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1、2013中国肺癌高峰论坛共识解读中国肺癌高峰论坛共识解读王佳蕾王佳蕾复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院靶向治疗靶向治疗:12个月个月中位生存期（月）中位生存期（月）1970s1980s1990s2010s肺癌治疗征程肺癌治疗征程含铂双药含铂双药 (三代化疗药三代化疗药):810 个月个月024681012中位PFS(月)EGFRTKITKI化疗亚洲IPASS吉非替尼9.56.3OPTIMAL厄洛替尼13.74.6日本WJTOG3405吉非替尼8.45.3NEJSG002吉非替尼10.85.4欧洲EURTAC厄洛替尼10.45.1疾病疾病进展之后呢。展之后呢。2013年肺癌高峰年肺癌高峰论
2、坛：肺癌靶向治疗耐药的分子生物学机制靶向治疗耐药处理的临床策略靶向治疗耐药后EGFR-TKIs的使用策略EGFR TKI耐药的分子机制耐药的分子机制Sequist, et al. Sci Transl Med 2011未知的机制未知的机制(30%)T790M(49%)MET 扩增扩增(5%)PIK3CA(5%)SCLC 转化转化(14%)EGFR 扩增扩增*T790McMETBIMSCLC转化EGFR-EML4ALK双突变异质性和混合疗效BIM与原发性耐药相关与原发性耐药相关?Ng KP, et al. Nature Medicine 2012; 18(8):521.00.250.500.75
3、1.000104050602030无BIM多态性(n=115)：中位11.9个月有BIM多态性(n=26)：中位6.6个月P=0.0027时间时间 ( (月月) )PFS一种常见的BIM缺失多态性调节原发耐药以及并且在TKI治疗后疗效不佳BIM与原发性耐药相关与原发性耐药相关?09182736450.00.20.40.60.81.0G1：厄洛替尼+BIM低/中(n=26)：中位7.2个月G2：厄洛替尼+BIM高(n=16)：中位12.9个月G3：化疗+BIM低/中(n=27)：中位5.5个月G4：化疗+BIM高(n=14)：中位5.8个月P=0.0007时间时间 (月月)PFSRosell R
4、, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31EURTAC研究研究EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(1)EGFR突变型肺癌，建议检测突变型肺癌，建议检测BIM和和L747S，以发，以发现原发耐药患者。共识级别：现原发耐药患者。共识级别：3什么是什么是T790?EGFR野生型：外显子20中第790个氨基酸位点是苏氨酸（T）EGFR突变型：苏氨酸中第二个碱基由C突变为TT790突变：790位点苏氨酸被甲硫氨酸（G）替代T790突变改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号产生耐药T790突变与耐药相关突变与耐药相关?T790M突变与TKI耐药相关：TKI
5、耐药患者中T790M突变率44%-86%，平均突变率为50%T790M突变“获得性/选择性”?两者皆有可能T790M突变有预测价值?T790突变丰度可预测疗效T790突变有预后价值?携带T790突变预后更好T790突变存在异质性决定了临床处置的复杂性CancerCell2010;Vol17:77-88CMET扩增与耐药相关扩增与耐药相关?患者治疗前后CMET的变化SCLC转化转化 表型转化 伴有EGFR基因突变现象细胞异质性分子机制本质SCLC和NSCLC-Adeno来源于共同的多能干细胞；至少部分SCLC来源于携带EGFR基因突变和TTF-1(+)的Adeno肿瘤干细胞P53Rb1EGFR和
6、和ALK双突变双突变 - 罕见，但存在罕见，但存在至今文献报道至今文献报道11例病例：例病例：患者患者病理类型病理类型期期EGFR 突变突变ALK融合融合手术手术参考文献参考文献EGFR-TKIALK抑制剂抑制剂1腺癌IVL747-E749缺失;A750PFISH+IHC+NALee,2012PDPR,9mo2腺鳞癌IVE746-A750缺失FISH+根治性Tiseo,2011PDNA3腺癌IVE746-A750缺失RT-PCR+NAKuo,2010PR,7moNA4未知UNL858RFISH+IHC-UNSasaki,2011PR,9moNA5未知UNE746-A750缺失FISH+IHC-
7、UNSasaki,2011PR,5+moNA6腺癌IV外显子19缺失FISH+根治性Popat,2011CR,25moNAEGFR和和ALK：双基因突变双基因突变? 还是肿瘤异质性还是肿瘤异质性?单一细胞单一细胞EGFR 突变突变EML-4-ALKEGFR 突变突变EML-4-ALK肿瘤异质性肿瘤异质性EGFR耐药：继发ALK阳性ALK耐药：继发EGFR通路激活继发EGFR扩增新的致癌驱动基因的出现，如EGFR突变等EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(2)对对EGFR TKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检耐药的突变型肺癌，建议重新活检已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临已明确耐药
8、的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：床试验。共识级别：2A克服克服EGFR TKI耐药：正在进行中的研究耐药：正在进行中的研究机制机制策略策略临床研究临床研究 (例例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFRTKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EG
9、FR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922靶向治疗靶向治疗耐耐药处理的理的临床策略床策略EGFR-TKI获得性耐药的定义获得性耐药的定义EGFR TKI单药的治疗单药的治疗存在存在EGFR敏感突变敏感突变或客观临床获益或客观临床获益疾病进展疾病进展(RECIST标准标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.RECIST标准标准疾病进展疾病进展(PD)的定义的定义靶病灶长径总和增加靶病灶长径总和增加20%且最长径绝对值增加且最长径绝对值增加5mm以上以上RECIST标准评估
10、的局限性标准评估的局限性针对肿瘤大小进行评估针对肿瘤大小进行评估与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细胞死亡胞死亡-Cytostatic早期肿瘤大小改变不显著早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展
11、某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展JClinOncol,2006,24(20),3245-3251RECIST PD治疗失败治疗失败,停药停药?100133PD33% increase from baseline33% increase1001007525% decrease33% increase0% reduction from baselineSD100152085% reduction33% increase80% reduction from baselinePRPDOu Drug Des Devel Ther 2011; 5: 471-4851001585% reducti
12、on85% reduction from baseline, new lesionPRPD15RECIST PD治疗失败治疗失败,停药停药?Yes!适用于最佳疗效为适用于最佳疗效为PD的患者的患者早期早期PD病人病人(3月内月内)No!适用于适用于EGFR继发性耐药患者继发性耐药患者综合考量综合考量-RECIST+临床表现临床表现+体能状态体能状态PD-缓慢缓慢PD和和Oligo PDMSKCC研究：研究：EGFR Mut+ NSCLCEGFR-TKI停药后可出现停药后可出现“disease flare”EGFRTKIPD获得性耐药721天清洗期临床研究61例患者14例患者疾病爆发47例完成清
13、洗期中位19个月Chaft,etal.ClinCancerRes201123%在清洗期内住院或死亡PD后继续使用后继续使用EGFR TKIs: 令人鼓舞的数据令人鼓舞的数据nPD 后治疗方法后治疗方法结果结果回顾机构内数据库178化疗+厄洛替尼vs化疗继续使用厄洛替尼ORR和PFS获益日本患者的回顾性分析2335吉非替尼vs不用吉非替尼继续使用吉非替尼OS获益日本患者的回顾性分析364EGFRTKIvs化疗继续使用EGFRTKIOS获益1. Goldberg, et al. ASCO 20122. Namba, et al. ESMO 2012; 3. Nishie, et al. J Tho
14、rac Oncol 2012获得性耐药和重新使用获得性耐药和重新使用EGFRTKI的理论基础的理论基础敏感细胞敏感细胞耐药细胞耐药细胞Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011初始缓解初始缓解PDEGFR TKI二次缓解二次缓解疾病复发疾病复发肿瘤负荷肿瘤负荷停药停药重新使用重新使用EGFR TKI(1) 如何针对敏感细胞，如何针对敏感细胞，预防疾病爆发预防疾病爆发?(2) 如何针对耐药细胞如何针对耐药细胞?化疗化疗?不可逆不可逆 EGFR TKI?继续继续EG
15、FR TKI?晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理临床失败模式与后续管理研究人群研究人群分组因素分组因素疾病控制时间疾病控制时间肿瘤负荷演变肿瘤负荷演变靶病灶VDI(volumedoublingtime)非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状临床症状6项项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.120例临床研究的患者107例临床实践的患者227例III/IV期NSCLC患者EGFR-TKI治疗后三种临床失败模
16、式治疗后三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.不同失败模式的生存分析不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发 13017.1缓慢 4239.40001局部 5523.10102030405002
17、0406080100020406080100020406080100时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率总生存率(%)无进展生存率(%)YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.不同失败模式的临床治疗模式不同失败模式的临床治疗模式EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.对于缓慢进展的患者：对于缓慢进展的患者：101例例EGFR突变患者接受一线突变患者接受一线EGFR-TKI后：后：56例患者在数据锁定时发生
18、例患者在数据锁定时发生PD49例（例（88%）患者继续接受）患者继续接受TKI治疗治疗31/32例靶病灶增大例靶病灶增大13/16例：新病灶出现例：新病灶出现5/6例：同时发生例：同时发生0/2例：非靶病灶进展例：非靶病灶进展从从PD到停止到停止TKI治疗时间为治疗时间为10.1个月个月LungCancer.2013Mar;79(3):283-8正在进行的研究正在进行的研究ASPIRATION：优化治疗持续时间：优化治疗持续时间EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PD根据医生判断*为PDEGFRTKIEGFRTKIPFS1PFS2医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危
19、险等.PI:KPark泛亚洲研究N=204入组129例对对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：。共识级别：2BEGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(3)获得性耐药的局部治疗：获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.局部治疗方法N=18肺15射频消融(RFA)2放疗2肺叶切除7楔
20、形切除1全肺切除3淋巴结放疗(纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648206040801002040608010012243648600时间(月)时间(月)无进展生存率 总生存率 PFS(%)OS(%)局部治疗联合持续局部治疗联合持续TKI治疗寡进展患者治疗寡进展患者来自科罗拉多大学的来自科罗拉多大学的65例例致癌基因驱动癌症致癌基因驱动癌症 (EGFR突变或突变或ALK阳性阳性)所有患者接受所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼或克唑替尼PFS 1定义为进展定义为进展4个部位个部位所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗治疗PFS 2定义为
21、自局部治疗起至二次进展的时间定义为自局部治疗起至二次进展的时间首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.813.86.2个月3.78.0接受局部消融治疗和持续接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的治疗患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036时间(月)PFS(%)表现为孤立进展的表现为孤立进展的EGFR TKIs继发耐药，建议在继发耐药，建议在继续使用继续使用EGFR TKIs的基础上联合应用局部治疗。的基础上联合应用局部治疗。局部治疗选择以最小创伤为原则。共识级别：局部
22、治疗选择以最小创伤为原则。共识级别：2BEGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(4)吉非替尼治疗失败后两种模式的吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较比较SongZ,etal.ChinMedJ2011;124(15):2279-2283.(8.5mvs. 4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间(月)再次给药前无治疗再次给药前有治疗生存率化疗化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗化疗+厄洛替尼厄洛替尼(N=34)化疗化疗(n=44)OR/HR95%CI; P值值ORR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PF
23、S(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.EGFR-TKI存在获得性耐药存在获得性耐药 (Jackman标准标准) 的患者接受后的患者接受后续化疗或化疗续化疗或化疗+厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗化疗必须在化疗必须在EGFR-TKI停药的停药的4周内启动周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法RECIST PD后使用后使用EGFR TKIs+化疗化疗Co-PIs: J-C Soria & T Mok NCT01544179吉非替尼+培美曲塞/顺铂培美曲塞/顺铂晚期突变的晚期突变的NSC
24、LC患者患者疾病进展4周内随机一线一线吉非替尼吉非替尼III期研究期研究欧洲欧洲/日本日本/亚洲亚洲EGFR突变患者突变患者RECISTPD对对EGFR TKIs 获益，继发耐药后接受细胞毒药物获益，继发耐药后接受细胞毒药物再次耐药的再次耐药的EGFR 突变型患者，可再考虑突变型患者，可再考虑EGFR TKIs。共识级别：。共识级别：2BEGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(5)吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效LungCancer68(2010)99104吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效 EGFR突变的患者突变的患者L
25、ungCancer68(2010)99104对一种对一种EGFR TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换为第二种转换为第二种EGFR TKI。共识级别：。共识级别：2BEGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(6)2013版版NCCN英文版对英文版对EGFR耐药后的解读耐药后的解读EGFR突变+NSCLC继发性耐药EGFRTKI-T790M-MET扩增-SCLC转化-PIK3CA-Misc新药临床研究继续使用EGFRTKIs化疗化疗后重新TKI化疗TKIEGFR-TKI耐药后的治疗策略耐药后的治疗策略局部治疗：放疗或手术原发性耐药检测BIM和L747S化疗重新活检，明确耐药机制无症状缓慢进展孤立进展快速进展谢谢谢谢
