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1、基础知识汇报结构基序预测蛋白质功能在类的合并上，主要有三种算法来确定类间的距离：单一连锁(single-linkage)、完全连锁(complete-linkage)和平均连锁(average-linkage)。这三种算法在定义类间的距离时分别取两类间的最小距离、最大距离和平均距离。前两种算法对边缘值太过敏感，对于未知的元素分布，一般采用平均连锁算法。 完全连锁(complete linkage)，又称最远邻(furthest neightbour)方法。同样从相似度矩阵或距离矩阵出发，但定义距离为两类之间数据的最大距离。同样不考虑到类的结构。倾向于找到一些紧凑的分类。结构基序预测蛋白质功能以
2、最小近邻法聚类为例最短距离聚类法具有空间压缩性，而最远距离聚类法具有空间扩张性。最短距离为 dAB=da1b1，最远距离为 dAB=dap2。结构基序预测蛋白质功能表示了八种不同系统聚类方法计算类间距离的统一表达式 结构基序预测蛋白质功能Composite Structural Motifs of Binding Sites for Delineating Biological Functions of Proteins 汇报人：刘言结构基序预测蛋白质功能简介 在原子水平上，我们都是通过蛋白质之间或蛋白质与其他分子之间相互作用来理解生物学过程的。 大部分蛋白质会同步或不同步的与很多分子相互作用
3、。单原子离子，小分子到蛋白质、核酸和其他大分子结构基序预测蛋白质功能 众所周知，蛋白质相互作用的类型和蛋白质是否相互作用可以调节蛋白质的功能（血红蛋白与氧结合，与一氧化碳结合）。因此，我们不仅要确定个体蛋白的相互作用，也要考虑潜在的蛋白质相互作用，这些相互作用或许可以充分描述蛋白质的功能，也能从同源蛋白中区分它们的不同功能。结构基序预测蛋白质功能 Genome sequence technologies促使我们更加急迫的去发掘从序列信息预测蛋白质功能的有效技术。迄今为止，最常用于蛋白质功能预测的方法是 annotation transfer，它是基于一种蛋白质序列相似，功能相似的假设基础上的方
4、法。然而，随着研究的逐步深入，这种方法在很多情况下却是不可靠的。结构基序预测蛋白质功能 蛋白质功能相似，并不仅仅是序列功能的相似。蛋白质序列折叠方式不同，会导致结构不同，从而影响功能。所以我们要更加精细的检查蛋白质功能的决定因素，而不是只单纯的考虑蛋白质序列相似性。结构基序预测蛋白质功能 结构信息可以为蛋白质功能预测提供更加准确的信息。 To date, there have been many methods for detecting potential ligand binding sites based on structural similarity of proteins 14,1
5、622. Most of these methods are targeted at predicting protein functions at the level of ligand binding and catalytic activity. There have also been many studies on protein-protein interaction interfaces to understand biological functions of proteins in cellular contexts 。结构基序预测蛋白质功能 然而，大部分研究都是针对于一些特
6、殊的相互作用本身和不明确机理的相互作用如何调控蛋白质的生物学功能的。结构基序预测蛋白质功能文中思想 为了明确原子水平上蛋白质相互作用的模式与其功能的关系，在这里我们采用一个非常详尽的all-against-all structural comparisons of binding site structures at atomic level using all structures available in the Protein Data Bank (PDB) 。结构基序预测蛋白质功能1. Identification of elementary and composite motifs首
7、先，我们找到PDBML file 中所有有注释的生物学单元，然后从中提取出197690个蛋白质亚基（这些亚基均至少包含一个配体结合位点）这里，我们把一个亚基的配体结合位点定义为一个亚基的原子集（与配体原子的距离在5A之内）。然而我们不用已知的基于序列相似性的非冗余数据库，我们的冗余在相似结构聚类之后再清理。通过这种方式，确定在后续的分析中当结构冗余条件移除后高度相似的蛋白质结构差异或相同的氨基酸序列是否能够preserved。结构基序预测蛋白质功能Kinjo AR, Nakamura H (2007) Similarity search for local protein structures
8、 at atomic resolution by exploiting a database management system. All-against-all structure用GIRAF结构搜索和排列程序比对410254小分子结合位点，346288蛋白质结合位点和20388核酸结合位点。完全连锁聚类后各自输出5869，7678和398簇（至少有十个成员）。我们把这些簇看做elementary motifs.一个蛋白质亚基中所包含的全部的elementary motifs 的集称为亚基的composite motif.因此两个亚基有共同的elementary motifs 可以推断他们有
9、共同的composite motif。结构基序预测蛋白质功能结构基序预测蛋白质功能2. Characterization of composite motifs组成composite motif的elementary motifs的数目由1-20不等。结构基序预测蛋白质功能To characterize the diversity of composite motifs, the average and minimum sequence identities were calculated for pairs of subunits sharing the same composite mot
10、ifs.结构基序预测蛋白质功能我们通过把检验得到的两个不同的composite motifs的相似性和最小序列一致性做一个函数。结构基序预测蛋白质功能3. Association of composite motif similarity with function similarity结构基序预测蛋白质功能when we used only the UniProt functions under the Biological process category which are less directly related to molecular functions结构基序预测蛋白质功能结构
11、基序预测蛋白质功能4. Examples of composite motifs sharing the same elementary motif and fold but with different functions 结构基序预测蛋白质功能5. Meta-composite motifs for annotating functions 用一个composite motif描述一个蛋白质亚基的特殊状态，这样每一个生物学过程都可以看作是一系列的相互作用模型。因此，composite motif仅仅只能作为整个生物学过程中的点。 为了对生物学过程有一个更加综合性的感官，我们把所有的与特殊功
12、能有关系的composite motifs分类定义成meta-composite motifs。结构基序预测蛋白质功能结构基序预测蛋白质功能type-1 ： based solely on BLAST E-value cutoff of 0.05type-2 ： based on sequence identity cutoff of 100%结构基序预测蛋白质功能6. Network structure of meta-composite motifs in biological processes 我们把所有的composite motifs分类组合成meta-composite moti
13、fs，更有利于对蛋白质功能进行分析而不是最开始简单的预测。结构基序预测蛋白质功能 通过UniProt keyword Transcription识别一个meta-composite motif，然后找到节点部分。节点： based on relations such as common elementary motifs or common sequences. 结构基序预测蛋白质功能 For example, there are PDB entries of human cellular tumor antigen p53 with or without bound DNA(e.g., PD
14、B 1UOL 58 and 2AC0 59) which share the sameelementary motif for zinc binding but have differentComposite motifs depending on the presence or absence of the elementary motif for DNA binding. 结构基序预测蛋白质功能结构基序预测蛋白质功能To evaluate the properties of networks of meta motifs 结构基序预测蛋白质功能Materials and Methods1.
15、Data set We have used all the PDB entries as of December 29,2010(70,231 entries)，which contained at least one ligandbinding site. A ligand binding site of a subunit is defined as a set of atleast 10 atoms in the subunit that are in contact with some atoms of aligand within 5 A radius. 结构基序预测蛋白质功能2.
16、Similarity between binding site structures To compare binding site structures, we used the GIRAFstructural search and alignment program with somemodifications to enable faster database search and flexiblealignments (unpublished). After all-against-all comparisons of binding sites, elementary motifs
17、were defined as complete-linkageclusters with a cutoff GIRAF score of 15.结构基序预测蛋白质功能The GIRAF score is defined asThe results of all-against-all comparison of binding sites and classifications are made available for download at .结构基序预测蛋白质功能NA and NB分别是A、B原子中的结合位点数目。NA,B是两原子中配对比对结合的数目。The weight w(xAa
18、 ,xBa ) for the aligned atom pairs xAa and xBa.d(xAa ,xBa ) is the distance between two atoms in a superimposed coordinate system.阈值dc设定为2.5A。结构基序预测蛋白质功能 结合位点的大小是影响GIRAF的初始值的主要因素。所以，在进行结合位点相似性与功能相似性的比对中我们采取了一个标准化的相似性测度使大小各异的结合位点能够以相同的比例尺进行测量。 normalized similarity S(A,B) between the binding sites A
19、and B is defined as 结构基序预测蛋白质功能3. Functions defined by UniProt keywords 我们从PDB数据库中提取的每个亚基（均至少含有一个配体结合位点）在Uniprot数据库中均可找到注释。因此，我们要确定他们的关键词从而确定其在Uniprot中的entries。 Two subunits whose associated sets of keywords are exactly identical are defined to have the same function. The similarity between two UniP
20、rot functions are definedby the Jaccard index between the sets of keywords associated with the functions .结构基序预测蛋白质功能4. Similarity between two sets Given the sets A and B, their similarity is defined by the Jaccard index J(A,B): composite motifelementary motifsfunctionUniProt keywordsmeta-composite
21、motifcomposite motifsmeta-sequence motifsequence clusters结构基序预测蛋白质功能5. Sequence clusters To define meta-sequence motifs, complete-linkage Clustering was applied to the result of an all-against-all BLAST.type-1 ： based solely on BLAST E-value cutoff of 0.05type-2 ： based on sequence identity cutoff o
22、f 100%结构基序预测蛋白质功能6. Comparison between motif similarity and function similarity结构基序预测蛋白质功能 For composite motifs, a representative was randomlyselected from each composite motif. For binding sites, arepresentative was randomly selected from each elementary motif.For protein sequences, a representative was randomly selected from each type-2 sequence cluster. 结构基序预测蛋白质功能THANK YOU结构基序预测蛋白质功能
