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1、抗菌药物PK/PD参数与临床合理用药 李焕德李焕德 中南大学湘雅二医院药剂科中南大学湘雅二医院药剂科中南大学药学院中南大学药学院1抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德内容提要v 背景资料v 药物体内处置过程的复习v pK/PD的概念与基本参 数v PK/PD参数与临床疗效的关系v PK/PD对给药方案的意义与不足v 总结2抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德v1 背景资料v2 药物体内处置过程v3 pK/PD的概念与基本参数v4 PK/PD参数与临床疗效的关系v5 PK/PD对给药方案的意义与不足v7 总结3抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德 开发新抗菌药越来越难v最近25年FD
2、A批准利奈唑烷Linezolid, ZYVOX)外无新抗菌药问世v美国FDA 2001年批准上市的“新”抗菌药仅有4个,莫西沙星、加替沙星、西地妥南匹伏酯(cefditoren pivoxil) 、艾他培南钠(Etapenem sodium)，但均非新化学实体(NCEs)而本质上不是新药 JAMA 2001;285:601- JAMA 2001;285:601-605 4抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德 新兴感染症不断出现新兴感染症不断出现 过去20年，出现了40种新的感染病（病毒22种，细菌9种，寄生虫9种）77年埃博拉出血热，军团病 82年O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒综合征）
3、莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）83年爱滋,88年E型肝炎,89年C型肝炎,90年突发性发疹,92年O139(新型霍乱)96年庚型肝炎,疯牛病（海绵状脑病）97年TTV99年Nipah病毒（脑炎）03年SARS5抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德v1 背景资料v2 药物体内处置过程的复习v3 pK/PD的概念与基本参数v4 PK/PD参数与临床疗效的关系v5 PK/PD对给药方案的意义与不足v6 外科围手术期预防及合理选择抗生素v7 总结6抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德用药剂量用药剂量体循环中药物浓度体循环中药物浓度吸收（吸收（KaKa）作用位点的药物浓度作用位点的药物
4、浓度药理效应药理效应临床反应临床反应性毒性毒疗效疗效转运常数转运常数K K12 12 K K2121分布于组织分布于组织中的药物中的药物消除消除( (Ke)Ke)代谢代谢排泄排泄Cl=Ke/C药动学药动学PKPK药效学药效学PDPD药物体内过程7抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德 口服给药的二室模型曲线图血血浓浓度度吸收吸收有效浓度有效浓度峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）Ka时间（时间（t）消除消除（Ke）AUCT Tmaxmax8抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德effectconc药物效应与浓度曲线图药物效应与浓度曲线图9抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德Timecon
5、centrationsCmax, Vd, AUC, T1/2, CL 10抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德v1 背景资料v2 药物体内处置过程v3 pK/PD的概念与基本参数v4 PK/PD参数与临床疗效的关系v5 PK/PD对给药方案的意义与不足v6 总结11抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德PK/PD的概念与基本参数vPK 研究机体对药物的作用A D M EvPD 研究药物对机体的作用，剂量对 药效的影响，药物对临床疾病的 效果vPK/PD 将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究12抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德conceffecteffecttimetimecon
6、cPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc. EffectPK/PDPK/PD的研究示意图的研究示意图13抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德基本参数与吸收相关的PK参数v吸收半衰期（T1/2）v吸收速率常数（Ka）v生物利用度（F）v达峰时间（Tmax）v血药峰浓度（Cmax）14抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德与分布有关的PK常数v表观分布容积（ Vd） 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类，
7、大环内酯类体内分布广泛v血浆蛋白结合量（Dp） 15抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德与代谢和排泄有关的参数v消除半衰期（t 1/2）v消除速率常数（Ke）v清除率(Cl)16抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题17抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德PD参数药效学指标体体 外：外： 1. 1.MIC/MBCMIC/MBC 2. 2.杀菌曲线杀菌曲线 3. 3.联合药敏试验联合药敏试验 4. 4.抗生素后效应抗生素后效应体体 内：内： 1. 1.EDED5050（动物）动物） 2. 2.人体有效（率）人体有效（率）体
8、内外综合：体内外综合： 血清杀菌滴度血清杀菌滴度18抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德PK/PD综合参数药动学与药效学关系19抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德药动学与药效学参数vAUC 024/MIC(AUIC)v C max/MICv TMICv PAE20抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德v1 背景资料v2 药物体内处置过程v3 pK/PD的概念与基本参数v4 PK/PD参数与临床疗效的关系v5 PK/PD对给药方案的意义与不足v6 外科围手术期预防感染及合理选择抗生素v7 总结21抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德PK/PD参数与临床疗效关系 按杀菌活性分类按杀
9、菌活性分类第一类：时间依赖杀菌剂第一类：时间依赖杀菌剂 - -内酰胺类内酰胺类 ( (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类) )，克林和大环、四环、链、万古，克林和大环、四环、链、万古v在在MIC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和v杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间v血药浓度超过血药浓度超过MICMIC时间（时间（TMIC)TMIC)是与临床疗效相关的是与临床疗效相关的主要参数主要参数22抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德按杀菌活性分类第二类：浓度依赖杀菌药物第二类：浓度依赖杀菌药物v持续后效应持续后效应v氨基糖苷
10、类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑v投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大杀菌率及杀菌范围也越大v2424小时小时AUC/MICAUC/MIC、峰浓度、峰浓度/MIC/MIC是疗效相关的主是疗效相关的主要参数要参数23抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德按杀菌活性分类v第三类：与时间有关但t 1/2 or PAE 长v头孢曲松t 1/2 8h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据24抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德TMIC% =TMIC% =TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时
11、间浓度浓度TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型的抗生素25抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德抗菌药合理应用的药效学考虑-时间依赖型抗生素 - -内酰胺类内酰胺类v血药浓度高于血药浓度高于MICMIC时间最主要参数时间最主要参数v给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过MICMICvTMIC30-40%TMIC30-40%起效起效vTMIC 40-50%TMIC 40-50%保证有效细菌清除保证有效细菌清除26抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德抗菌药物合理应用的药效学考虑时间依赖的抗生素
12、有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：青霉素： TMIC%40%TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素：TMIC%50%TMIC%50% 肺炎链球菌感染动物的模型肺炎链球菌感染动物的模型头孢菌素头孢菌素o青霉素青霉素Time above MIC (%)Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)Bacteriologic Cure (%)27抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德成人/青少年Cefedinir 600mg QDCefedinir 300mg Bid化脓性链球菌消除率临床治愈率TMIC91%95%75%92%96% 85%Cefedinir给药
13、方案28抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德 conc0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 TimeMIC0.016g/ml29抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德v浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类v主要评价参数：AUC024/MIC (AUIC) Cmax/MIC浓度依耐性药物及评价参数浓度依耐性药物及评价参数30抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德血血浓浓度度时间（时间（t t）MICCmaxAUC（effect）AUC024浓度依耐性药物及评价参数浓度依耐性药物及评价参数31抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德理论上希望Cmax
14、,AUC024都大于MIC最好，实际很难做到，特别是吸收快,t1/2短的药物，为了维持血药浓度持续时间，减少给药次数将其制成缓释片时，Cmax减小 浓度依耐性药物及评价参数浓度依耐性药物及评价参数32抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德 某些药由普通片制成缓释片后为了 使Cmax尽快达到最大，AUC保持最 大，采用疗贯治疗方法较为理想血血浓浓度度 A C D B MICCmaxCmax时间时间(t)(t)33抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药，浓度越高，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小，最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC，良好的AUIC和
15、较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效浓度依耐性药物及评价参数浓度依耐性药物及评价参数34抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中AUC0-24/MIC125时，疗效和细菌清除率为42%和26%，当AUC0-24/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为，AUC0-24/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值浓度依耐性药物及评价参数浓度依耐性药物及评价参数35抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德三种喹诺酮药物AUIC比较200150100500 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 左氧左氧47.56419236抗菌药物P
16、KPD参数与临床合理用药李焕德v1 背景资料v2 药物体内处置过程v3 pK/PD的概念与基本参数v4 PK/PD参数与临床疗效的关系v5 PK/PD对给药方案的意义与不足v6 外科围手术期预防感染及合理选择抗生素v7 总结37抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德 PK/PDPK/PD对给药方案的指导意义对给药方案的指导意义38抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药v提高抗菌活性 v氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关v在日剂量不变情况下，单次给药可获得比多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明显提
17、高抗菌活性和临床疗效v但注意Cmax不得超过最低毒性剂量 Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-9839抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德降低耐药性发生v日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳v日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间降低产生钝化酶的可能性40抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德降低肾毒性 肾皮质对氨基糖苷的摄取具饱和性,血浓度高与近曲小管吸收无线性关系，相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物摄取无明显增加,一日多次或持续静点时，尽管血峰浓度较低，
18、但维持时间长，有较高药物被肾皮质摄取，造成蓄积中毒41抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德降低耳毒性v耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液所致，其次是接触时间长v短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积,因此日剂量单次给药可减少内耳的药物,降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am 200014(2):47542抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德喹诺酮类 诺酮类属浓度依赖性抗菌药，评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌24小时
19、AUC/MIC应在100以上，对肺炎链球菌24小时AUC/MIC应达5-30,Cmax/MIC达8-10较合适.给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC 43抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德-内酰胺类v包括青霉素、头孢菌素、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物vT TMICMIC是评定该类药物疗效的重要参数v要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔 40%40%-50%-50%以上以上44抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德临床合理給药间隔vT1/2大于2的-内酰胺1-2g，TMIC达12小时的有头孢替坦,头孢尼西,2424小时的有头孢曲松小时的有头孢曲松vT1/2 为1-
20、2h氨曲南,头孢唑类需每日多次给药v碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较长PAE，可适当延长给药间隔，采取每日1-2次方案45抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德0123456789头孢西丁头孢西丁头孢甲肟头孢甲肟头孢孟多头孢孟多头孢噻肟头孢噻肟头孢呋辛头孢呋辛头孢磺啶头孢磺啶头孢唑肟头孢唑肟头孢唑啉头孢唑啉头孢他啶头孢他啶头孢派酮头孢派酮拉他头孢拉他头孢头孢替坦头孢替坦头孢曲松头孢曲松1 1 1 1克静脉注射克静脉注射克静脉注射克静脉注射小时TKnothe et al., 1984头孢曲松是半衰期头孢曲松是半衰期头孢曲松是半衰期头孢曲松是半衰期最长的头孢
21、菌素：最长的头孢菌素：最长的头孢菌素：最长的头孢菌素：6 6 6 6-10-10-10-10小时小时小时小时 平均平均平均平均 8 8 8 8小时小时小时小时临床常见头孢菌素的半衰期临床常见头孢菌素的半衰期46抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德罗氏芬长的半衰期使它成为术中唯一不考虑追加剂量的抗生素1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 231010100100200200 罗氏芬罗氏芬1g肌注肌注 罗氏芬罗氏芬1g静注静注 头孢噻肟头孢噻肟1g静注静注头孢呋辛头孢呋辛1g静注静注 头孢他啶头孢他啶1g静注静注 头孢哌酮头孢哌酮1g静注静注 头孢去甲噻肟头孢去甲噻肟1g静注
22、静注血血 药药 浓浓 度度 mg/LSchweizer 发现49%的医生忘记追加第2剂抗生素，手术尾程得不到抗生素的保护是手术失败的主要原因之一 Helv Chir Acta 1993;60:483-88头孢菌素的半衰期比较头孢菌素的半衰期比较47抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德每天静注罗氏芬每天静注罗氏芬1 1-2-2克，血药浓克，血药浓度超过常见致病度超过常见致病菌的菌的MICMIC9090长达长达2424小时以上小时以上M I C90血血 清清 浓浓 度度 ( (g/ml )g/ml ) 金葡菌金葡菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌流感嗜血流感
23、嗜血杆菌杆菌15g/ml9.3g/ml时时 间间 ( (小小 时时 ) )0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240.010.11.010300200100 罗氏芬2 克 静 注4 罗氏芬1 克 静 注 罗氏芬罗氏芬临床給药间隔临床給药间隔48抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德外科围手术期感染预防外科围手术期感染预防外科围手术期感染预防的外科围手术期感染预防的三大支柱三大支柱 无菌操作无菌操作 正确的外科手术操作正确的外科手术操作 合理的抗菌药物预防合理的抗菌药物预防预防性使用抗菌药物的预防性使用抗菌药物的目的目的维持血液和组织中有效的抗菌药物浓度，并有强大维持
24、血液和组织中有效的抗菌药物浓度，并有强大的杀菌活性，充分覆盖手术造成的高危污染期，预的杀菌活性，充分覆盖手术造成的高危污染期，预防手术部位感染防手术部位感染49抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德外科围手术期感染预防外科围手术期感染预防预防性使用抗菌药物的预防性使用抗菌药物的原则原则药物选择药物选择 : : 杀菌、广谱、血液及组织浓度高、不良反杀菌、广谱、血液及组织浓度高、不良反应作用小，应作用小， 内酰胺类是最适用的抗菌药物内酰胺类是最适用的抗菌药物给药剂量给药剂量 : :使用足够的剂量使用足够的剂量给药时间给药时间: : 在细菌污染发生前开始用药：手术开始前，在细菌污染发生前开始用药：
25、手术开始前，即麻醉诱导期给药即麻醉诱导期给药用药疗程用药疗程 : : 短时间用药：手术污染结束后即可停止使短时间用药：手术污染结束后即可停止使用抗菌药物。择期手术结束后，通常不会再有污染发生，用抗菌药物。择期手术结束后，通常不会再有污染发生，因此手术后不需继续给药。因此手术后不需继续给药。50抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德外科围手术期感染预防外科围手术期感染预防预防性使用抗菌药物的预防性使用抗菌药物的适应征适应征病人有感染高危因素病人有感染高危因素高龄、营养不良、糖尿病、高龄、营养不良、糖尿病、免疫功能低下免疫功能低下清洁大手术清洁大手术乳腺癌根治术、人工关节置换术、人乳腺癌根治术、
26、人工关节置换术、人工血管移植术等工血管移植术等污染难以避免的手术污染难以避免的手术胃肠道、呼吸道、女性生殖胃肠道、呼吸道、女性生殖道手术等道手术等手术前已经发生污染或已有感染灶的手术手术前已经发生污染或已有感染灶的手术消化道创伤消化道创伤及其它部位开放性损伤及其它部位开放性损伤51抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德0510152025 小时手术时间罗氏芬罗氏芬术前一克，血术前一克，血液和组织药物浓度覆液和组织药物浓度覆盖全部手术污染危险盖全部手术污染危险期，期， 杀菌性强，杀菌性强，有效有效预防手术全过程的感预防手术全过程的感染，不需要追加剂量染，不需要追加剂量外科围手术期感染预防外科围
27、手术期感染预防52抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德不足该方法所用的MIC，为体外抑菌试验结果，与临床治疗时病人的情况存在较大差距由于细菌耐药性，不同地区和时间获得的参数，存在差异，很难有相同的结论无论是TMIC、AUIC，还是Cmax/MIC等均基于AUC基础上，而AUC测定需连续多次采血，临床中病人难以接受血浓度测定须特殊设备，多数医院难推广，且时间上也很难满足临床急性感染性疾病治疗需要53抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德此外在上述研究中也未考虑药物相互作用等因素的影响，如efdeinir与镁、铝等合用时可使Cmax和AUC降低40%，而与丙磺舒合用时AUC可增加1倍，此时T
28、MIC肯定增大不足不足54抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德 总结总结vPK-PD结合模型提出多年，对于血浓度与临床 疗效密切相关，且效应改变能够客观测定的药物较为适v如心血管药物,茶碱等,在抗菌药物研究中，该理论的应用时间不长，有许多尚待解决的问题，应用范围也受很多因素限制，但对于某些需要长时间治疗的感染性疾病，如抗结核药物的应用可能具实际意义55抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德v在抗菌药物研究中，该理论的应用时间不长，操作中有许多尚待解决的问题，应用范围也受到很多因素限制，但对于某些需要长时间治疗的感染性疾病，如抗结核药物的应用可能具实际意义总结总结56抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德Thank You57抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德
