乳腺癌新辅助化疗共识与进展

乳腺癌新辅助化疗共识与进展•新新辅助化助化疗的意的意义•pCR作作为预后替代的研究后替代的研究终点点•新新辅助化助化疗优选人群及人群及优化方案化方案•新新辅助化助化疗的的发展展提提纲可手术的乳腺癌患者(N=1523)• T1‐3, N0‐1, 排除炎性乳腺癌• HER2状态不确定 1:1 随机化分组手术分层•年龄•临床肿瘤大小•临床淋巴结状态多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w，4周期手术多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w，4周期多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2)q3w 4周期多西他赛100 mg/m2q3w 4周期手术可手术的原发性乳腺癌 HER2状态未确定(N=2404)1:1:1 随机化分组 多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w 4周期多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w 4周期手术手术多西他赛100 mg/m2q3w 4周期NSABP B-18NSABP B-27Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102.Bear H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.; Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008; 26:778-785.RRR早期新早期新辅助化助化疗的研究的研究:新新辅助助vs辅助助NSABP B-18/B-27：：术前与前与术后化后化疗远期生存相似期生存相似B-18￿16年随访术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似B-27￿8年随访术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似新辅助￿vs￿辅助研究新辅助疗法局部复发率辅助疗法局部复发率权重风险比乳腺癌保乳手术Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合计8.6%7.0%65.501.13异质性检验P￿=￿0.26,￿I2￿=￿24.5%合并效应量检验Z￿=￿0.74,￿P￿=￿0.46乳房切除术ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合计7.4%5.0%34.411.14异质性检验P￿=￿0.55,￿I2￿=￿0%合并效应量检验Z￿=￿0.58,￿P￿=￿0.56总计8.2%5.9%1001.13异质性检验P￿=￿0.53,￿I2￿=￿0%合并效应量检验Z￿=￿0.94,￿P￿=￿0.350.1 0.2 0.512510J.￿S.￿D.￿Mieog￿et￿al.,￿British￿Journal￿of￿Surgery￿2007;94:1189–200.有利于新辅助治疗有利于辅助治疗相对风险（固定效应模型）局部复局部复发无差异无差异新辅助￿vs￿辅助pCR患者预后显著优于non-pCR患者B-18 Rastogi P, et al.J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):778-85.B-27B18/B-27：pCR与OS相关新新辅助治助治疗的的发展展一、一、NSABP B18/B27 NSABP B18/B27 模式：模式： 选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗二、当前模式：二、当前模式： 基于分子亚型给予不同新辅助治疗基于分子亚型给予不同新辅助治疗三、今后模式：三、今后模式： 基于疗效预测基于疗效预测markermarker和分子亚型高选有效人群给予个体和分子亚型高选有效人群给予个体化新辅助治疗化新辅助治疗充分提高保乳保腋窝率充分提高保乳保腋窝率避免无效患者丧失手术机会避免无效患者丧失手术机会探索精准治疗策略探索精准治疗策略716010203040506018303150.Grade 1‐2NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOPGrade 3No Tras Yes TrasHER2+ HR+No Tras Yes TrasHER2+ HR-34HR+TRIPLE NEG不同分子分型乳腺癌的PCR率Cortazar8CTNeoBCCTNeoBC：：汇集分析集分析结果果●12项新辅助随机对照研究●明确定义了pCR●收集了所有需要的数据●收集了长期EFS与OS数据●共纳入12993例患者研究患者数GBG/AGO:76377NSABP:23171EORTC/BIG:11856ITA:21589总计12993研究目的研究目的●明确与长期预后联系最密切的的pCR定义●明确pCR与EFS，OS之间的关系●确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型●评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升Cortazar P, et al. Lancet,2014,(13):62422-8.pCR=ypT0/is ypN0HR=0.48, P* < 0.001NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP10HR=0.36, P* < 0.001* Nominal p-value荟萃分析萃分析结果同果同样显示示获得得pCR的的患者患者预后更好后更好Individual patients who attain a pCR have a more favorable long-term outcomeCortazarCTNeoBCpCR：研究：研究终点点已知：辅助治疗中预后更好的方案，其新辅助pCR率高推断：新辅助治疗中pCR率高的方案，预后也将更好结论：pCR可以作为预后的替代的研究终点？J Clin Oncol. 2014; 32:3883-91. Lancet 2014: 384 (9938):164-172pCR：：预后替代研究后替代研究终点点这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分 析 并 不 支 持pCR可作为预测DFS和 OS的 替代终点这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点JCOJCOLANCETLANCET5-yr EFS rate Δ￿Δ￿= 2% pCR Non-pCRHR=0.98 (95% CI: 0.84,1.15)pCR与与预后的关系后的关系Although patients with pCR have better EFS irrespective of treatment. There is no difference on EFS between the two randomized treatment arms.Patient levelTrial levelExpCtrlpCR21%10%No pCR79%90%pCR与与预后的关系后的关系pCR患者，患者，预后好后好5年年DFS 95%未未pCR患者，患者，预后差后差5年年DFS 70%假假设A方案：方案：20%pCR+80%未未pCRB方案：方案：40%pCR+60%未未pCR20%80%40%60%整体整体5年年DFS[100-（（20*5%+80*30%））]/100 =75%[100-（（40*5%+60*30%））]/100 =80%取决于：•提高pCR的比例•该患者群pCR与非pCR预后差异残余肿瘤负荷与预后明显相关Symmans, W. F. et al. J Clin Oncol; 25:4414-4422 2007使不可手使不可手术者可手者可手术使不可保乳使不可保乳术患者可保乳患者可保乳Smith I, et al. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4了解了解药物敏感性物敏感性加速新加速新药研究？？？研究？？？新辅助化疗的意义临床价值临床价值科研价值科研价值新新辅助治助治疗优选人群人群von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804. 获得获得pCRpCR的的HER2HER2阳性阳性( (非非LuminalLuminal型型) )和和TNBCTNBC患者可显示非常优异的生存预后患者可显示非常优异的生存预后Luminal A型HER2阳性三阴性Luminal B型(HER2阴性)Luminal B型(HER2阳性)新新辅助治助治疗优选人群人群临床肿瘤亚组激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986)激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630)HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385)HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701)HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364)HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471)三阴性(n=1157)获得pCR患者的OS更优未获得pCR患者的OS更优pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为：•三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95% CI=0.18～0.33），总生存期0.16（95% CI=0.11～0.25）•接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.15（95% CI=0.09～0.27），总生存期为0.08（95% CI=0.03～0.22）Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 164–72在在TNBCTNBC亚组和使用曲妥珠单抗的亚组和使用曲妥珠单抗的HER2HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCRpCR与长与长期预后关系最为密切期预后关系最为密切HER2阳性乳腺癌新阳性乳腺癌新辅助化助化疗策略策略对于 HER2-阳性 肿瘤， 何为首选方案? 尚无答案!•Taxane + trastuzumab only 7.7%•Taxane, trastuzumab and pertuzumab 23.1%•Platin, taxane, trastuzumab ± pertuzumab12.8%•Non‐taxane regimen containing platin, trastuzumab ± pertuzumab 0•Anthracycline ‐> taxane and anti‐HER2 56.4%20152015年年St GallenSt Gallen投票投票HER2阳性乳腺癌新阳性乳腺癌新辅助化助化疗策略策略•Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377‐84. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640‐7.NOAH研究研究化疗化疗+Herceptin > 化疗化疗如何进一步提高疗效呢？如何进一步提高疗效呢？增加化增加化疗药物的配伍？物的配伍？增加靶向增加靶向药物的配伍？物的配伍？•Untch M, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):2024‐31Gepar Quattro: 化疗方案加卡培他滨All445例例EC-T+H146例例EC-TX+H144例例EC-T-X+H136例例pCR : ypT0 ypN0/+ ￿含紫杉含紫杉类和蒽和蒽环类的方案再加卡培他的方案再加卡培他滨并未改善并未改善HER2+BC的的pCRHER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略GBG 66: 化疗方案再加卡铂手术373例例HER2+II-III期期RP=0.581P=0.585•von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747‐56 HER2+人群人群 新新辅助两助两药化化疗再加卡再加卡铂，，未改善未改善pCR卡卡铂组：血液学毒性和非血液学毒性比例更高：血液学毒性和非血液学毒性比例更高HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+ +拉帕替尼）提高拉帕替尼）提高pCRpCR共共1155例患者，例患者，483例例(41.8%)HR-，，672例例(58.2%)HR+拉帕替尼拉帕替尼联合曲妥珠合曲妥珠单抗双阻断抗双阻断对比曲妥珠比曲妥珠单抗抗单药，，pCR率率显著提高了著提高了13%，，HR-患者提高患者提高18%•.HR+HR-Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. Lancet Oncol. 2016 May 11.双靶双靶提高了提高了16.8%16.8%的的bpCRbpCRHR-HR-亚组人群人群获益更高益更高NeoSphere研究：研究：联合帕妥珠合帕妥珠单抗抗HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+ +帕妥珠单抗）提高帕妥珠单抗）提高pCRpCRADAPTAdjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy trialpCR1￿Herc+ET:疗效不佳2￿TDM-1单药疗效较好3￿增加ET不增加pCR率375例例 ；；50％％T1 ；；70％％N0T-DM1 vs T-DM1+ET vs Herc+ETHER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗三阳性患者：抗HER2+HER2+化疗化疗 vs vs 抗抗HER2+HER2+化疗化疗+ +内分泌治疗内分泌治疗 vs vs 抗抗HER2+HER2+内分泌治疗内分泌治疗HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗三阳性患者：抗HER2+HER2+化疗化疗 vs vs 抗抗HER2+HER2+化疗化疗+ +内分泌治疗内分泌治疗HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗三阳性患者：抗HER2+HER2+化疗仍是治疗标准化疗仍是治疗标准TNBC新新辅助化助化疗策略策略20152015年年St GallenSt Gallen投票投票对于II期TNBC患者，如果给予新辅助化疗，首选方案是？•High-dose￿alkylating￿agent17.2/79.3/3.4•Platin25/75/0•Anthracycline￿–>￿taxane￿94.7/2.6/2.6•Nab-paclitaxel￿->￿EC22.9/71.4/5.7•Anthracycline￿->￿regimen￿with￿alkylating￿agents￿￿(e.g.￿classical￿CMF)25.7/65.7/8.6铂类和铂类和Nab-Nab-紫杉醇有待更多的研究数据紫杉醇有待更多的研究数据优化的治疗策略优化的治疗策略•基于新辅助治疗中的疗效基于新辅助治疗中的疗效•基于新辅助治疗后的疗效基于新辅助治疗后的疗效新新辅助化助化疗的的发展展新辅助未达到PCR的患者，是否需要后续强化治疗？是：未达到PCR患者复发转移风险更高，预后更差，因此需要进一步强化治疗否：肿瘤对化疗相对耐药，进一步的强化化疗获益不大新辅助达到PCR的患者，是否应接受进一步的化疗？•是：肿瘤对化疗很敏感•否：化疗效果已经足够好足疗程新辅助化疗后，改其他化疗药物？是否已足疗程新辅助化疗？OPOPCore biopsy:uni/bilateral cT2-4a-dcN0-3size   2 cm*NCCR/PROPOPSonographyNX TACx6TACx8 TACx6RR*low risk patients were excluded (T2 + ER/PR pos. + cNO + G1/2 + > 35 yrs)GeparTrio Trial DesignN=2072传统治治疗组疗效指效指导治治疗组von Minckwitz G, .., Loibl S et al., JCO 2013缩小是否超小是否超过50%短期疗效短期疗效 (pCR = ypT0 ypN0)(pCR = ypT0 ypN0) 6.020%0TAC-NXTACx623.5TACx6无效患者无效患者N=604TACx821.0有效患者有效患者N=1344P=0.73P=0.275.330%10%von Minckwitz et al, JNCI 100: 542, 2008von Minckwitz et al. JNCI 100; 552, 2008GeparTrio￿试验von Minckwitz G …Loibl S JCO 2013;31:3623-3630A、、B有效有效组延延长TAC改善改善DFS和和OSC、、D无效无效组改改为NX改善改善DFS总体体根据根据疗效指效指导治治疗组改善改善DFS和和OSGeparTrio￿试验长期预后长期预后CREATE-X/JBCRG-04新辅助后未pCR，术后卡陪他滨8疗程主要研究终点￿￿￿￿￿￿￿DFS次要研究终点￿￿￿￿￿￿￿OS￿￿￿￿￿￿￿Safety￿￿￿￿￿￿￿Cost-Effectiveness共有效入组885例患者至少接受2疗程新辅助蒽环治疗96％含紫杉方案34.5％￿TNBC补充卡培他滨￿2500￿mg/m2/day，d1-14，q3w研究入组情况•2013年，安全性分析提示术后8个周期的卡培他滨治疗是可行的（SABCS2013，P3-12-03，Ohtani￿S,￿et￿al)￿•2015年，结束最后一例患者入组2年后的随访，第一次进行预设的中期分析。

IDMC建议根据Protocol研究可以终止2007/2~2012/7一共入组304例韩国患者、606例日本患者Lee￿SJ,￿et￿al.￿SABCS￿2015.￿Abstract￿S1-07.对照N=455未满足入组标准，N=10退出研究，N=4无随访信息，N=1未满足入组标准，N=5退出研究，N=5卡培他滨N=455卡培他滨N=440对照N=445随机N=910数据截止时间：2015/9/30CREATE-X/JBCRG-04•新新辅助治助治疗可增加手可增加手术（保乳手（保乳手术）机会，和）机会，和辅助治助治疗疗效相似效相似•pCR是当前新是当前新辅助治助治疗有效的有效的长期期预后的后的预测指指标•HER2阳性及三阴性患者更容易从新阳性及三阴性患者更容易从新辅助治助治疗中中获益，是乳益，是乳腺癌新腺癌新辅助治助治疗的的优选人群人群•基于基于疗效指效指导新新辅助及助及辅助治助治疗策略，是当前的研究策略，是当前的研究热点新新辅助未助未pCR患者患者辅助采用卡培他助采用卡培他滨强化治化治疗将改善患者将改善患者预后后总 结。