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1、“2010年中国肺高血压诊治指南年中国肺高血压诊治指南”推荐药推荐药物物 川威川威盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔注射液介绍注射液介绍20102010年中国肺高血压诊治指南年中国肺高血压诊治指南 肺血管扩张剂肺血管扩张剂川威川威Rho激酶抑制剂激酶抑制剂n n化学名：盐酸法舒地尔化学名：盐酸法舒地尔化学名：盐酸法舒地尔化学名：盐酸法舒地尔 5-5-5-5-异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂 性和亲水性，亲脂性决定药物容易性和亲水性，亲脂性决定药物容易性和亲水性，亲脂性决定药物容易性和亲水性，亲脂性决定药物容易 透过血脑屏障透
2、过血脑屏障透过血脑屏障透过血脑屏障n n医保乙类，医保乙类，医保乙类，医保乙类，08080808年科技进步二等奖年科技进步二等奖年科技进步二等奖年科技进步二等奖n n国际上唯一一个已用于临床的国际上唯一一个已用于临床的国际上唯一一个已用于临床的国际上唯一一个已用于临床的RhoRho 激酶抑制剂激酶抑制剂激酶抑制剂激酶抑制剂n n21212121世纪以来正成为全世界学者对于世纪以来正成为全世界学者对于世纪以来正成为全世界学者对于世纪以来正成为全世界学者对于 心心心心脑血管及其他疾病脑血管及其他疾病脑血管及其他疾病脑血管及其他疾病新研究热点新研究热点新研究热点新研究热点HClFasudil Hyd
3、rochlorideROK （Rho激酶）激酶）n nROK ROK 分两个亚型，在哺乳动物大多数组织内均有表达。分两个亚型，在哺乳动物大多数组织内均有表达。分两个亚型，在哺乳动物大多数组织内均有表达。分两个亚型，在哺乳动物大多数组织内均有表达。n nROCK IROCK I 在非神经元组织表达，包括心、肺、肾、骨骼肌等；在非神经元组织表达，包括心、肺、肾、骨骼肌等；在非神经元组织表达，包括心、肺、肾、骨骼肌等；在非神经元组织表达，包括心、肺、肾、骨骼肌等； ROCK IIROCK II在脑内表达，在脑内表达，在脑内表达，在脑内表达，随年龄而增加。随年龄而增加。随年龄而增加。随年龄而增加。 n
4、 n病理状态下（如病理状态下（如病理状态下（如病理状态下（如外伤外伤外伤外伤/ /肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤/ /变性变性变性变性等，包括神经系统的等，包括神经系统的等，包括神经系统的等，包括神经系统的缺血缺血缺血缺血/ /缺缺缺缺氧氧氧氧 / /炎症炎症炎症炎症/ /脱髓鞘脱髓鞘脱髓鞘脱髓鞘/ /脊髓神经损伤脊髓神经损伤脊髓神经损伤脊髓神经损伤），），），）， ROK ROK被异常激活；被激活的被异常激活；被激活的被异常激活；被激活的被异常激活；被激活的 ROK ROK再通过激活两个靶点再通过激活两个靶点再通过激活两个靶点再通过激活两个靶点 （骨架蛋白骨架蛋白骨架蛋白骨架蛋白/ /炎细胞炎细胞炎细胞炎
5、细胞），参与加重心），参与加重心），参与加重心），参与加重心 脑血管疾病的发生和发展。脑血管疾病的发生和发展。脑血管疾病的发生和发展。脑血管疾病的发生和发展。 Rho激酶激酶活化的病理过程活化的病理过程Rho机制心血管领域出版物检索机制心血管领域出版物检索AbbreviatedJournalTitleAbbreviatedJournalTitleAbbreviatedJournalTitleAbbreviatedJournalTitleImpactImpactImpactImpactFactorFactorFactorFactorRankingRankingRankingRankingCIRC
6、ULATION CIRCULATION CIRCULATION CIRCULATION 美国循美国循美国循美国循环环12.75512.75512.75512.7551 1 1 1J AM COLL CARDIOL J AM COLL CARDIOL J AM COLL CARDIOL J AM COLL CARDIOL 美国心美国心美国心美国心脏脏病学院周刊病学院周刊病学院周刊病学院周刊 11.05411.05411.05411.0542 2 2 2CIRC RES CIRC RES CIRC RES CIRC RES 循循循循环环研究研究研究研究 9.7219.7219.7219.7213
7、3 3 3EUR HEART J EUR HEART J EUR HEART J EUR HEART J 欧洲心欧洲心欧洲心欧洲心脏杂脏杂志志志志7.9247.9247.9247.9244 4 4 4CARDIOVASC RES CARDIOVASC RES CARDIOVASC RES CARDIOVASC RES 心血管研究心血管研究心血管研究心血管研究6.1276.1276.1276.1275 5 5 5J MOL CELL CARDIOL J MOL CELL CARDIOL J MOL CELL CARDIOL J MOL CELL CARDIOL 分子与分子与分子与分子与细细胞心胞
8、心胞心胞心脏脏病病病病杂杂志志志志5.2465.2465.2465.2466 6 6 6TRENDS CARDIOVAS MED TRENDS CARDIOVAS MED TRENDS CARDIOVAS MED TRENDS CARDIOVAS MED 心血管医学心血管医学心血管医学心血管医学发发展展展展 5.1295.1295.1295.1297 7 7 7NAT CLIN PRACT CARD NAT CLIN PRACT CARD NAT CLIN PRACT CARD NAT CLIN PRACT CARD 自然心血管医学自然心血管医学自然心血管医学自然心血管医学临临床床床床实实践践
9、践践 4.7434.7434.7434.7438 8 8 8BASIC RES CARDIOL BASIC RES CARDIOL BASIC RES CARDIOL BASIC RES CARDIOL 心心心心脏脏病基病基病基病基础础研究研究研究研究4.3334.3334.3334.3339 9 9 9HEART RHYTHM HEART RHYTHM HEART RHYTHM HEART RHYTHM 心率心率心率心率4.2034.2034.2034.20310101010HEART HEART HEART HEART 心心心心脏脏4.1414.1414.1414.14111111111C
10、IRC J CIRC J CIRC J CIRC J 循循循循环杂环杂志志志志 2.3732.3732.3732.37325252525J CARDIOVASC PHARM J CARDIOVASC PHARM J CARDIOVASC PHARM J CARDIOVASC PHARM 心血管心血管心血管心血管药药理学理学理学理学杂杂志志志志 2.0232.0232.0232.02333333333PEDIATR CARDIOL PEDIATR CARDIOL PEDIATR CARDIOL PEDIATR CARDIOL 小儿科心小儿科心小儿科心小儿科心脏脏病病病病杂杂志志志志 0.8680
11、.8680.8680.86865656565CHINESE MED J CHINESE MED J CHINESE MED J CHINESE MED J 中中中中华华医学医学医学医学杂杂志（英文版）志（英文版）志（英文版）志（英文版） 0.7210.7210.7210.721*川威川威肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗肺动脉高压肺动脉高压 我们面临的新挑战我们面临的新挑战 肺动脉高压肺动脉高压 病因复杂病因复杂病因复杂病因复杂 机制不清机制不清机制不清机制不清 病死率高病死率高病死率高病死率高 预后极差预后极差预后极差预后极差 漏诊率高达漏诊率高达漏诊率高达漏诊率高达7070 治疗方案不统一治
12、疗方案不统一治疗方案不统一治疗方案不统一 费用高费用高费用高费用高 肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH )(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH )NYHANYHA心功能分心功能分心功能分心功能分级级中位存活期中位存活期中位存活期中位存活期( (月月月月) )NYHA INYHA I级和级和级和级和IIII级级级级58.658.6NYHA IIINYHA III级级级级31.531.5NYHA IVNYHA IV级级级级6.06.0DAlonzo et al. Ann Inte
13、rn Med 1991;115:343-9NIHNIH注册研究注册研究注册研究注册研究 存活率存活率存活率存活率 1 1 年年年年3 3 年年年年5 5 年年年年68%68%48%48%34%34%“传统” 治治疗下下中位存活期中位存活期 = 2.8 年年肺动脉高压肺动脉高压 心血管系统的心血管系统的“恶性肿瘤恶性肿瘤”n n最新诊断标准：海平面，静息时，最新诊断标准：海平面，静息时，右心导管右心导管pp所有类型肺高压：所有类型肺高压：所有类型肺高压：所有类型肺高压：肺动脉平均压（肺动脉平均压（肺动脉平均压（肺动脉平均压（mPAPmPAP）25mm Hg25mm Hg；pp 诊断诊断诊断诊断肺
14、动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如肺毛细血管嵌顿压肺毛细血管嵌顿压肺毛细血管嵌顿压肺毛细血管嵌顿压 （PCWPPCWP）或左房压（）或左房压（）或左房压（）或左房压（LAPLAP）或左心室舒张末期）或左心室舒张末期）或左心室舒张末期）或左心室舒张末期压（压（压（压（LVEDPLVEDP）15 mmHg 15 mmHg ，PVRPVR3 WOOD 3 WOOD pp新指南删除新指南删除新指南删除新指南删除 肺动脉收缩压
15、肺动脉收缩压肺动脉收缩压肺动脉收缩压35mmHg35mmHg，运动时，运动时，运动时，运动时mPAP30 mmHgmPAP30 mmHgn n肺高压的实质是肺血管阻力（肺高压的实质是肺血管阻力（PVR）的增加）的增加 pp 肺动脉压力只是表现形式，肺动脉压力只是表现形式，肺动脉压力只是表现形式，肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCOPAP=PVRCO pp 严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比pp 患者症
16、状和预后取决于患者症状和预后取决于患者症状和预后取决于患者症状和预后取决于PVRPVR对右心功能和心排血量的影响对右心功能和心排血量的影响对右心功能和心排血量的影响对右心功能和心排血量的影响肺动脉高压定义肺动脉高压定义 血流动力学概念血流动力学概念TimePAPPVRCOPre-symptomatic/ CompensatedSymptomatic/ DecompensatingSymptom ThresholdRV FailureRV FailureDeclining/ DecompensatedPVR= PAP-PCWCORAP肺动脉高压肺动脉高压 进行性疾病进行性疾病1.1.RhoRho
17、激酶抑制剂激酶抑制剂肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 肺高压患者Rho激酶活性增加特发性肺动脉高压患者特发性肺动脉高压患者(IPAH)(IPAH)的肺动脉血管中的肺动脉血管中RhoRho激酶激酶(ROCK-I(ROCK-I和和ROCK-II)ROCK-II)的表达的表达明显高于正常对照组明显高于正常对照组(Control)(Control)Circ J 2006: 7:174-178 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂法舒地尔是最早发现的法舒地尔是最早发现的Rho激酶抑制剂，激酶抑制剂，1996年在日本上市年在日本上市最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉
18、挛及其引起的脑缺血症状脑缺血症状近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现Rho激酶与肺动脉高压发生发展密切相关激酶与肺动脉高压发生发展密切相关肺动脉高压时肺动脉高压时Rho激酶活性增加，肺血管内皮细胞激酶活性增加，肺血管内皮细胞功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂Rho激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)活性使肌球蛋白轻链活性使肌球蛋白轻链(MLC)脱磷酸，肺血管平滑肌舒张脱磷酸，肺血管平滑肌舒张保护肺动脉内皮细胞，
19、促进保护肺动脉内皮细胞，促进NO合成释放，减轻肺血管壁合成释放，减轻肺血管壁炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压上调上调eNOS活性，改善内皮细胞功能活性，改善内皮细胞功能 低氧引起的低氧引起的eNOSeNOS表达的降低是通过表达的降低是通过RhoRho激酶介导的。激酶介导的。fasudilfasudil可以上调可以上调eNOSeNOS的表达，防治低氧诱导的的表达，防治低氧诱导的PAHPAHCirculation. 2002;106:57-62Circulation. 2002;106:57-62减轻炎性反应，降低肺动脉压力减轻炎性反应，降低肺动脉压
20、力Heart Vessels 2010,255:144-149 法舒地法舒地尔通通过降低降低hsCRPhsCRP，明，明显降低肺降低肺动脉脉压力力肺肺动动脉脉压压力力的的改改变变P0.05冠状动脉狭窄处 Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收缩，舒张肺血管抑制平滑肌收缩，舒张肺血管不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂治疗治疗PAHn
21、 n*p0.005, p0.05, p0.02.*p0.005, p0.05, p25mmHg25mmHg，PVRPVR（肺血管阻力）（肺血管阻力）3Wood 3Wood U U IPAH IPAH（特发特发 ）或）或 CTD-PAH CTD-PAH（结缔组织病相关的肺高压）（结缔组织病相关的肺高压） 年龄年龄 14-65 14-65岁；岁；WHOWHO肺高压功能肺高压功能 II-III II-III级，病情稳定级，病情稳定 拟行右心导管检查和急性肺血管扩张试验拟行右心导管检查和急性肺血管扩张试验 方法：吸入万他维和泵入法舒地尔方法：吸入万他维和泵入法舒地尔结果：吸入万他维和泵入法舒地尔对血流
22、动力学参数影响的比较结果：吸入万他维和泵入法舒地尔对血流动力学参数影响的比较同济大学附属上海肺科医院同济大学附属上海肺科医院同济大学附属上海肺科医院同济大学附属上海肺科医院 肺循环科肺循环科肺循环科肺循环科 荆志成荆志成荆志成荆志成川威对川威对PAH患者急性血流动力学影响研究患者急性血流动力学影响研究结论结论n n初步研究结果提示：初步研究结果提示：静脉泵入法舒地尔具有和吸入伊洛前列素类似的选静脉泵入法舒地尔具有和吸入伊洛前列素类似的选择性肺血管扩张作用，对体循环血压影响明显小于择性肺血管扩张作用，对体循环血压影响明显小于对肺循环影响对肺循环影响和吸入伊洛前列素相比，法舒地尔增加和吸入伊洛前列
23、素相比，法舒地尔增加PAH患者患者CO作用较强作用较强急性期用药安全，耐受性良好急性期用药安全，耐受性良好 方法：静脉内应用方法：静脉内应用 静脉内：静脉内： 60mg60mg，BidBid，加入加入250ml250ml生理盐水或生理盐水或5%5%葡萄糖注射葡萄糖注射 液，静滴液，静滴60min60min以上，连续以上，连续2-42-4周周 泵注：泵注：1mg/3min1mg/3min 用用 法法 用用 量量请您将以下短信发往请您将以下短信发往 02601a1您的姓名您的姓名2位幸运医生即时收到短信回复中奖位幸运医生即时收到短信回复中奖随后，我司客服会与您电话联系安排奖品邮寄随后，我司客服会与您电话联系安排奖品邮寄 英文半角英文半角英文半角英文半角谢谢大家谢谢大家
