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1、 晚期大肠癌的治疗策略与维持治疗晚期大肠癌的治疗策略与维持治疗 晚期结直肠癌治疗药物的发展历程晚期结直肠癌治疗药物的发展历程2000200020052005200820082009200920102010 卡培他滨卡培他滨 奥沙利铂 伊立替康5-FUKRAS氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物不同的晚期结直肠癌治疗策略不尽相同(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Onc
2、ol 2010仅有肝( 肺) 转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄, 心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈治愈可能性快速缩小肿瘤，缓缓解症状控制疾病进解症状控制疾病进展展，获得更好生活质量获得更长生活时间更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展(潜在)可切除肠癌的治疗探讨(S
3、chmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010仅有肝仅有肝( ( 肺肺) ) 转移，有可能转移，有可能切除切除有限的有限的/ /局限的其他部位转移局限的其他部位转移可接受大手术可接受大手术( (年龄年龄, , 心心/ /肺功肺功能能) )多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的第3类群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤提高切
4、除率提高切除率创造创造治愈治愈可能性可能性快速缩小肿瘤，缓缓解症状控制疾病进解症状控制疾病进展展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术围手术( (新辅助新辅助+ +辅助辅助) )化化疗，尽快开展初始治疗疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及最大程度退缩肿瘤并及时手术时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展如何实现目标:合理的策略R0手术显著提高结直肠癌肝转移患者生存率肝脏转移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients, 235 centers, 63 countries Data on file at 转化治疗能将初始不可手术的肝转移转化为
5、以根治为目的可手术肝转移转化率: 12.5%30%总切除: 453例335化疗: 1439例患者中1104例(74%)进行转化治疗Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658Adam R, et al.Ann Oncol 2003;14: ii13-ii16 肝转移初始切除或化疗后切除后生存率相似转化性方案选择应考虑的几点问题靶向联合化疗进一步提高ORR与R0切除率Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008，Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et
6、al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010Van Cussem E, et al, ASCO-GI 2011; Abstract No.472; Folprecht G, et al, Lancet Oncol 2010; 11:38-47，Bechstein WO, et al, ASCO 2009 Abstract No.4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103; 1542-1547单药缓解率较联合用药低，应用较少三药联合方案转化率较高，同时化疗毒副反应明显增加转化治疗疗效评
7、估与手术时机化疗后肝损伤增加术后并发症可能肿瘤对化疗过度敏感，病灶消失。化疗疗程过多化疗疗程过多不足以使肿瘤缩小不能提高切除率化疗疗程不足化疗疗程不足2013NCCN指南转化治疗推荐CapeOX/FOLFOX/FOFIRI靶向药物NCCN. Practice Guidelines in Oncology v.1.2013 Colon Cancer不可切除晚期结直肠癌治疗策略(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010仅有肝( 肺) 转移，有可能切除有限的
8、/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄, 心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展多发转移，肿瘤快速进展有明显症状有明显症状/ /快速恶化的风险快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈治愈可能性快速缩小肿瘤，快速缩小肿瘤，缓缓解症状控制疾病进解症状控制疾病进展展，获得更好生活，获得更好生活质量质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗多药联合化疗靶向
9、药靶向药物物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益化疗方案的选择需同时考虑联合化疗方案&维持药物选择Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI互为一二线疗效相似OS荟萃分析:联合奥沙利铂和伊立替康疗效相似NO16966研究显示：XELOX方案疗效与FOLFOX相当，不良反应少1.Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomi
10、zed phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. 2.Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic
11、 colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64HR=0.95XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX回顾性研究显示：XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOXA. A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani. Et. Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capeci
12、tabine (XELOX): aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients. Annals of Oncology 00: 17, 2012, Received 28 March 2012; revised 15 May 2012; accepted 22 May 2012P=0.002P=0.525ML16987研究：XELOX一线治疗生活质量更好ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结
13、束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67p0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“Chemotherapy Conven
14、ience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ)不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益什么样的治疗模式能让不可切除的mCRC患者更长生存获益？治疗模式联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相
15、当，不良反应显著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSde Gramont5-FU/LV vs. FOLFOX4Douillard5-FU/LV vs. FOLFIRISaltz5-FU/LV vs. IFLN9741IFL vs. IROX vs. FOLFOXTournigand FOLFOX 6 vs. FOLFIRINO16966XELOXBev. Vs. FOLFOXBev.MACROXELOX+Bev. Bev. Vs. XELOX+Bev维持治疗是不可手术晚期/转移性肠癌的理想治疗模式维持治疗数据回顾维持治疗数据回顾OPTIMOX1：5-FU/LV维持治疗
16、疗效不差于FOLFOX4持续治疗；OPTIMOX2：mFOLFOX7间断治疗疗效差于5-FU/LV维持治疗NO16966研究：贝伐珠单抗持续使用到进展患者生存好于非持续使用患者MACRO：贝伐珠单抗单药维持疗效不理想，比XELOX/贝伐持续治疗OS短3.2个月Stop and go：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持，PFS较XELOX/贝伐持续治疗组好DREAM：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能也是维持治疗的选择维持治疗数据回顾维持治疗数据回顾CAIRO3：贝伐珠单抗联用卡培他滨维持优于不维持（PFS1）；贝伐珠单抗维持治疗优于间断治疗（PFS2，OS）SAKK 41/06：贝伐珠单抗单药维持优于不维持贝
17、伐珠单抗联合一个低毒化疗药物（卡培他滨或者5-FU）维持可能是较好的选择至少维持治疗到进展。2014CRC2014CRC主要内容主要内容贝伐珠单抗相关进展靶向药物头对头研究：CALGB80405大会报告和大会讨论数据,FIRE3数据更新贝伐珠单抗维持治疗研究：AIO0207,CAIRO3其他数据：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向药物新进展RAS基因对EGFR抑制剂疗效的研究：CRYSTAL,OPUSNEWEPOCKrasG13D突变患者疗效化疗药物新进展疾病领域相关研究标准氟尿嘧啶类标准氟尿嘧啶类/ /奥沙利铂奥沙利铂/ /贝伐珠单抗贝伐珠单抗一线治疗一线治疗mCRCmCRC后评
18、估贝伐珠单抗后评估贝伐珠单抗/ /氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或无治疗的非劣效性无治疗的非劣效性IIIIII期研究：期研究：AIO0207AIO0207Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗观察治疗mCRCmCRC的的IIIIII期研究期研究CAIRO3 CAIRO3 ：最终结果与亚组分析最终结果与亚组分析Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstrac
19、t 3504.研究设计研究设计l维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3wl研究前诱导治疗：CAPOX-B q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1观察卡培他滨+贝伐珠单抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-B治疗转移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要终点：PFS2Koopman M,
20、et al. 2014 ASCO Abstract 3504.CAIRO3CAIRO3：定义：定义PFS1：从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2：从随机分组到再次CAPOX-B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX-B治疗患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.CAIRO3CAIRO3：PFS1 & PFS2PFS1 & PFS2的定义的定义观察卡培他滨+贝伐珠单抗
21、PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-B治疗转移灶不可接受根治性切除 (N=558)PFS1PFS2TT2PDKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.基线特征基线特征* 有统计学显著性差异的协变量Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.PFS1PFS1061218243036PFS1估计值1.00.80.60.40.20279841810765时间(月)处危险：27817396533618
22、104.18.5未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月) 观察维持分层HRp值中位 PFS14.1m95%CI: 3.9-4.28.5m95%CI: 6.5-10.3 0.43 95%CI: 0.36-0.52 0.0001校正HR 0.39 95%CI: 0.33-0.48Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.主要终点主要终点PFS2PFS2观察维持分层HRp值中位 PFS28.5m95%CI: 7.4-10.411.7m95%CI: 10.1-13.3 0.67 95%CI: 0.56-0.81 0.00018.511.7PFS2
23、估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险：061218243036未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月) 对于PFS1后任何原因导致患者未再次接受贝伐珠单抗+XELOX治疗的患者，PFS2=PFS1279182101371612727820613676462613校正HR 0.64 95%CI: 0.53-0.76Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.PFS1PFS1后除外后除外CAPOX-BCAPOX-B的治疗的治疗Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.TT2PDTT2P
24、DKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.观察 N=279 11.1m 95%CI:10.3-12.60.00.20.40.60.81.0061218243036维持 N=278 13.9m 95%CI:12.3-15.6中位TT2PD分层 HR 0.68 95%CI:0.57-0.82P值 0.0001校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.77*未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)*TT2PD=至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间TT2PD估计值时间 (月)OSOS
25、18.121.6OS估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险：0612182430362792511981318961352782582061591127239自随机前诱导治疗开始后的中位观察 22.4m 95% CI 20.8-24.9维持 25.9m 95% CI 23.7-28.4观察维持分层HRp值中位 OS18.1m95%CI: 16.3-20.221.6m95%CI: 19.4-23.8 0.89 95%CI: 0.73-1.07 0.22校正HR 0.83 95%CI: 0.68-1.01Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 35
26、04.亚组与转归的交互作用亚组与转归的交互作用无论何种治疗，PFS1,2,TT2PD各个亚组之间均没有显著的交互作用OS的显著性交互作用见于：异时性疾病，同时性有/无原发肿瘤切除WHO PS原发肿瘤部位OS与维持治疗的显著性交互作用见于随机前诱导治疗疗效为CR/PR同时性疾病且原发肿瘤切除Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.诱导治疗疗效亚组与诱导治疗疗效亚组与OSOSKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.CR/PRn=366SDn=191中位OS(月)观察 N=184 18.8 95%CI:17.6-
27、22.1维持 N=182 24.1 95%CI:22.4-27.5 观察 N=95 15.2 95%CI:13.1-18.8 维持 N=96 16.9 95%CI:14.2-19.3未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)Log-Rank p 值0.00010.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间 (月)异时性、同时性疾病异时性、同时性疾病 原发肿瘤切原发肿瘤切除亚组的除亚组的OSOSKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.24.8 95%CI:22.0-29.7 21.4 95%CI:18.7-24.
28、215.7 95%CI:13.2-17.60.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间 (月)p 值0.0001未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)中位OS(月)异时性疾病n=147 同时性疾病-原发肿瘤切除n=180 同时性疾病-无原发肿瘤切除n=230 异时性、同时性疾病异时性、同时性疾病 原发肿瘤切原发肿瘤切除亚组的除亚组的OSOSKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.OS估计值时间 (月)异时性疾病n=147 同时性疾病-原发肿瘤切除n=180 同时性疾病-无原发肿瘤切除n=230 中位OS
29、(月)观察 N=88 25.8 95%CI:19.2-31.4 维持 N=59 24.5 95%CI:22.0-30.4 观察 N=84 18.0 95%CI:14.6-21.7 维持 N=96 25.0 95%CI:21.2-31.7 观察 N=107 16.3 95%CI:14.1-18.3 维持 N=123 14.9 95%CI:11.8-19.0 p 值0.0001未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)1.00.80.60.40.20.001224364860研究结论研究结论预设亚组分析预设亚组分析维持治疗的PFS2(主要终点)，PFS1和TT2PD获益见于所有亚组O
30、S获益最大的亚组人群为原发转移灶切除的同时性患者、诱导治疗后疗效为CR/PR的患者讨论：可能有影响的因素：对全身治疗的敏感性不同原发肿瘤切除的预后作用根据原发肿瘤切除状态的不同，转移灶中血管生成环境的依赖性主要的肿瘤血管生成导致容量有限 (due to vessel co-option as the dominant tumor vascularizatoin)，异时性转移灶对抗血管生成治疗敏感性的降低应在未来的研究中验证亚组分析结果Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.研究结论研究结论6周期CAPOX-B治疗mCRC后卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗有效PFS2(主要终点)、PFS1与TT2PD显著获益中位OS非显著性获益，但在OS的多变量模型中，治疗组是显著性因素生活质量得到维持，并且临床非劣效于观察组Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.讨论：讨论：1.晚期肠癌是否需要维持治疗？晚期结直肠癌最佳维持治疗方案、时机？进展后是否重新引入诱导方案? 2. 目前临床实践中mCRC患者使用维持治疗的比例和方案及其原因？3.贝伐珠单抗在晚期肠癌维持治疗中的位置和机会？
