抗凝药和抗血小板药学习教案

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1、会计学1抗凝药和抗血小板药抗凝药和抗血小板药第一页，共67页。抗血小板药物抗血小板药物(yow)第1页/共66页第二页，共67页。抑制花生四烯酸代谢环氧酶抑制剂-ASA磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑，双嘧达莫ADP受体抑制剂噻氯匹定氯吡格雷血小板GPb/a拮抗剂替罗非班阿昔单抗依替巴肽抗血小板药物(yow)分类第2页/共66页第三页，共67页。 血小板激活血小板激活(j hu)(j hu)通道通道血小板血小板凝血酶凝血酶TXATXA2 2ADPADP纤维蛋白纤维蛋白(xinwidnbi)(xinwidnbi)结合位点结合位点血小板激活血小板激活(j(jhu)hu)纤维蛋白原纤维蛋白原第3页/共66

2、页第四页，共67页。前列腺素合成(hchng)概述第4页/共66页第五页，共67页。阿司匹林阿司匹林( s p ln)第5页/共66页第六页，共67页。花生(hushn)四烯酸ASA抑制抑制(yzh)(yzh)环环氧酶氧酶第6页/共66页第七页，共67页。n n血小板内：前列腺素血小板内：前列腺素G2 G2 （PPG2PPG2）转化为）转化为TXA2 TXA2 n n内皮细胞内：前列腺素内皮细胞内：前列腺素G2G2转化成前列环素（转化成前列环素（ PGI2 PGI2 ）n n血小板内没有血小板内没有DNADNA，RNARNA，不能合成新的环氧酶，所以，不能合成新的环氧酶，所以(suy)(suy

3、)一旦一旦ASAASA对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用在血小板整个生命周期中在血小板整个生命周期中7-107-10天是不可逆的。天是不可逆的。n n内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此ASAASA对内皮细胞的对内皮细胞的作用不是永久的。作用不是永久的。 TXA2PGI2相反(xingfn)第7页/共66页第八页，共67页。ASA剂量剂量(jling)相关相关性性n n小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少TXA2TXA2水平，而对水平，而对PGI2PGI2的合成无影响。的合成无影响。n

4、 n大剂量的阿司匹林能抑制大剂量的阿司匹林能抑制(yzh)(yzh)血管壁内血管壁内PGI2PGI2合成酶的活性降低而减少合成酶的活性降低而减少PGI2PGI2的合成。的合成。PGI2PGI2是是TXA2TXA2的生理对抗物，其合成减少可的生理对抗物，其合成减少可促进凝血和血栓的形成。促进凝血和血栓的形成。第8页/共66页第九页，共67页。阿司匹林阿司匹林( s p ln)的胃肠道反应的胃肠道反应n n轻微(qngwi)：胃肠不适n n重症：溃疡甚至出血n n原因：n n对胃黏膜直接刺激。（肠溶可避免）n n对前列腺素合成的抑制。第9页/共66页第十页，共67页。前列腺素对胃肠粘膜前列腺素对胃

5、肠粘膜(zhnm)(zhnm)的保护的保护增加粘膜血流供应刺激胃肠粘膜合成碳酸氢盐促进上皮细胞再生第10页/共66页第十一页，共67页。关于阿司匹林的相关指南关于阿司匹林的相关指南(zhnn)意见意见ESCESC： 不推荐阿司匹林不推荐阿司匹林( s p ln)( s p ln)或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。ACCPACCP： 1. 50 1. 50岁无症状心血管病患者可服用低剂量的岁无症状心血管病患者可服用低剂量的ASAASA（75-100mg/d75-100mg/d），认为不论），认为不论1010年心血管疾年

6、心血管疾病风险大小，病风险大小，ASAASA均可以降低总死亡率。均可以降低总死亡率。 2. 2. 中高心血管事件风险者，获益中高心血管事件风险者，获益 大出血风险，对于获益明显超过胃肠道风险者可以使用大出血风险，对于获益明显超过胃肠道风险者可以使用ASAASA。 3. 3. 糖尿病患者使用糖尿病患者使用ASAASA的获益与非糖尿病患者相似。的获益与非糖尿病患者相似。第11页/共66页第十二页，共67页。ADA，AHA，ACCn n1. 1. 满足以下条件者使用满足以下条件者使用ASAASA进行一级预防：进行一级预防：n n糖尿病，糖尿病，1010年心血管事件年心血管事件(shjin)(shji

7、n)风险风险10%10%（男（男50,50,女女6060，至少合并以下一个因素：吸，至少合并以下一个因素：吸烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件(shjin)(shjin)家族史），使用家族史），使用ASAASA不增加出不增加出血风险（无血风险（无PUPU或出血史，未使用其他增加出血风险的药物）。或出血史，未使用其他增加出血风险的药物）。n n2. 2. 不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用ASAASA，获益和潜在出血风险相当。，获益和潜在出血风险相当。n n3. 3. 心血管事件心血管事件(shjin)(

8、shjin)风险中等：可以考虑使用风险中等：可以考虑使用ASAASAn n年轻，至少合并其他一个危险因素年轻，至少合并其他一个危险因素n n老年，无其他危险因素老年，无其他危险因素n n1010心血管事件心血管事件(shjin)(shjin)风险风险5-10%5-10%的糖尿病患者的糖尿病患者第12页/共66页第十三页，共67页。阿司匹林阿司匹林( s p ln)服服用时间？用时间？第13页/共66页第十四页，共67页。早晨早晨(zo chen)VS晚上晚上早上早上(zoshang)(zoshang)服药服药n n早上(zoshang)6-10点，人体的血液粘稠度最高，血压，心率水平也较高，是

9、心脑血管意外的高发时间，早上(zoshang)7-8点服药合适晚上服药晚上服药n n人体血小板新生的时间人体血小板新生的时间是在晚上是在晚上18-2418-24小时，而小时，而肠溶阿司匹林在肠溶阿司匹林在3-43-4小时小时后才能到达血药峰值，后才能到达血药峰值，因此主张晚上因此主张晚上众说纷纭第14页/共66页第十五页，共67页。新观点新观点(gundin)？n n20132013年年AHAAHA年会上年会上BontenBonten报道了一项研究。报道了一项研究。n n结果：晚上服药比早上结果：晚上服药比早上(zo shang)(zo shang)服药更能抑制血小板聚集力。服药更能抑制血小板

10、聚集力。n n认为认为: : 晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性心血管事件的风险。心血管事件的风险。n n此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，未能反映临此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，未能反映临床效应。目前相关指南中并未建议将血小板聚集力的测定用于指床效应。目前相关指南中并未建议将血小板聚集力的测定用于指导临床用药。导临床用药。合理性？第15页/共66页第十六页，共67页。餐前餐前VS餐后？餐后？n n无论早或晚上服用，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶片应无论早或晚上服用，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶

11、片应该空腹状态下服用。该空腹状态下服用。n n肠溶制剂在酸性环境肠溶制剂在酸性环境(hunjng)(hunjng)下中是不崩解。下中是不崩解。空腹(kngf)状态下胃内PH1-2十二指肠(shrzhchng)内PH7阿司匹林肠溶不崩解崩解第16页/共66页第十七页，共67页。氯吡格雷氯吡格雷第17页/共66页第十八页，共67页。ADP受体拮抗剂受体拮抗剂ADP受体受体PYPYPXG蛋白(dnbi)偶联受体配体门控离子通道第18页/共66页第十九页，共67页。P2Y12受体抑制剂的发受体抑制剂的发展展(fzhn)第一代：噻氯匹定（1991年上市(shngsh)）第二代：噻吩(sifn)吡啶类氯吡

12、格雷（1997年上市）普拉格雷（2009年上市）第三代：环戊三唑嘧啶类CPTP替格瑞洛（2011年上市）第19页/共66页第二十页，共67页。氯吡格雷氯吡格雷-药代动力学药代动力学特性特性(txng)n n前体药物，自身无活性前体药物，自身无活性n n85%85%在肠道被酶水解灭活在肠道被酶水解灭活n n15%15%在肝脏中代谢成活性产物，其主要催化作用的在肝脏中代谢成活性产物，其主要催化作用的CYP3A4CYP3A4，2C192C19，2B62B6，1A21A2。活。活性代谢物与血小板性代谢物与血小板P2Y12P2Y12受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。

13、n n半衰期半衰期6 6小时。口服小时。口服2 2小时起效，连续小时起效，连续5 5天达稳态。天达稳态。n n肝硬化病人肝硬化病人(bngrn)(bngrn)的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。第20页/共66页第二十一页，共67页。氯吡格雷氯吡格雷：基因组学基因组学n nCYP2C19CYP2C19慢代谢慢代谢(dixi)(dixi)者，氯吡格雷的活化降低，活性代谢者，氯吡格雷的活化降低，活性代谢(dixi)(dixi)产物减产物减少，抗血小板活性降低。少，抗血小板活性降低。快代谢(dixi)型第21页/共66页第二十二页，

14、共67页。氯吡格雷与PPIs的相互作用第22页/共66页第二十三页，共67页。肝脏主要(zhyo)代谢酶：细胞色素P450（3A4,2C19)ADP receptor（P2RY12）CYP2C19:氯吡格雷与氯吡格雷与 PPI共同共同(gngtng)代谢途径代谢途径缺血事件可能(knng)发生？第23页/共66页第二十四页，共67页。FDA更新更新(gngxn)关键信息关键信息n n20092009年年1111月：月：n n不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时(tngsh)(tngsh)或间隔或间隔1212小时服用均应避免。）小时服用

15、均应避免。）n n接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择H2 H2 受体拮抗剂受体拮抗剂（替丁类）用于抑酸治疗。避免西咪替丁（替丁类）用于抑酸治疗。避免西咪替丁（3A43A4强抑制剂）强抑制剂）n n20102010年年1010月：月：n n与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案CYP2C19泮托拉唑奥美拉唑强弱第24页/共66页第二十五页，共67页。抑制3A4引起(ynq)药物的相互作用阿托伐他汀钙辛伐他汀红霉素西咪替丁CYP3A4利福平氯吡格雷活性代谢产物(chnw)阻断ADP受

16、体诱导(yudo)抑制第25页/共66页第二十六页，共67页。20102010年年年年ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA关于抗血小板药物与关于抗血小板药物与关于抗血小板药物与关于抗血小板药物与PPIs PPIs 合用的专家合用的专家合用的专家合用的专家(zhunji)(zhunji)共识共识共识共识对有消化道出血史的患者，对有消化道出血史的患者，PPIs PPIs 推荐用于降低推荐用于降低GIGI出血出血风险。在需要抗血小板治疗的患者同时有多重风险。在需要抗血小板治疗的患者同时有多重GIGI出出血风险因素，血风险因素， PPIs PPIs 治疗是合理的。治疗是合理的。不推荐上消化

17、道出血风险低的患者常规不推荐上消化道出血风险低的患者常规(chnggu)(chnggu)使用使用PPIs PPIs 或或H2 H2 受体拮抗剂，获益小。受体拮抗剂，获益小。氯吡格雷和PPIs的相互作用尚无确凿证据，临床(lnchun)可以选择泮托拉唑。2013年ESC最新专家共识第26页/共66页第二十七页，共67页。氯吡格雷合用氯吡格雷合用PPIs中国专家中国专家(zhunji)共识共识 严格掌握抗血小板治疗适应证严格掌握抗血小板治疗适应证严格掌握抗血小板治疗适应证严格掌握抗血小板治疗适应证对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二对于一级预防，患者需长期使用抗血

18、小板药物，应严格评估风险与益处。对于二对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是用氯吡格雷替代。但是用氯吡格雷替代。但是用氯吡格雷替代。但是(dnsh)(dnsh)(dnsh)(dnsh)，对于慢性稳定性心绞痛的二级预

19、防，不主，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。张使用双联抗血小板治疗。张使用双联抗血小板治疗。张使用双联抗血小板治疗。对于对于对于对于ACSACSACSACS患者，未置入支架和置入患者，未置入支架和置入患者，未置入支架和置入患者，未置入支架和置入BMSBMSBMSBMS者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置入入入入DESDESDESDES者须接受至少者须接受至少者须接受至少者须接受至少1 1

20、 1 1年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡利弊。利弊。利弊。利弊。第27页/共66页第二十八页，共67页。氯吡格雷合用氯吡格雷合用PPIs中国专家中国专家(zhunji)共识共识

21、 识别高危患者，识别高危患者，识别高危患者，识别高危患者，“按需按需按需按需”使用使用使用使用PPIsPPIsPPIsPPIs对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。对于高危患者，对于高危患者，对于高危患者，对于高危患者，“按需（间断按需（间断按需（间断按需（间断(jindun)(jin

22、dun)(jindun)(jindun)或必要时）或必要时）或必要时）或必要时）”使用使用使用使用PPIsPPIsPPIsPPIs。如在使用抗血小板药物最初。如在使用抗血小板药物最初。如在使用抗血小板药物最初。如在使用抗血小板药物最初3 3 3 3个月内使用个月内使用个月内使用个月内使用PPIsPPIsPPIsPPIs。对于与氯吡格雷联用时对于与氯吡格雷联用时对于与氯吡格雷联用时对于与氯吡格雷联用时PPIsPPIsPPIsPPIs的选择。现有研究提示泮托拉唑的选择。现有研究提示泮托拉唑的选择。现有研究提示泮托拉唑的选择。现有研究提示泮托拉唑效果较好。效果较好。效果较好。效果较好。对于非高危患者

23、，以及高危患者在停用对于非高危患者，以及高危患者在停用对于非高危患者，以及高危患者在停用对于非高危患者，以及高危患者在停用PPIsPPIsPPIsPPIs间期，间期，间期，间期，可使用黏膜保护剂、可使用黏膜保护剂、可使用黏膜保护剂、可使用黏膜保护剂、H2H2H2H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。第28页/共66页第二十九页，共67页。氯吡格雷合用氯吡格雷合用(hyng)PPIs中国专家中国专家共识共识对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象。监测对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监

24、测，及早发现出血迹象。监测项目包括项目包括(boku)(boku)便潜血和血常规，必要时进行内镜检查。一旦发现患便潜血和血常规，必要时进行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用者有出血迹象，加用PPIsPPIs，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。（如停用抗血小板药物或内镜干预）。鉴于目前关于氯吡格雷与鉴于目前关于氯吡格雷与PPIsPPIs合用是否降低氯吡格雷疗效的研究结果不一致，合用是否降低氯吡格雷疗效的研究结果不一致，尚不能对此问题定论。根据具体临床情况，氯吡格雷与尚不能对此问题定论。根据具体临床情况，氯吡格雷与PPI

25、sPPIs仍需联用，仍需联用，但临床医生应提高警惕，同时继续关注新的研究结果但临床医生应提高警惕，同时继续关注新的研究结果第29页/共66页第三十页，共67页。不同不同(b tn)种类种类PPIs 对氯吡格对氯吡格雷的影响雷的影响兰索拉唑奥美拉唑泮托拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑酶抑制作用减弱(jinru)雷贝拉唑硫醚代谢(dixi)产物强抑制剂第30页/共66页第三十一页，共67页。抗凝药抗凝药第31页/共66页第三十二页，共67页。抗凝药分类抗凝药分类(fn li)华法林香豆素类多聚肝素利伐沙班，磺达肝癸钠选择性因子Xa抑制剂速碧林，克赛，法安明低分子肝素凝血酶直接抑制剂第32页/共66页第三十三

26、页，共67页。华法林华法林第33页/共66页第三十四页，共67页。华法林华法林第34页/共66页第三十五页，共67页。华法林的抗凝机制华法林的抗凝机制(jzh)通过抑制维生素K依赖性凝血因子，X的活化达到(ddo)抗凝的目的抑制蛋白(dnbi)调节素C和S羧化，促进凝血。第35页/共66页第三十六页，共67页。华法林的药物华法林的药物(yow)代谢动力代谢动力学学n nR型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍n n胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度接近100%n n口服90min后血药浓度达峰值，半衰期为36-42h。n n经肝脏(gnzng)P450酶系代谢，大部分经肾脏排

27、泄，蛋白结合率99%第36页/共66页第三十七页，共67页。影响影响(yngxing)华法林药效的因华法林药效的因素素n n遗传因素(yns)n n药物相互作用n n饮食n n疾病状态第37页/共66页第三十八页，共67页。遗传遗传(ychun)因素因素n n编码细胞色素P450的基因突变(jyntbin)n n肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时，高出血并发症有关第38页/共66页第三十九页，共67页。药物药物(yow)相互作用相互作用增强华法林作用增强华法林作用影响程度抗感染药心血管药NSAIDs中枢神经药物胃肠道和食物药物高度可能环丙沙星，磺胺类，红霉素，氟/伏立康唑，硝基咪唑，胺碘酮，

28、地尔硫卓，非诺贝特，心得安，普罗帕酮吡罗昔康，保泰松酒精西酞普兰，恩他卡朋，舍曲林鱼油，奥美拉唑，芒果很可能阿莫西林-克拉维酸钾，阿奇霉素，克拉霉素，伊曲康唑，左氧氟沙星阿司匹林，氟伐他汀，奎尼丁，辛伐他汀对乙酰氨基酚，阿司匹林，塞来西布，干扰素，曲马多水合氯醛，苯妥英（先增强后抑制）葡萄柚可能阿莫西林，氯霉素，加替沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，特比萘芬吉非罗齐来氟米特，罗非昔布奥利司他不可能头孢孟多，头孢唑啉，磺胺异恶唑苯扎贝特，肝素左旋咪唑，甲基萘，丁美酮氟西汀，地西泮，奎硫平第39页/共66页第四十页，共67页。药物相互作用药物相互作用减弱减弱(jinru)华法林作用华法林作用影响因素抗感染

29、药物心血管药物NSAIDs中枢神经药物胃肠道药物和食物高度可能利福平，利巴韦林，灰黄霉素消胆胺美沙拉嗪巴比妥类，卡马西平含大量维生素K的食物，肠内营养剂很可能双氯西林，利托那韦硫唑嘌呤氯氮平可能替米沙坦柳氮磺吡啶不可能氯唑西林，双氯西林，替考拉宁呋塞米丙泊酚第40页/共66页第四十一页，共67页。饮食饮食(ynsh)酸奶酪(nilo)蛋黄(dnhung)鱼肝油菠菜菜花胡萝卜豌豆白菜猪肝马铃薯富含维生素K的食物第41页/共66页第四十二页，共67页。疾病疾病(jbng)状态状态n n肝功能异常：凝血因子合成减少，华法林作用加强n n发热，甲亢等高代谢状态(zhungti)：华法林作用增强n n腹

30、泻，呕吐可能影响药物吸收第42页/共66页第四十三页，共67页。华法林的剂量华法林的剂量(jling)和检测和检测初始(chsh)剂量剂量(jling)调整监测监测第43页/共66页第四十四页，共67页。初始初始(ch sh)剂量剂量n n华法林的剂量分为初始剂量和维持华法林的剂量分为初始剂量和维持(wich)(wich)剂量，中国人初始剂量建议为剂量，中国人初始剂量建议为1-3mg1-3mg，维持，维持(wich)INR2.0-3.0(wich)INR2.0-3.0的平均维持的平均维持(wich)(wich)剂量一般为剂量一般为3.45mg,3.45mg,每天一次口服。可在每天一次口服。可在

31、2-42-4周到达目标范围。周到达目标范围。n n对华法林敏感者对华法林敏感者, ,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者, ,初始剂量可适度降低。初始剂量可适度降低。n n不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C C活性下降，造成一过性高凝状态，活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症甚至导致血栓合并症n n需要快速抗凝时，需低分子肝素合用需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d5-7d第44页/共66页第四十五页，共67页。剂量剂量(jling)调整调整n n用药第用药第3 3天测定天测

32、定INRINR：n n 若若INR1.5INR1.5INR1.5，可暂不增加剂量，可暂不增加剂量，7 7天后再测定天后再测定INRINRn n 若若INRINR与基础水平与基础水平(shupng)(shupng)比较变化不大，可增加比较变化不大，可增加1mg/d1mg/d。n n n n 剂量调整应依据剂量调整应依据INRINR值，每次增减的量为值，每次增减的量为0.5-1mg/d0.5-1mg/d。如果以往如果以往INRINR一直很稳定，偶尔出现一直很稳定，偶尔出现INRINR增高的情况，只增高的情况，只要要INRINR不超过不超过3.5-4.03.5-4.0，可以暂时不调整剂量，可以暂时不

33、调整剂量，3-73-7天再查天再查INRINR。第45页/共66页第四十六页，共67页。INR最佳最佳(zu ji)范围范围抗凝治疗窗出血INR 2.0 to 3.0药物(yow)第46页/共66页第四十七页，共67页。ACCP推荐推荐(tujin)的口服抗凝药物的口服抗凝药物适应症及相应的适应症及相应的INR范围范围第47页/共66页第四十八页，共67页。ACCP推荐推荐(tujin)华华法林的监测频率法林的监测频率临床情况INR监测频率在INR到达治疗范围2天内 1次/天之后二周1次/2天如果INR值持续稳定1次/2周或1次/4周如果需要调节剂量时按照初始服用频率监测长期接受华法林治疗的患

34、者，由于合并用药，依从性差等根据实际情况决定监测频率第48页/共66页第四十九页，共67页。华法林监测华法林监测(jin c)频率频率l l初始：刚服药两天内不必监测INR，从第三天开始监测。l l日常：INR2-3，每次增减0.5-1.0mg/dl l第一周至少查3次，一周后改为每周一次，监测结果达目标(mbio)值且稳定后（连续2次在目标(mbio)范围内），每4周测一次。为何为何(wih(wih) )？第49页/共66页第五十页，共67页。n nVK依赖的凝血因子有：II，VII，IX，X四种(s zhn)因子。VKX VIIIXII 半衰期6-24h半衰期半衰期60-72h 第50页/

35、共66页第五十一页，共67页。INR过高的处理过高的处理(chl)建议建议INR 5 9 20减量或停用一次停用1-2次VK 1-2.5mg po停用VK 3-5mg po严重(ynzhng)出血/严重(ynzhng)过量VK10mgiv新鲜血浆或凝血酶原浓缩物第51页/共66页第五十二页，共67页。特殊特殊(tsh)情况下华法林的使用情况下华法林的使用n n漏服：超过正常服药时间4h以上，等第二天按照(nzho)当天正常剂量服用；4h以内，可以补服正常日剂量。n n多数正在接受华法林治疗的房颤患者，在进行外科手术前5天停药，并用肝素过渡性治疗。第52页/共66页第五十三页，共67页。非出血非

36、出血(ch xi)副反应副反应-华法林华法林n n最重要(zhngyo)的皮肤坏死n n机制：发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛静脉血管内广泛血栓形成引起，发病制不清。据报道与蛋白质C，S缺乏有关。n n还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。第53页/共66页第五十四页，共67页。低分子低分子(fnz)肝素肝素第54页/共66页第五十五页，共67页。肝素肝素(n s)VS低分子肝素低分子肝素(n s)第55页/共66页第五十六页，共67页。肝素肝素(n s)VS低分低分子肝素子肝素(n s)第56页/共66页第五十七页，共67页。分子量不同分子量不同(b tn)，抗凝机制

37、不同，抗凝机制不同(b tn)分子量（道尔顿）抗凝作用1800-5400抗Xa5400抗 Xa+抗IIa或无抗凝活性第57页/共66页第五十八页，共67页。肝素肝素VS低分子肝素作低分子肝素作用用(zuyng)机制机制第58页/共66页第五十九页，共67页。与与UFH相比，低分子肝素相比，低分子肝素(n s)的的药代动力学和药理学特性决定了它的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势临床和实际优势更好的安全性，减少出血更好的安全性，减少出血能够在家庭使用能够在家庭使用省资源及费用省资源及费用可预测的抗凝效果可预测的抗凝效果(xiogu)(xiogu)无需实验室监测无需实验室监测减少实验室

38、费用减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发减少肝素诱导血小板减少症的发生率生率抗Xa因子作用增强，抗Xa/抗IIa比值增加至（2-4）：1生物(shngw)利用度高, 半衰期长而且 独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1, 2 特性特性优势优势第59页/共66页第六十页，共67页。原因原因(yunyn)LMWHVSUFHLMWHVSUFH方面方面(fngmin)(fngmin)n n血浆蛋白(dnbi)结合结合少n n与血小板，PH结合更少n n对骨细胞结合更少结果结果n n剂量的量效关系更可预剂量的量效关系更可预测测n n药代动力学更易掌握药代动力学更易掌握n

39、 n大大降低肝素诱导的大大降低肝素诱导的HITHIT发生率发生率n n对成骨细胞和破骨细胞对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，减少骨质激活影响小，减少骨质流失流失第60页/共66页第六十一页，共67页。低分子低分子(fnz)肝素之间肝素之间的不同点的不同点n生产制造过程n肝素的来源n盐的性质n平均分子(fnz)量，分子(fnz)量分布n分子(fnz)链末端的结构n抗Xa:IIa活性比值n药代动力学，药效学特性n临床循证第61页/共66页第六十二页，共67页。三种三种(sn zhn)常用常用的低分子肝素的低分子肝素商品名抗Xa/IIa平均分子量分子量范围血浆半衰期法安明达肝素钠2.0 : 15000

40、2000-9000119-139克赛依诺肝素钠2.7 : 145003000-8000129-180速碧林那屈肝素钙3.2 : 145002000-8000132-162第62页/共66页第六十三页，共67页。速碧林速碧林VSVS其他其他(qt)LMWH(qt)LMWHn n抗凝活性高抗凝活性高抗凝活性高抗凝活性高n n对血小板活化作用最小，出血少：对血小板活化作用最小，出血少：对血小板活化作用最小，出血少：对血小板活化作用最小，出血少：n n 速碧林速碧林速碧林速碧林0.30.30.30.3克赛克赛克赛克赛0.40.40.40.4法安明法安明法安明法安明UFH UFH UFH UFH n n

41、肿瘤患者预防肿瘤患者预防肿瘤患者预防肿瘤患者预防VTEVTEVTEVTE：发病率低：发病率低：发病率低：发病率低n n唯一唯一唯一唯一(wi y)(wi y)(wi y)(wi y)被证实较被证实较被证实较被证实较UFHUFHUFHUFH显著降低外科手显著降低外科手显著降低外科手显著降低外科手术后术后术后术后VTEVTEVTEVTE的低分子肝素的低分子肝素的低分子肝素的低分子肝素n n注射部位局部耐受性最佳注射部位局部耐受性最佳注射部位局部耐受性最佳注射部位局部耐受性最佳n n骨密度下降少骨密度下降少骨密度下降少骨密度下降少第63页/共66页第六十四页，共67页。钠盐钠盐VS钙盐钙盐n n心功

42、能不全时须限钠，钙盐有利n n慢性肾病(shn bn)长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利n n钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈第64页/共66页第六十五页，共67页。谢谢谢谢(xi xie)第65页/共66页第六十六页，共67页。内容(nirng)总结会计学。2. 不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用ASA，获益和潜在出血风险相当。结果：晚上服药比早上服药更能抑制血小板聚集力。PY。不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时或间隔(jin g)12小时服用均应避免。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPIs。对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适度降低。漏服：超过正常服药时间4h以上，等第二天按照当天正常剂量服用。谢谢第六十七页，共67页。