型糖尿病药物联合治疗

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1、2 2型糖尿病联合药物治疗型糖尿病联合药物治疗 环环 境境 因因 素素摄食过多摄食过多缺乏活动缺乏活动吸烟吸烟药物药物肥胖肥胖遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 未未 知知未知未知 环环 境境 因因 素素妊娠妊娠内分泌疾病内分泌疾病宫内营养不良宫内营养不良药物药物胰岛素抵抗胰岛素抵抗(肌肉和肝脏肌肉和肝脏) -细胞功能缺陷细胞功能缺陷葡萄糖毒性葡萄糖毒性 餐后高血糖餐后高血糖糖耐量减退糖耐量减退2-DM -细胞功能减退细胞功能减退淀粉样沉淀淀粉样沉淀宫内营养不良宫内营养不良2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理2 2型糖尿病致病机理之一型糖尿病致病机理之一 胰岛素胰岛素( (效应效应) )抵抗抵抗U

2、 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍U 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱U 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因U 病因：遗传因素病因：遗传因素U 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等 2 2型糖尿病致病机理之二型糖尿病致病机理之二 胰岛素胰岛素(分泌分泌)缺陷缺陷U 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出灵敏分泌反应U 第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失U

3、 第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态U 病因：遗传因素、后天因素病因：遗传因素、后天因素2 2型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程2 2型糖尿病型糖尿病 -细胞功能细胞功能( (空腹空腹OGTT时的血浆胰岛素时的血浆胰岛素) )正常血糖正常血糖空腹或空腹或OGTT时的血糖时的血糖2 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素胰岛素(

4、(分泌分泌) )缺陷缺陷U对血糖变化不能作出灵敏分泌反对血糖变化不能作出灵敏分泌反应应U第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失U第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第第一一阶阶段段：相相对对不不足足。分分泌泌量量可可为为正正常常或或高高于于正正常常，但但对高血糖而言仍为不足对高血糖而言仍为不足第第二二阶阶段段：绝绝对对不不足足，分分泌泌量低于正常量低于正常由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰岛素分泌（纵坐标）胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分钟时间2 2型糖尿病病程演变型糖尿病病程演变波动性进展波动性进展U胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重胰岛素抵

5、抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重总的转归为逐渐加重U发展至胰岛素分泌出现衰竭发展至胰岛素分泌出现衰竭U胰岛素抵抗难以克服胰岛素抵抗难以克服U伴随慢性并发症的逐渐进展伴随慢性并发症的逐渐进展2 2型糖尿病联合药物治疗型糖尿病联合药物治疗联合疗法提出的基础联合疗法提出的基础单单一一治治疗疗糖糖尿尿病病药药物物的的继继发发性性失效率：失效率：U磺酰脲类磺酰脲类(SU)(SU) 每年约每年约10 %10 %U二甲双胍类二甲双胍类(MET)(MET) 每年约每年约10 %10 %原发性失效：原发性失效：严格控制饮食，药量已达最大，严格控制饮食，药量已达最大，持续持续2 2周周, ,但血糖仍未达良好

6、控制但血糖仍未达良好控制或未能降低或未能降低30%30%以上以上继发性失效：继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；物失去疗效；注意：失效并非无效注意：失效并非无效UKPDS:2型糖尿病治疗的经验型糖尿病治疗的经验UKPDS单一药物长程治疗的效果单一药物长程治疗的效果U磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类U第第1年效果最佳，年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著下降显著U以后以后FPG、HbA1c逐年回升逐年回升U至第至第6年回复到开始治疗前水平年回复到开始治疗前水平U第第6年年，22%二二甲甲双双胍胍组组患患者者和和33%磺磺酰酰脲

7、脲类类组组患患者者换用胰岛素换用胰岛素UKPDS:6年随访、单药治疗年随访、单药治疗A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D. 胰岛素 传统疗法(n=676) 胰岛素(n=689) 磺酰脲(n=922)Diabetes 1995, 44: 1249ABCD0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年UKPDS:肥胖患者肥胖患者6年随访年随访A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D.胰岛素 饮食疗法(n=297) 二甲双胍(n=251)胰岛素或磺酰脲(n=695)ABCD0 1 2 3 4 5 6 年0

8、1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年UKPDS:细胞功能单药治疗细胞功能单药治疗6年随访年随访细胞功能(%)细胞功能，HOMA评定为正常人的% 饮食疗法(n=376) 磺酰脲(n=510) 二甲双胍(n=154)0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年UKPDS: 单一药物长期疗效单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366 3年 6年 9年UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效单

9、用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖肥胖)HbA1c控制在控制在8%以下病例以下病例 3年年 半数半数 6年年 35-38% 9年年 16-21%结论：结论：单一药物治疗疗效差单一药物治疗疗效差, ,逐年减退。早期联合治疗对逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2 2型糖尿病联合疗法的目的型糖尿病联合疗法的目的改善糖代谢改善糖代谢改善改善细胞功能，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率2

10、 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物考虑费用效果因素考虑费用效果因素目前临床常用四类药物作用机制目前临床常用四类药物作用机制(一一) 磺酰脲类磺酰脲类(SU)U主主要要兴兴奋奋细细胞胞分分泌泌In，改改善善相相对

11、不足状态对不足状态U兼胰外作用兼胰外作用,提高提高In敏感性敏感性二甲双胍二甲双胍(MET)U提高提高In敏感性敏感性U抑制肠葡萄糖吸收抑制肠葡萄糖吸收U不刺激不刺激细胞分泌细胞分泌In 阿卡波糖阿卡波糖U抑制小肠抑制小肠 -糖苷酶活性糖苷酶活性U延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收U降低餐后高血糖降低餐后高血糖U不刺激不刺激In分泌分泌 胰岛素胰岛素U直接降低血糖直接降低血糖U通过降低高血糖而改善通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗细胞功能和胰岛素抵抗U不刺激内源性胰岛素释放不刺激内源性胰岛素释放目前临床常用四类药物作用机制目前临床常用四类药物作用机制(二二)二种药物联合应用的可能选择二种药物联

12、合应用的可能选择 磺酰脲类磺酰脲类瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 - -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素胰岛素评价不同联合用药方案的利弊评价不同联合用药方案的利弊 磺酰脲类加二甲双胍磺酰脲类加二甲双胍U 空腹及餐后血糖、空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降皆显著下降U 对脂代谢可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用U 体重的增加较单用体重的增加较单用SU明显减少明显减少U 血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低U 对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究UKPDS:磺酰脲类继发失效加用磺酰脲类继发失效加用二甲双胍与并发症发生率及病死率

13、二甲双胍与并发症发生率及病死率原单用原单用SU(氯磺丙脲或格列氯磺丙脲或格列 本脲本脲) 6年以上，继发失效年以上，继发失效U中位数中位数FBG约约9 mmol/LU中位数中位数HbA1c 8.2 %于于1990年调整治疗方案年调整治疗方案U半数病例加用半数病例加用MET(268例例)U半数继续单用磺酰脲半数继续单用磺酰脲(269例例)随访时间：随访时间：6.6年年中位数中位数HbA1cU磺酰脲加磺酰脲加MET 7.7 % U单用磺酰脲单用磺酰脲 8.2 % U磺酰脲加磺酰脲加MET组较单组较单 用磺酰脲组低用磺酰脲组低0.5%中位数空腹血糖中位数空腹血糖U磺酰脲加磺酰脲加MET组较单组较单

14、用磺酰脲组低用磺酰脲组低15% UKPDS:磺酰脲类继发失效加用磺酰脲类继发失效加用二甲双胍对糖尿病并发症的影响二甲双胍对糖尿病并发症的影响 并发症并发症 磺酰脲磺酰脲+ +二甲双胍二甲双胍 单用磺酰脲单用磺酰脲所所有有糖糖尿尿病病相相关关终终点点( (即慢性并发症即慢性并发症) ) 8182心肌梗死心肌梗死( (致命及非致命性致命及非致命性) )3331糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡2614UKPDS:磺酰脲类加二甲双胍与磺酰脲类加二甲双胍与磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较 磺酰脲磺酰脲+ +二甲双胍二甲双胍 单用磺酰脲单用磺酰脲糖尿病相关死亡糖尿病相关

15、死亡 2614心肌梗死心肌梗死1710 肾衰肾衰11 卒中卒中51 猝死猝死32UKPDS:UKPDS:在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较352614单用磺酰脲单用磺酰脲（按总病人群比例算）（按总病人群比例算）磺酰脲磺酰脲+ +二甲双胍二甲双胍（亚组病人）（亚组病人）单用磺酰脲单用磺酰脲（亚组病人）（亚组病人）P=0.001P=

16、0.0012 2型糖尿病单用磺酰脲类与型糖尿病单用磺酰脲类与磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较 瑞典两个城市医院资料，回顾性分析瑞典两个城市医院资料，回顾性分析 SU 872例，例，SU + MET 171例例 19841994年开始治疗年开始治疗 随访至随访至1996年底或至死亡年底或至死亡 比比值值比比(OR)按按Cox回回归归分分析析，并并经经年年龄龄、性性别别、病病程程、进入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正进入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正 结果按死亡例数及例结果按死亡例数及例/1000人年计算人年计算 Melander A, Olsson J, L

17、indberg G.2 2型糖尿病单用磺酰脲类与合用型糖尿病单用磺酰脲类与合用磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较 SU组组(对照对照) SU + MET 校正比值比校正比值比死亡原因死亡原因 例数例数 例例/1000人年人年 例数例数 例例/1000人年人年全部死亡全部死亡 467 86.2 88 91.3 1.77冠冠 心心 病病 259 47.9 51 52.9 1.95卒卒 中中 97 17.9 23 23.9 2.16其他死因其他死因 175 17.4 27 11.4 1.27结结论论：2 2型型糖糖尿尿病病SU SU + + METMET治治疗疗者者

18、死死亡亡率率高高于于单用单用SUSU治疗治疗. .联合疗法治疗联合疗法治疗2 2型糖尿病的评价型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)U无需住院治疗无需住院治疗U小剂量小剂量U血浆胰岛素水平升高轻微血浆胰岛素水平升高轻微U体重增加轻微体重增加轻微U降低空腹血糖，加强口服药疗效降低空腹血糖，加强口服药疗效 磺酰脲类加睡前磺酰脲类加睡前Ins(NPH)U血糖血糖(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c皆显皆显 著下降著下降U低血糖发生率较多低血糖发生率较多U体重增加较多体重增加较多U血浆胰岛素水平略高血浆胰岛素水平略高U不同磺酰脲品种有差别不同磺酰脲品种有差别

19、二甲双胍加睡前二甲双胍加睡前Ins(NPH)U血糖改善血糖改善(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c下降皆甚显著下降皆甚显著U低血糖发生率较低低血糖发生率较低U对脂代谢可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用U体重增加较单用体重增加较单用In明显较少明显较少U血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低U心血管危险因子较少心血管危险因子较少睡前胰岛素睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较联合治疗方案比较随机分组，口服药安慰剂对照，疗程随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年年组别：组别：U B Ins+格列苯脲格列苯脲 B Ins+二甲双胍二甲双胍U B Ins+格列苯脲格列苯脲+二甲双胍二甲双胍 B I

20、ns+早上早上Ins用药：用药：U 二甲双胍，早、晚餐前各二甲双胍，早、晚餐前各500 mgU 格列苯脲早餐前格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前，晚餐前7.0 mgU2种口服安慰剂种口服安慰剂UB NPH按空腹血糖由病人自己调节按空腹血糖由病人自己调节起始剂量起始剂量: 1单位单位/1mmol/L空腹血糖空腹血糖调节剂量调节剂量: FPG 8mmol/L ( 144mg/dl)3次，次，+4单位单位FPG 6mmol/L ( 108mg/dl)3次，次，+2单位单位4种方案比较种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) B Ins B Ins B Ins B

21、Ins 格列苯脲格列苯脲 二甲双胍二甲双胍 格列、双胍格列、双胍 晨晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重体重(kg) 3.9 0.7 0.9 1.2 3.6 0.8 4.6 1.0低血糖平均低血糖平均次数次数/例年例年 3.4 1.0 1.8 0.4 3.3 1.6 3.9 1.6Ins年终年终剂量剂量 /晚晚* 24 3 36 9 20 3 24 3*用格列苯脲及用格列苯脲及2次次Ins者，者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关剂量较小与低血糖较多的限制性有关睡前胰岛素睡前胰岛素(B Ins)联合联合口服药或上午胰岛素的治疗效果口服药或上午胰岛素的治疗

22、效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天两次）一天两次）体重 （公斤）HbA1c（%）Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96阿卡波糖（拜唐苹阿卡波糖（拜唐苹 ）的联合用药）的联合用药与磺酰脲类合用与磺酰脲类合用改善糖代谢：改善糖代谢： PBG下降下降20%以上以上FBG轻度降低轻度降低HbA1c明显下降明显下降磺磺酰酰脲脲类类用用量量平平均均减减少少18%餐后餐后PIn升幅较低，升幅较低，减轻胰岛减轻胰岛细胞负担细胞负担与二甲双胍合用与二甲双胍合用糖代谢改善糖代谢改善餐后餐后90min血糖峰血糖峰 值下降值下降63 mg /dl

23、FBG均值下降均值下降 27 mg/dlHbA1c下降下降0.8% (与安慰剂比较与安慰剂比较)与胰岛素合用与胰岛素合用糖代谢改善糖代谢改善餐后餐后90min血糖峰值血糖峰值 下降下降50mg /dlHbA1c下降下降0.4% (与安慰剂比较与安慰剂比较)胰岛素用量减少，胰岛素用量减少， 1/3病例减少病例减少15%以上以上加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究 加用拜唐苹()或安慰剂()后一年内HbA1c的比较Chiasson JL et al, Ann Intern Med, 1994, 121: 928. 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

24、1 2 3 4 5c.c.二甲双胍二甲双胍 1 2 3 4 5UKPDS:拜唐苹拜唐苹治疗治疗2型糖尿病的三年效果型糖尿病的三年效果1946例例已已经经治治疗疗的的2型型糖糖尿尿病病患患者者，随随机机分分为为拜拜唐唐苹苹组组或安慰剂组或安慰剂组(n皆为皆为973)。拜唐苹。拜唐苹最大剂量最大剂量100 mg tidHbA1c 7.9% (6.7-9.5)空腹血糖空腹血糖8.7 mmol/L (6.8-11.1)原用治疗：原用治疗：U14%单独饮食治疗单独饮食治疗U52%单一药物单一药物(SU，二甲双胍，基础胰岛素，二甲双胍，基础胰岛素)U34%联合治疗联合治疗(SU + 二甲双胍，二甲双胍，S

25、U + 胰岛素，多次胰岛素胰岛素，多次胰岛素)至至3年时，年时，17%患者失访或死亡患者失访或死亡UKPDS：加用拜唐苹：加用拜唐苹治疗治疗3年效果年效果HbA1c，空腹血糖由基线至1，2，3年的变化Holman RR et al. Diabetes Care 1999, 22: 960 HbA1c(%) FPG(mmol/L)P0.0001 0.5 0.50.5 0.5 0.4 0.5P0.0001P0.05餐后餐后1小时血糖，小时血糖，p10 mmol/L(180 mg/dl)U空腹血糖空腹血糖7.8 mmol/L ( 140 mg/dl)按按3:2比比例例随随机机分分组组：加加用用拜拜唐

26、唐苹苹组组30例例，加加安安慰慰剂剂组组20例，疗程例，疗程12周周拜唐苹拜唐苹 50 mg tid，数日后增至，数日后增至100 mg tid拜唐苹拜唐苹组及安慰剂组疗效比较组及安慰剂组疗效比较 加拜唐苹加拜唐苹组组 加安慰剂组加安慰剂组 0周周 12周周 0周周 12周周HbA1c (%) 9.41.0 8.31.4* 10.01.0 10.01.4血糖血糖 (mmol/L)空腹空腹 5.71.2 5.41.2* 5.81.0 5.91.0餐后餐后1小时小时 13.73.4 10.73.2* 13.93.1 13.63.0餐后餐后2小时小时 14.72.1 10.82.7* 14.73.0

27、 14.42.9与与0周比较，周比较，*p0.05，*p0.05 中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志, 14: 100, 19982 2型糖尿病患者治疗原则型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病治疗为一长期过程型糖尿病治疗为一长期过程(数十年数十年)应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化尽可能防止、延缓慢性并发症发生尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期、良好控制血糖为治疗的关键长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式生活方式(饮食、运动饮食、运动)改进为最基本治疗改进为最基本治疗合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等