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Extrinsic Local RAASLocal (Tissue) RAAS ( (局部或组织局部或组织局部或组织局部或组织RAAS)RAAS)Intrinsic Local RAASThe traditional view of the RAAS

12、 is that of a classical endocrine system. Renin(kidney) angiotensinogen(liver) ACEACEThis traditional view is an oversimplification that must be expanded to include local RAAS (tissue) . Ang IAng IAng IIAng IIAldosterone(kidney)Aldosterone(kidney)Biological effectsBiological effects13/70作用于肾素血管紧张素醛固

13、酮系统的药物双语缩减版Extrinsic Local RAAS (take up)Circulating renin of renal origin can be taken up by the arterial wall and by other tissues. 动脉壁和其他组织从循环中摄取肾源性肾动脉壁和其他组织从循环中摄取肾源性肾素，激活局部的素，激活局部的RAAS。14/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版许多组织（脑、血管、心脏、肾脏、肾上腺）表达肾许多组织（脑、血管、心脏、肾脏、肾上腺）表达肾许多组织（脑、血管、心脏、肾脏、肾上腺）表达肾许多组织（脑、血管、心脏、肾

14、脏、肾上腺）表达肾素、血管紧张素原、转换酶的素、血管紧张素原、转换酶的素、血管紧张素原、转换酶的素、血管紧张素原、转换酶的mRNAmRNAmRNAmRNA，源于这些组织，源于这些组织，源于这些组织，源于这些组织的细胞培养可产生肾素、血管紧张素原、转换酶、的细胞培养可产生肾素、血管紧张素原、转换酶、的细胞培养可产生肾素、血管紧张素原、转换酶、的细胞培养可产生肾素、血管紧张素原、转换酶、Ang I, II, and III. Intrinsic Local RAAS (de novo synthesis) Many tissuesincluding the brain, blood vessels

15、, heart, kidney, and adrenal glandexpress mRNAs for renin, angiotensino-gen, and/or ACE, and various cells cultured from these tissues produce renin, angioten-sinogen, ACE, and Ang I, II, and III. 15/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Functions and Effects of the RAASFunctions and Effects of the RAAS作用于肾素血管紧张

16、素醛固酮系统的药物双语缩减版17/70. Altered Peripheral Resistance I. Direct vasoconstriction I. Direct vasoconstriction 直接收缩血管直接收缩血管直接收缩血管直接收缩血管II. peripheral noradrenergic neurotransmissionII. peripheral noradrenergic neurotransmission A.NE release A.NE release 增加增加增加增加NENE释放释放释放释放 B.NE reuptake B.NE reuptake 减少减

17、少减少减少NENENENE再摄取再摄取再摄取再摄取 C.vascular responsiveness C.vascular responsiveness 增加血管反应性增加血管反应性增加血管反应性增加血管反应性III.sympathetic discharges (CNS) III.sympathetic discharges (CNS) 增强交感中枢输出增强交感中枢输出增强交感中枢输出增强交感中枢输出IV.release of catecholamines from adrenal MedullaIV.release of catecholamines from adrenal Medul

18、laRapid Pressor Response 快加压反应快加压反应MechanismResult作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版. Altered Renal Function I. Direct NaI. Direct Na+ + reabsorption in proximal tubule reabsorption in proximal tubuleII. Release of aldosterone from adrenal cortex II. Release of aldosterone from adrenal cortex （ NaNa+ + reabsor

19、ption and K reabsorption and K+ + excretion) excretion)III. Altered renal hemodynemics: III. Altered renal hemodynemics: A. Direct renal vasoconstriction A. Direct renal vasoconstriction B.noradrenergic neurotransmission in kidney B.noradrenergic neurotransmission in kidney C.renal sympathetic tone

20、(CNS) C.renal sympathetic tone (CNS)Slow Pressor Response 慢加压反应慢加压反应慢加压反应慢加压反应MechanismResult作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版19/70. Altered Cardiovascular structure I. Non-hemodynamically mediated effects: expression of proto-oncogenes production of growth factors synthesis of extracellular matrix proteinsII

21、. Hemodynamically mediated effects: afterload (cardiac) wall tension (vascular)Vascular and cardiac hypertrophy & remodelling血管和心脏肥厚、重构血管和心脏肥厚、重构MechanismResult作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeAntagonist 1981captopril e

22、nalaprilAng II receptorAntagonist 1995losartan telmisartanAldosterone secretion MR antagonist spirolactone eplerenone 2002 ReninRenin inhibitorremikirenremikirenremikirenAliskiren 2007INHIBITORS OF THE RAAS20/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版21/70RAAS抑制药上市时间抑制药上市时间1981, captopril(ACEI)1995, losartan(ARB)200

23、2, eplerenone(MRA)2007, alisliren(RI) on the market上市上市作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilremikirenremikirenRenin inhibitorAng II receptorAntagonist losartantelmisartanAldosterone secretion MR

24、 antagonist Spirolactone eplerenone Reninremikirenaliskiren补补进进展展INHIBITORS OF THE RAAS22/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版23/70ACE Inhibitors (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ) ) In the 1960s, Ferreira and colleagues found that the venoms of pit vipers (颊窝毒

25、蛇颊窝毒蛇)contain factors that intensify responses to bradykinin. Erdos and coworkers established:ACE kininase IIsynthesis of Ang IIsynthesis of Ang II destruction of bradykinindestruction of bradykinin 作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版24/7019711971年，年，Ondetti等等* *合成了合成了tiprotide，是是第一个用于临床的肽类第一个用于临床的肽类ACEIACEI。*:

26、 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, Princeton, N.J)19811981年，年，卡托普利用于临床。卡托普利用于临床。ACEIACEI是目是目前主要的心血管药物类别之一。前主要的心血管药物类别之一。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版一、一、ACEACE的分类和构效关系的分类和构效关系25/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版(二二)ACEI与酶的结合与酶的结合作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版27/70Pharmacological Effects the synthes

27、is of angiotensin II, Ang IIthe destruction of bradykinin, BK principal pharmacological and clinical effects作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版All ACE inhibitors have similar therapeutic indications, adverse-effect profiles, and contraindications. captopril may have a more favorable effect on quality of life. 全

28、部全部ACEACE抑制药的适应症、不良反应、禁忌症抑制药的适应症、不良反应、禁忌症都相似。都相似。ACE inhibitors differ with regard to three properties: (1) potency, (2) drug or prodrug, (3) pharmacokinetics (fosinopril, spirapril ).差异有差异有3：强度；强度；药或前体药；药或前体药；药代。药代。28/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Functions and Effects of the RAASFunctions and Effects o

29、f the RAAS29/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版30/70扩管降压，增加动脉血管顺应性扩管降压，增加动脉血管顺应性抗心血管病理性重构抗心血管病理性重构保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞抗心肌缺血和保护心肌抗心肌缺血和保护心肌保护肾脏保护肾脏 抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版抗氧化作用抗氧化作用 ACEI ACEI降低血浆脂质过氧化物浓降低血浆脂质过氧化物浓度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。 三、作用机理（机制）三、作用机理（机制）减少减少Ang II的生成的生成 因因Ang II量减少

30、，削弱量减少，削弱Ang II对心血管的对心血管的直接直接和和间接间接作用。作用。减少减少BKBK的代谢的代谢 BK BK量增加，通过激活量增加，通过激活PLCPLC和和PLA2，使，使NONO和和PGI2增加增加舒张血管、抗血小舒张血管、抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生。板聚集、抗心血管细胞肥大增生。31/70抑制交感神经递质的释放抑制交感神经递质的释放 减弱减弱AngAng对交感对交感神经冲动传递的易化作用神经冲动传递的易化作用 。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 Hypertension 高血压高血压(一线药物一线药物)ACE inhibitors alone norma

31、lize blood pressure in approximately 50% of patients with mild to moderate hypertension. 90 of patients with mild to moderate hypertension will be controlled by the combination of an ACE inhibitor and either a Calcium channel blocker, an adrenergic receptor blocker, or a diuretic. 32/70Therapeutic U

32、ses 在轻中度高血压，单用转换酶抑制剂可使在轻中度高血压，单用转换酶抑制剂可使5050患者的血压得以控制，如与其他降压药合用，患者的血压得以控制，如与其他降压药合用，控制率可达控制率可达9090。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 33/70ACE inhibitors are superior to other antihyper-tensive drugs in hypertensive patients with diabetes, in whom they improve endothelial function and reduce cardiovascular eve

33、nts. 在伴有糖尿病的高血压病人，转换酶抑制药能改在伴有糖尿病的高血压病人，转换酶抑制药能改善内皮细胞功能，减少心血管事件，故优于其善内皮细胞功能，减少心血管事件，故优于其他抗高血压药物。他抗高血压药物。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 Left Ventricular Systolic Dysfunction 34/70ACE Inhibitors prevents or delays the progression of heart failure, decreases the incidence of sudden death and myocardial infarct

34、ion, decreases hospitalization, and improves quality of life. ACE ACE 抑制药能预防或延缓心衰的进展，减少心梗抑制药能预防或延缓心衰的进展，减少心梗和猝死事件，降低住院率，改善生活质量。和猝死事件，降低住院率，改善生活质量。（左室收缩功能不全）（左室收缩功能不全）( ( ( (一线药物一线药物一线药物一线药物) ) ) )作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 35/70Several large prospective, randomized, placebo-controlled clinical studies

35、support the useful-ness of ACE inhibitors in patients with varying degrees of left ventricular systolic dysfunction. 大样本、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试大样本、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验结果支持在各种程度的左室收缩性功能不验结果支持在各种程度的左室收缩性功能不全患者使用转换酶抑制药。全患者使用转换酶抑制药。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 36/70Unless contraindicated, ACE inhibitors should be giv

36、en to all patients with impaired left ventricular systolic function whether or not they have symptoms of overt heart failure.只要没有禁忌症，无论其有否心衰症状，只要没有禁忌症，无论其有否心衰症状，所有左所有左室收缩功能受损者室收缩功能受损者，都应使用，都应使用ACE抑制药。抑制药。The more severe the ventricular dysfunction, the greater is the benefit from ACE inhibition. 左室功

37、能不全越严重，使用左室功能不全越严重，使用ACE抑制药的受益抑制药的受益越大。越大。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 ACE inhibitors reduce overall mortality when treatment is begun during the peri-infarction period. The beneficial effects of ACE inhibitors in acute myocardial infarction are particularly large in hypertensive and diabetic patients. 3

38、7/70Acute Myocardial Infarction 急性心梗急性心梗在围梗死期开始用转换酶抑制药，降低总死亡在围梗死期开始用转换酶抑制药，降低总死亡率。患有高血压和糖尿病的急性心肌梗死患率。患有高血压和糖尿病的急性心肌梗死患者获益更甚。者获益更甚。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 38/70Unless contraindicated (e.g., cardiogenic shock or severe hypotension), ACE inhibitors should be started immediately during the acute phase o

39、f myocardial infarction.如无禁忌如无禁忌( (心源性休克、严重的低血压心源性休克、严重的低血压) )，心心梗的急性期应立即使用转换酶抑制药。梗的急性期应立即使用转换酶抑制药。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 39/70In high-risk patients (e.g., large infarct, systolic ventricular dysfunction), ACE inhibition should be continued long term. 在高危病人在高危病人(大面积梗死、左室收缩功能大面积梗死、左室收缩功能不全不全)，转换酶抑制剂

40、应长期应用。转换酶抑制剂应长期应用。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 Clinical Trials with ACE Inhibitors in Heart DiseaseClinical Trials with ACE Inhibitors in Heart Disease 临床试验代码临床试验代码临床试验代码临床试验代码ISIS-4ISIS-4SMILE HOPEUROPA资料发表时间资料发表时间19951995199520002003入选病种入选病种MIMIMICADCAD入选病人数入选病人数58050580501556929712218观察时间观察时间1 M1 M6 W

41、5 yr4.2 yrMI 心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死 Stroke 中风中风中风中风 cardiac death overall mortality ：未观察：未观察：未观察：未观察40/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 ACE inhibitors tilt the fibrinolytic balance toward a profibrinolytic state in patients with coronary artery disease. 在冠心病人，在冠心病人，ACEACE抑制药使纤溶抑制药使纤溶系统向促纤溶方向倾斜。系统向促纤溶方向倾斜。Patient

42、s Who Are at High Risk of Cardiovascular Events 心血管事件高危患者心血管事件高危患者 Profibrinolytic stateProfibrinolytic stateAntifibrinolytic stateAntifibrinolytic stateACEI41/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 Diabetes mellitus is the leading cause of renal disease. In patients with type 1 diabetes mellitus and diabetic ne

43、phropathy, captopril prevents or delays the progression of renal disease.42/70 Chronic Renal Failure (慢性肾衰慢性肾衰) 糖尿病是肾脏疾病的首因，在糖尿病是肾脏疾病的首因，在I I型糖尿病和糖型糖尿病和糖尿病性肾病患者，卡托普利能预防或延缓肾尿病性肾病患者，卡托普利能预防或延缓肾病的发展。病的发展。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 43/70ACE inhibitors also attenuate the progression of renal insufficiency i

44、n patients with a variety of nondiabetic nephropathies and may arrest the decline in GFR even in patients with severe renal disease.转换酶抑制药也可延缓各种非糖尿病性肾病患转换酶抑制药也可延缓各种非糖尿病性肾病患者的肾功能不全的病程，甚至在严重肾病患者的肾功能不全的病程，甚至在严重肾病患者仍可阻止者仍可阻止GFRGFR的降低。的降低。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 Before the use of ACE inhibitors, patients

45、 with scleroderma renal crisis generally died within several weeks. ACE inhibitors have improved considerably this otherwise grim prognosis. 在在ACEIACEI用于用于硬皮病肾危象硬皮病肾危象前，该病患者均死于前，该病患者均死于几周之内。几周之内。ACEIACEI在很大程度上改善了此可怕在很大程度上改善了此可怕预后。预后。44/70Scleroderma Renal Crisis (硬皮病肾危象硬皮病肾危象)作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版

46、 45/70Adverse Effects of ACE Inhibitors 英文名英文名英文名英文名中文名中文名中文名中文名英文名英文名英文名英文名中文名中文名中文名中文名HypotensionHypotension 低血压低血压低血压低血压AngioedemaAngioedema 血管性水血管性水血管性水血管性水肿肿肿肿CoughCough 咳嗽咳嗽咳嗽咳嗽( ( ( (干咳干咳干咳干咳) ) ) )HyperkalemiaHyperkalemia 高血钾高血钾高血钾高血钾DysgeusiaDysgeusia 味觉障碍味觉障碍味觉障碍味觉障碍Acute Renal Acute Renal

47、 FailureFailure 急性肾衰急性肾衰急性肾衰急性肾衰Fetopathic Fetopathic PotentialPotential胎儿病潜胎儿病潜胎儿病潜胎儿病潜在危险在危险在危险在危险Skin RashSkin Rash 皮疹皮疹皮疹皮疹HepatotoxicityHepatotoxicity肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性ProteinuriaProteinuria 蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿NeutropeniaNeutropenia 中白少中白少中白少中白少作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 46/70Other drug Other drug ACE Inhibito

48、rsACE InhibitorsAntacids(Antacids(抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药) )bioavailability bioavailability Capsaicin(Capsaicin(辣椒素辣椒素辣椒素辣椒素) ) cough cough NSAIDs NSAIDs antihypertensive antihypertensive KK+ +-sparing diur. -sparing diur. hyperkalemia hyperkalemia KK+ + supplements supplements hyperkalemia hyperkalemia ACE In

49、hibitors ACE Inhibitors Other drugOther drug plasma levels ofplasma levels of digoxindigoxin plasma levels ofplasma levels of lithiumlithium hypersensitivityhypersensitivity toto AllopurinolAllopurinol Drug Interactions作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版1 1、不良反应：、不良反应：干咳、血管性水肿等。干咳、血管性水肿等。2 2、ACEACE不是不是Ang II生成的

50、唯一途径，甚至不是主生成的唯一途径，甚至不是主要途径。要途径。如糜酶如糜酶(chymase)(chymase)的作用的作用, ,其他如胰蛋其他如胰蛋白酶、组织蛋白酶白酶、组织蛋白酶G G、激肽释放酶等也可将、激肽释放酶等也可将Ang I转化成转化成Ang II。3 3、ATAT2 2受体中介的某些作用被减弱受体中介的某些作用被减弱。寻找新的途径！寻找新的途径！问题的提出问题的提出 尽管尽管ACEIACEI在很大程度上改善了高血压和充血性心在很大程度上改善了高血压和充血性心力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处：力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处：47/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双

51、语缩减版Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilenalkirenenalkirenremikirenremikirenRenin inhibitorAng II receptorBlocker losartanAldosterone secretionAldosterone receptorantagonist Renin48/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Attempts

52、to develop therapeutically useful ARBs date to the early 1970s. Saralasin was potent angiotensin II receptor antagonists but were of no clinical value because of lack of oral bioavailability.（肽类（肽类ARBs不能口服，无临床不能口服，无临床应用价值。）应用价值。）49/70Angiotensin II receptor blockers HistoryAll peptide ARBs expressed

53、 unacceptable partial agonist activity. 肽类肽类ARBsARBs的的部分激动剂活性部分激动剂活性(血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素IIIIIIII受体拮抗剂，受体拮抗剂，受体拮抗剂，受体拮抗剂，ARBs)作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版. A breakthrough came in the early 1980s with the issuance of patents on a series of imidazole-5-acetic acid derivatives. 50/70突破源于突破源于19821982年关于咪唑年关于

54、咪唑5 5乙酸衍生物竞争乙酸衍生物竞争Ang IIAng II受体的专利。受体的专利。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版51/7019821982年，年，FurakawaFurakawa申请了关于咪唑申请了关于咪唑-5-5-乙酸衍乙酸衍生物能与生物能与Ang Ang 竞争受体的专利，美国杜邦竞争受体的专利，美国杜邦公司从中受到启发。公司从中受到启发。杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，通过计通过计算机模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接起来，算机模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接起来，合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出

55、氯沙坦氯沙坦(losartan)(losartan),1995,1995年在美国作为抗高血年在美国作为抗高血压药物上市。商品名科素亚压药物上市。商品名科素亚(Cozaar)(Cozaar)。作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版。40/75作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 非肽类非肽类AT1 受体阻滞剂：受体阻滞剂：氯沙坦氯沙坦(losartan，科素亚科素亚，cozaar)、缬沙坦缬沙坦(valsartan，代文代文，diovan) 厄贝沙坦厄贝沙坦(Irbesartan，安博维安博维，aprovel)坎地沙坦坎地沙坦(candesartan)替米沙坦替米沙坦(telm

56、isartan)他索沙坦他索沙坦(tasosartan，ANA-756)依普沙坦依普沙坦(eprosartan，SK&F108566)佐拉沙坦佐拉沙坦(zolarsartan，GR117289) 53/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版ARBs bind to the AT1 receptor with high affinity ( 10,000-fold selective for the AT1 versus the AT2 ) 高度选择性地作用于高度选择性地作用于AT1 。54/70Pharmacological Effects ARBs potently and se

57、lectively inhibit, both in vitro and in vivo, most of the biological effects of angiotensin II.作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Functions and Effects of the RAASFunctions and Effects of the RAAS55/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版56/701 1血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩7 7肾上腺儿茶酚胺释放肾上腺儿茶酚胺释放肾上腺儿茶酚胺释放肾上腺儿茶酚胺释放2 2快升压反应快升压反应

58、快升压反应快升压反应8 8NANA能神经传递加强能神经传递加强能神经传递加强能神经传递加强3 3慢升压反应慢升压反应慢升压反应慢升压反应9 9交感张力增强交感张力增强交感张力增强交感张力增强4 4渴渴渴渴1010肾脏功能改变肾脏功能改变肾脏功能改变肾脏功能改变5 5加压素分泌加压素分泌加压素分泌加压素分泌1111细胞肥大、增生细胞肥大、增生细胞肥大、增生细胞肥大、增生6 6醛固酮释放醛固酮释放醛固酮释放醛固酮释放ARBs potently and selectively inhibit, both in vitro and in vivo, most of the biological eff

59、ects of angiotensin II.被拮抗的被拮抗的Ang II的作用包括：的作用包括：作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版ARBs differ from ACE inhibitors in several important aspects: 57/70ARBsACE inhibitorsactivation of ATactivation of AT1 1biosynthesis of Ang IIbiosynthesis of Ang II the levels of Ang IIthe levels of Ang IIthe levels of of Ang II

60、the levels of of Ang IIrenin releaserenin releaserenin releaserenin release activation of ATactivation of AT2 2angiotensin(1-7) levelsangiotensin(1-7) levelsthe levels of ACE substratethe levels of ACE substrate (bradykinin and Ang I(bradykinin and Ang I ) ) Cough, Angioedema Cough, AngioedemaTerato

61、genic potentialTeratogenic potential Fetopathic potential Fetopathic potential 作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版于于19981998年年底在美国获年年底在美国获准上市。在临床研究准上市。在临床研究中，中，替米沙坦替米沙坦与氨氯与氨氯地平相比，能更大程地平相比，能更大程度地降低收缩压和舒度地降低收缩压和舒张压，且作用时间更张压，且作用时间更长，为此类药物中长，为此类药物中第第一个真正的一个真正的“一日一一日一次次”治疗药。治疗药。 Potential utility of telmisartan, an

62、angiotensin II type 1 receptor blocker with PPAR-gamma-modulating activity for the treatment of cardiometabolic disorders. Curr Mol Med. 2007 Aug;7(5):463-9.Curr Mol Med. 2007 Aug;7(5):463-9. 替米沙坦替米沙坦替米沙坦替米沙坦作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版59/70Therapeutic Uses Approved therapeutic usesARBsHypertensionHypert

63、ensionall ABRsall ABRsHeart failureHeart failure (intolerant of (intolerant of ACEIACEI) ) valsartanvalsartan Diabetic nephropathyDiabetic nephropathy (type 2 diabetes mellitus(type 2 diabetes mellitus ) ) irbesartan and irbesartan and losartanlosartan Telmisartan*Stroke prophylaxisStroke prophylaxi

64、s losartanlosartanMyocardial infarctionMyocardial infarction ValsartanValsartan 作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版All ARBs are approved for the treatment of hypertension.Hypertension 1.1.病病人人对对其其耐耐受受良良好好，不不受受剂剂量量、年年龄龄和和种种族族的影响。的影响。2.2.首首剂剂现现象象（低低血血压压反反应应）少少见见，直直立立性性低低血血压压的的发发生生率率不不足足1%1%；无无激激动动药药活活性性，治治疗疗高高血压停

65、药时无反跳现象。血压停药时无反跳现象。60/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版61/70The Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) study reported that in elderly patients with heart failure, losartan was as effective as captopril in improving symptoms and reduced mortality more than did captopril. 与卡托普利比，改善症状作用同，降低病死率更好与卡托普利比，改

66、善症状作用同，降低病死率更好与卡托普利比，改善症状作用同，降低病死率更好与卡托普利比，改善症状作用同，降低病死率更好Heart failureBoth valsartan and candesartan reduce mortality and morbidity in heart failure patients. 作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版ARBs are renoprotective in type 2 diabetes mellitus. Based on these results, many experts now consider them the drugs

67、 of choice for renoprotection in diabetic patients. 在在2 2型糖尿病有明显的肾保护作用型糖尿病有明显的肾保护作用Diabetic nephropathy Stroke prophylaxis Losartan reducing stroke in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. 在左室肥厚的高血压患者，氯沙坦减少卒中。在左室肥厚的高血压患者，氯沙坦减少卒中。62/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版63/70Valsartan in Acute

68、Myocardial Infarction (VALIANT) trial demonstrated that valsartan is as effective as captopril in patients with myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction with regard to all-cause-mortality 在伴有左室收缩功能不全的心梗患者，缬沙坦在伴有左室收缩功能不全的心梗患者，缬沙坦降低全因死亡率的作用同卡托普利。降低全因死亡率的作用同卡托普利。Myocar

69、dial infarction作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版64/70The incidence of discontinuation of ARBs owing to adverse reactions is comparable with that of placebo. 因不良反应的停药事件如安慰剂因不良反应的停药事件如安慰剂Adverse Effects ARBs have teratogenic potential ！ Hyperkalemia ！ 作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版Thirst Converting enzyme Pressor effe

70、ctSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilAng II receptorAntagonist losartanAldosterone secretionAldosterone receptorantagonist ReninRenin inhibitorremikirenaliskiren补补进进展展作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版肾素抑制药肾素抑制药(renin inhibitor)研发简史：研发简史：用肾素抗体用肾素抗体合成一系列肽类物质：合成一系列肽类

71、物质： enalkiren remikiren，分析活性中心结构，合成非肽类物质：分析活性中心结构，合成非肽类物质：阿利吉仑阿利吉仑(Aliskiren) 2007 2007年年3 3月月5 5日，获准上市，为日，获准上市，为NovartisNovartisNovartisNovartis产产产产品，品，品，品，用于治疗高血压。用于治疗高血压。66/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版阿利吉仑阿利吉仑(Aliskiren)Aliskiren)抑制肾素活性，特点：抑制肾素活性，特点：作用强：作用强：IC50=0.6nM选择性高：对其他蛋白酶、肽酶作用弱。选择性高：对其他蛋白酶、肽酶

72、作用弱。种族特异性明显：对非灵长类肾素作用弱。种族特异性明显：对非灵长类肾素作用弱。抑制肾素活性的作用持续时间长。抑制肾素活性的作用持续时间长。全部全部血管紧张素成份血管紧张素成份都明显降低。都明显降低。67/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版68/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版【药理作用】【药理作用】 1、血压、血压 2、蛋白尿、蛋白尿 3、心肌肥厚、心肌肥厚 4、巨噬细胞在心、肾的浸润、巨噬细胞在心、肾的浸润 ，炎症炎症 。 5、存活时间、存活时间（双转人基因大鼠）（双转人基因大鼠）69/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 降血压作用：降

73、血压作用：成人口服成人口服150mg/d，其降压，其降压作用与作用与irbesartan口服口服150mg/d相似相似。 特点：特点：口服口服150300mg/d ，降压作用达平，降压作用达平台。台。连续用药连续用药8周后，撤药无血压反跳。周后，撤药无血压反跳。降压时心率无变化。降压时心率无变化。 与氢氯噻嗪合用优点：与氢氯噻嗪合用优点：降压作用较各自降压作用较各自单用强；单用强；氢氯噻嗪所致血浆肾素活性升高和氢氯噻嗪所致血浆肾素活性升高和低血钾趋势都被拮抗或减轻低血钾趋势都被拮抗或减轻。前景看好！前景看好！不良反应与安慰剂相似。不良反应与安慰剂相似。70/70作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的

74、药物双语缩减版复习题复习题二二. .ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要抑制药的药理作用、作用机理、主要的临床应用和不良反应？的临床应用和不良反应？三三. .全面比较全面比较AT1受体拮抗药与受体拮抗药与ACE抑制药在抑制药在药理作用、作用机理、临床应用和不良反药理作用、作用机理、临床应用和不良反应方面的异同？应方面的异同？四四. .通过本章学习，你对靶点发现、确认及与通过本章学习，你对靶点发现、确认及与药物研发的关系有何心得？药物研发的关系有何心得？( (易！难倒多人易！难倒多人) )一一. .RAAS抑制药分类及各类的主要代表药？抑制药分类及各类的主要代表药？复复1 1作用于肾素血管紧张

75、素醛固酮系统的药物双语缩减版一一. .RAAS抑制药分类及各类的主要代表药？抑制药分类及各类的主要代表药？药物类别药物类别代表药代表药肾素抑制药肾素抑制药阿利吉仑阿利吉仑ACE抑制药抑制药卡托普利、依那普利卡托普利、依那普利AT1受体阻断药受体阻断药氯沙坦，缬沙坦氯沙坦，缬沙坦醛固酮受体阻断药醛固酮受体阻断药螺内酯，依普利酮螺内酯，依普利酮复复2 2作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版1.1.扩管降压，增加动脉血管顺应性扩管降压，增加动脉血管顺应性2.2.抗心血管病理性重构抗心血管病理性重构3.3.保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞4.4.抗心肌缺血和保护心肌抗心肌缺血和保护心肌5.5

76、.保护肾脏保护肾脏6.6.抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化二二. .ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要的抑制药的药理作用、作用机理、主要的临床应用和不良反应？临床应用和不良反应？药理作用药理作用复复3 3作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版、作用机理（机制）、作用机理（机制）复复4 41.1.减少减少Ang II的生成的生成2.2.减少减少BKBK的降解的降解3.3.抑制交感神经递质的释放抑制交感神经递质的释放4.4.抗氧化作用抗氧化作用通过脯氨酸的羧基、肽链的羰基、巯基通过脯氨酸的羧基、肽链的羰基、巯基( (或羧或羧基或次膦酸基基或次膦酸基) )分别与分别与ACEACE活性中心的精

77、氨酸、活性中心的精氨酸、供氢部位和供氢部位和Zn2+结合，抑制结合，抑制ACEACE活性，导致：活性，导致：作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版、主要临床应用？、主要临床应用？1.1.抗高血压抗高血压2.2.抗慢性心功能不全抗慢性心功能不全3.3.心肌梗死后的二级预防心肌梗死后的二级预防(或围梗死区用药或围梗死区用药)4.4.慢性肾病慢性肾病(糖尿病性肾病，硬皮病肾危象糖尿病性肾病，硬皮病肾危象)复复5 5作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版 低血压低血压急性肾衰急性肾衰咳嗽咳嗽( (干咳干咳) )皮疹皮疹血管性水肿血管性水肿胎儿病潜在危险胎儿病潜在危险高血钾高血钾肝毒性肝

78、毒性味觉障碍味觉障碍中性白细胞减少中性白细胞减少蛋白尿蛋白尿、ACE抑制药的不良反应？抑制药的不良反应？复复6 6作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版三三. .全面比较全面比较AT1受体阻断药与受体阻断药与ACE抑制药在抑制药在药理作用、药理作用、作用机理作用机理、临床应用和、临床应用和不良反不良反应方面应方面的异同？的异同？复复7 7观察指标观察指标AT1受体阻断药受体阻断药ACE抑制药抑制药临床应用临床应用临床应用临床应用到目前为止，倾向于两类药物到目前为止，倾向于两类药物到目前为止，倾向于两类药物到目前为止，倾向于两类药物雷同雷同雷同雷同。Ang IIAng II浓度浓度浓度浓度 AT2活性活性活性活性 BKBK浓度浓度浓度浓度 干咳干咳干咳干咳无无无无有有有有血管性水肿血管性水肿血管性水肿血管性水肿无无无无有有有有作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的药物双语缩减版