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1、胱抑素胱抑素C CCystatinCCystatinC 1内容内容血清胱抑素C的生物特性肾功能评价和肾功能标志物肾小球滤过率检测现状血清胱抑素C的优越性血清胱抑素C的临床意义2一：血清胱抑素一：血清胱抑素C C的生物特性的生物特性 胱抑素C（CystatinC，简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成，分子量为13kDa的低分子量、碱性非糖化蛋白质。编码CysC的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）。故CysC可在体内以恒定速度产生。3CysC存在于各种体液之中，尤以脑脊液和精浆中含量为高
2、，亦可存在于血液、唾液中，尿液中最低，不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响，研究表明CysC自1岁后到60岁前在血液中浓度恒定。分子量小（13KD），生理条件下带正电荷，能自由从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重吸收并于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上皮细胞也不分泌CysC至管腔内，使肾脏成为清除循环中CysC的唯一场所。4自从1985年以来，CysC已被视为检测肾功能的良好标志物，由于其不受许多生理病理因素的影响，同肾小球滤过率(GFR)的其他标志物相比具有众多优越性。CysC被FDA列为全新的肾病检测指标：2002年，FDA网上公布了26个在检验医学有重大突破的全新检测项目，Cy
3、statinC是其项目之一。FDA指出：该指标替代肌酐清除率的应用，对检验医学、实验室和病人都是巨大的进步，并强调应该在全球范围内推广该检测项目。5二：肾功能评价和肾功能标志物二：肾功能评价和肾功能标志物 临床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（GFR）反映。GFR:在一定时间内通过肾小球的血浆量，定义为在单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清除，其单位一般为ml/min，成人约为125ml/min。GFR不能直接测定，必须借助某物质的肾清除率来反映。6根据GFR标志物来源，分外源性和内源性。外源性标志物：菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol
4、)、肌酐-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）等。内源性标志物：血清肌酐(Scr)、内生肌酐清除率（Ccr）、尿素(Urea)、2-微球蛋白（2-M）、尿微量白蛋白以及CysC。7三：肾小球滤过率检测现状三：肾小球滤过率检测现状菊粉清除率：清除率125ml/min，可准确反映肾小球的率过滤；不足：为外源性物质，测定方法复杂，需要静脉持续输注，还受血糖影响，故临床不作为常规检查的项目；同位素标记：同位素标记的物质清除率是目前临床上测定GFR可靠的方法；不足：价格昂贵，需要特殊仪器设备（射线荧光光谱仪），涉及放射暴露问题，从而限制了其在临产广泛应用；8。 内源性标志物是在评价肾小球滤过功能实验中最常
5、用的指标。理想内源性标志物应具备：稳定的生成率；稳定的血浓度，不受其他病理变化的影响，不与蛋白结合；肾小球自由滤过；肾小管不分泌、不重吸收；无肾外清除。9常用评价肾小球滤过功能的内源性标志物：血清肌酐(Scr)、尿素氮(Urea)、内生肌酐清除率(Ccr)等。影响因素：肾外因素：如年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状况、药物等；肾内因素：肾小管对肌酐的分泌等影响。使这些指标不能满足理想内源性标志物的要求。10尿素氮(Urea)：首先被作为肾功能评价指标不足：肾小球滤过率减少到正常值的40%以前，尿素氮浓度升高缓慢；其血清浓度受饮食、水钠潴留、消化道出血、发热、感染、大面积烧伤、创伤、
6、营养不良、高分解状态等众多疾病的影响；肾小管对尿素氮有明显的被动重吸收。因此尿素氮不符合GFR内源性标志物要求。11血清肌酐（Scr）：作为肾功能主要评判指标已有40余年，检测简便和费用低廉，基本符合内源性GFR标志物的要求；不足：当GFR下降接近一半时，血清肌酐才有明显的变化；其血清含量受年龄、性别、饮食、体重、肌肉量等因素的影响。目前国内外仍用血清肌酐作为临床常规评估肾小球滤过功能受损的指标。12内生肌酐清除率（Ccr）：）：一直被认为是反映GFR较好的指标，临床最常用的评估GFR的指标。不足：24小时连续收集尿液标本，这给护理人员带来很大的工作量；而且经常收集不全，这会造成分析误差；能从
7、肾小球滤过也能从近端肾小管分泌，肾小管的排泌会干扰Ccr的测定，引起Ccr假性增高。13尿微量白蛋白（mAlb）测定已成为早期肾损伤监测和跟踪的重要生化指标；不足：mAlb排出量受人的体位、运动、尿路感染、血压、蛋白摄入量等因素的影响；发热精神紧张也可使尿mAlb分泌增加；难以让患者准确留取10小时尿，易受污染，故很难准确反映GFR。上述资料表明，Urea、Scr、Ccr等评判肾功能并不准确、可靠，促使研究者寻求新的更加可靠、简便快捷的GRE标志物。14四：血清胱抑素四：血清胱抑素C C的优越性的优越性 CysC是迄今基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质。是新近发展起来的评估肾功能的
8、一种敏感性好、特异性高的指标。可以代替：复杂的全血检测；24小时小便收集；体表面积和肌酐清除率的计算；患者受放射物质的照射。15编码CysC的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性，故CysC可在体内以恒定速度产生。其分子量小（13KD），生理条件下带正电荷，能自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几乎被完全重吸收，并于细胞内降解，不重新回到血液循环中；16肾脏是清除循环中CysC的唯一场所，肾小管不分泌CysC，因而血清CysC浓度主要由GFR决定，并且不受性别、年龄、炎症反应、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入等因素的影响；CysC灵敏度高，与GFR相关性好。许多临床
9、观察证实，当肾功能轻度受损，Scr变化不明显时，血清CysC已增高，无论是轻度、中度、重度肾功能降低，其对应的血清CysC值都显示良好的灵敏度。17影响影响CysCCysC测定的因素：测定的因素： 大剂量糖皮质激素可使CysC产生增加，但中小量激素无此作用；甲状腺功能对CysC浓度有一定影响，Wiesli等发现26例甲状腺功能减退患者血清CysC水平下降，治疗后随促甲状腺素（TSH）恢复正常而上升，14例甲亢患者血清CysC水平上升，治疗后随TSH恢复正常而下降；其他可能的影响因素：免疫抑制剂诱导的代谢改变，肾小管间质损伤引起还未代谢的CysC回漏至血循环，以及CysC抗体结合蛋白增多影响滤过
10、等，但这些影响因素都还需要进一步研究证实。18五：血清胱抑素五：血清胱抑素C C的临床意义的临床意义正常情况下，CysC在血清和血浆中的浓度为0.51-1.09mg/L(参考范围)。当肾功能受损时，CysC在血液中的浓度随肾小球滤过率变化而变化.肾衰时,肾小球滤过率下降，CysC在血液中浓度可增加10多倍;若肾小球滤过率正常,而肾小管功能失常时，会阻碍CysC在肾小管吸收并迅速分解,使尿中的浓度增加100多倍。19对肾脏疾病的肾功能评价对肾脏疾病的肾功能评价 CysC的生物学特性使它成为基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质。大量研究证实CysC是优于Scr的内源性标记物。胱抑素C和血
11、清肌酐反映GFR的比较 GFR 血肌酐 Cys C89-71ml/min全部正常45%-70%正常70-61ml/min50%正常90%以上异常60-51ml/min24%正常100%异常20儿科患者不易接受外源性GFR标志物；肌酐清除率测定受体表面积、肌肉量等多种因素的影响；血肌酐值与肌肉量成正比，对于机体肌肉含量较少的儿童来说，肌酐很难准确的监测GFR轻微的变化；儿童出生数月CysC水平与成人相当，血浆浓度相当稳定。因而以CysC来评价GFR是儿童更为理想的GFR标志物，更能被患者及儿科医师接受。21在肾移植中的应用在肾移植中的应用研究表示，在对58例肾移植成功者术前和术后第1、3、5、7
12、、14、30、90天的血清CysC、SCr、2-M和BUN进行了动态监测，并于术后第7天测定受者的GFR。结果：术后第1天CysC下降达481，明显大于其他指标的下降幅度，并于术后第5天趋于稳定，其他指标于术后第14天趋于稳定。22将检测的四项指标与GFR相关性分析显示CysC与GFR相关性最好。结果还显示血CysC个体内变异大于Scr，尤其在肾功能有轻度损伤时，这种倾向更为突出。说明即使当前肾功能有很微小的改变，也会导致CysC的显著变化。23肾移植后检测CysC较其他指标能更准确和快速地反映肾移植的存活情况。同时，监测CysC，观察其变异情况，可预示肾功能发展情况。24在糖尿病中的应用在糖
13、尿病中的应用 随着社会生活水平提高,糖尿病人数不断增加,约20%-40%糖尿病患者最终发展为糖尿病肾病，糖尿病肾病（DN）已成为糖尿病患者的主要死因,包括早期高灌注期、肾功能损害期。在糖尿病并发DN早期，病情较隐匿，通常无明显临床症状，而临床实验室常规肾功能检测因灵敏度低难以检出，因此糖尿病早期肾脏损害的发生和发展极易被忽视。早期诊断、早期介入可大大推迟DN的发生，认为可以推迟24年，预期寿命可延长14年。25DN患者各期，CysC与GFR的相关性优于SCr；在多种影响因素存在的情况下，即有肾小管功能损害、NAG酶、PBP升高及尿渗量降低时，CysC与GFR的相关性明显优于SCr；出现蛋白尿，
14、血清白蛋白下降时，CysC仍可较好地反映肾功能；而代谢性指标血清尿酸及BMI指标不影响CysC与GFR的相关性。是一个更好反映DN患者肾功能变化的指标。26心血管疾病中应用心血管疾病中应用 国内一研究对104例行冠状动脉造影检查患者按造影结果分为冠心病组(47例)和对照组(非冠心病组，57例)。对所有入组患者进行CysC检测，比较冠心病组和对照组患者的CysC水平，同时，在冠心病组中将不同亚组患者的血清CysC水平进一步加以比较。结果冠心病组血清CysC水平明显高于对照组。在冠心病亚组中有多支血管病变者血清CysC水平明显高于单支血管病变组，差异有统计学意义。27高血压是我国最常见的心血管疾病
15、，而肾脏是高血压损害的主要靶器官之一。研究显示只有当高血压达到3级或极高危时，才有血清Urea、Scr的显著变化；而血清CysC水平则随着血压水平以及危险分层的增加，呈逐级、逐层增高，说明随着原发性高血压病程的进展，肾小球及肾小管功能呈渐进性损害；若将尿素氮，肌酐作为检测肾功能的指标，常难以发现较早期的肾功能损害，而联合检测血清CysC是发现早期肾小球和肾小管功能受损的较敏感指标。28肝硬化患者中应用肝硬化患者中应用 肝肾综合征等并发症是肝硬化患者死亡重要原因，早期发现肝硬化肾功能损害是肝硬化早期治疗、改善预后的重要措施。有研究检测182例血清样本CysC浓度(其中肝硬化患者及健康查体者各9l
16、例)，同时检测血清尿素(Urea)及肌酐(Scr)浓度。（表1）CysC检测肝硬化肾小球功能损害的阳性率高于Urea及Scr。（表2）29表表1 1：肝硬化组与正常对照组肝硬化组与正常对照组CysCCysC，UreUre，CrCr比较比较表2：肝硬化肾小球功能损害的阳性率血清CysC、Ure、Scr三项指标中，CysC诊断的敏感度高。用CysC来鉴别肝硬化患者肾功能正常或轻度受损是较好的指标。组数 例数Cys C( mg/L)Ure( mmol/L)Scr(umol/L)肝硬化组 911.200.426.182.8870.4822.72正常对照组 910.780.134.911.0873.4714.31项目阳性例数阴性例数阳性率Cys C563561.54Ure157616.46Scr685 6.5930由于胱抑素C在肾小管就被分解了，所以尿中的含量很低，一般不能计算它的清除率，这些缺点也在一定程度上限制了CysC。相信随着对血清CysC的不断深入了解，其将显示出越来越重要的临床价值，为更好的理解肾脏病的发病机制和早期诊断提供更好的帮助。31谢谢！32
