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1、缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury, IRI Ischemia-reperfusion injury, IRI ）缺血再灌注损伤2患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感 心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。体查：血压75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。 心电图示度房室传导阻滞。冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下 午13时反复发生室性心动过速、
2、室颤，共计6次。到下 午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性，血压平稳，意识清楚。Case studyCase study缺血再灌注损伤2缺血缺血休克、血栓形成、动脉休克、血栓形成、动脉硬化、血管收缩、血管硬化、血管收缩、血管受压等。受压等。 组织缺氧组织缺氧 再灌注损伤再灌注损伤在恢复供血的过程中，在恢复供血的过程中，出现缺血组织的功能、出现缺血组织的功能、结构损伤加重。结构损伤加重。病情恶化病情恶化第一节 概述缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury）缺血再灌注损伤
3、219601960年年 Jennings Jennings等等 提出心肌提出心肌IRIIRI的概念。的概念。到到2020世纪世纪8080年代年代 溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官 移植开展，移植开展，IRIIRI成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。19551955年年 Sewell Sewell等等 在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结 扎，恢复血流，部分动物立即发生心扎，恢复血流，部分动物立即发生心 室纤颤而死亡。室纤颤而死亡。History of IRIHistory of IRI缺血再灌注损伤2 一、概念（一、概念（Co
4、nceptionConception） 缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。 Usually blood reperfusion should reduce the ischemia injury. However, recent clinical observations and animal ex- periments showed that blood reperfusion sometimes indu- ces or aggrav
5、ates the further reversible even irreversible cell damage, especially for a prolonged ischemia. 图图1 1 肠黏膜缺血肠黏膜缺血- -再灌注损伤再灌注损伤缺血再灌注损伤2二、二、 原因和条件（原因和条件（ Etiology & FactorsEtiology & Factors）2 2条件（条件（FactorsFactors） 缺血时间的长短（缺血时间的长短（Duration of ischemiaDuration of ischemia） 侧支循环的形成情况（侧支循环的形成情况（Collatera
6、l circulationCollateral circulation） 对氧需求程度（对氧需求程度（Dependency on oxygenDependency on oxygen） 再灌注的再灌注的条件条件（Condition of reperfusionCondition of reperfusion）1 1原因（原因（EtiologyEtiology）缺血（缺血（IschemiaIschemia）（Myocardial Myocardial infarction,cardiac infarction,cardiac bypass bypass surgery, surgery, sho
7、ck, shock, organ transplantation, thrombolytic therapy,PTCA, etcorgan transplantation, thrombolytic therapy,PTCA, etc）缺血再灌注损伤2 pHpH反常（反常（p pH paradox H paradox ） 在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为再灌注损伤，称为pHpH值反常。值反常。 OO2 2反常（反常（OOxygen paradoxxygen paradox） 低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢
8、复正常氧供应，低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。 CaCa2+2+反常（反常（Calcium paradoxCalcium paradox） 无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常。细胞的损伤反而加重，称为钙反常。低温、低速、低低温、低速、低pHpH、低钠、低钙灌注、低钠、低钙灌注 再灌注损伤再灌注损伤 【Condition of reperfusionCondition of reperfusion】缺血再灌注损伤2中
9、中性性粒粒细细胞胞的的作作用用 细细胞胞内内钙钙超超载载【发病机制发病机制】（PathogenesisPathogenesis）自自由由基基生生成成增增多多 血血管管紧紧张张素素的的作作用用内皮素的作用 高能磷酸化合物缺乏自学第二节第二节 发病机制（发病机制（PATHOGENESISPATHOGENESIS） The increase free radicals, calcium overload, neutrophils activation, endothelin endothelin play the principal roles in ischemia-reperfusion inj
10、ury.缺血再灌注损伤2一、自由基生成增多（一、自由基生成增多（Increase free radicalIncrease free radical）1. 1. 概念与分类（概念与分类（Conception and classificationConception and classification） 概念（概念（ConceptionConception）外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。（Free Free radical radical are are a a highly highly reactive reactive
11、 group group of of atoms, atoms, molecules molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital. or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital. ）缺血再灌注损伤2 氧自由基（氧自由基（Oxygen free radicalOxygen free radical，OFROFR） 以氧为中心的自由基称为氧自由基。以氧为中心的自由基称为氧自由基。 （由由氧氧诱诱发发的的自自由由基基称称为为氧氧自自
12、由由基基，Oxygen-derived Oxygen-derived free radical free radical ）超氧阴离子自由基（超氧阴离子自由基（Superoxide anion, Superoxide anion, ）羟自由基（羟自由基（Hydroxyl radical, OHHydroxyl radical, OH）O2 氧自由基氧自由基 自由基分类（自由基分类（Classification of Classification of free radicalfree radical ）氧自由基、脂性自由基、氮中心自由基氧自由基、脂性自由基、氮中心自由基（Oxygen free
13、 radical, Lipid radicals, Reactive nitrogen xygen free radical, Lipid radicals, Reactive nitrogen speciesspecies）缺血再灌注损伤2 脂性自由基（脂性自由基（Lipid radicalsLipid radicals） 氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式反应后生成的中间代谢产物。反应后生成的中间代谢产物。 烷自由基（烷自由基（LL）烷氧自由（烷氧自由（LOLO）烷过氧自由基（烷过氧自由基（LOOLOO）脂性自由基脂性自由基 氮中心
14、自由基氮中心自由基（Reactive nitrogen species, RNSReactive nitrogen species, RNS） 由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常活泼的物质。也称活泼的物质。也称活性氮。活性氮。 一氧化氮（一氧化氮（NONO）过过氧氧亚亚硝硝基基阴阴离离子子（ONOOONOO- -）RNSRNS缺血再灌注损伤2 3. 3. 自由基的清除（自由基的清除（Scavenge the free radicalsScavenge the free radicals） 酶性清除剂（酶性清除剂（EnzymesEnz
15、ymes） 过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)、过氧化物酶、过氧化物酶 H H2 2OO2 2降解降解 清除清除 非酶性清除剂（非酶性清除剂（Non-enzyme substancesNon-enzyme substances）V VE E、V VA A、V VC C、半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白、半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白 ROS ROS生成生成 、清除、清除ROSROS超氧阴离子降解超氧阴离子降解 （Mn-SODMn-SOD、 Zn-SOD Zn-SOD）清除清除超氧化物岐化酶（超氧化物岐化酶（SODSOD）2. 2. 自由基的特性（自由基的特性（ Property
16、 of free radical Property of free radical） 存在时间短；存在时间短； 高度化学活泼性；高度化学活泼性； 氧化性强。氧化性强。缺血再灌注损伤2 4. 4. 自由基增多机制自由基增多机制（Mechanism of free radical increaseMechanism of free radical increase） One electron deoxidize increase inOne electron deoxidize increase in mitochondria mitochondria 95%O95%O2 2 细胞色素细胞色素C
17、C氧化酶氧化酶 O O2 2 H H2 2O O 【正常】【正常】4e4e- -OO2 2 OFR OFR 【缺血】【缺血】2%O2%O2 2 电子受体和传递电子电子受体和传递电子 4e4e- -95%O95%O2 2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性 OO2 2 H H2 2O O 【再灌注】【再灌注】e e- -OFROFRCa2+超载 缺血再灌注损伤2 Increase xanthine oxidase (XO) in VECIncrease xanthine oxidase (XO) in VEC缺血缺血 ATP Ca ATP Ca2+2+超载超载 Ca Ca2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶
18、缺血再灌注损伤2 Neutrophils respiratory burstNeutrophils respiratory burst激活的激活的PMNPMN耗氧量显著增加，耗氧量显著增加，摄入摄入OO2 2的的70%90%70%90%在在NADPH NADPH oxidaseoxidase和和NADH oxidaseNADH oxidase的的催化下，接受电子形成催化下，接受电子形成OFROFR。 再灌注再灌注 激活的激活的PMNPMN耗氧耗氧 OFR(respiratory burst) OFR(respiratory burst)缺血缺氧缺血缺氧 （+ +） CA CA释放释放 单胺氧化
19、酶单胺氧化酶 氧自由基（氧自由基（OFROFR） 肾上腺素红肾上腺素红 MPO：过氧化物酶交感交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质香草扁桃酸（正常）香草扁桃酸（正常） 儿茶酚胺自身氧化增强儿茶酚胺自身氧化增强缺血再灌注损伤2图图 活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化 5.5.自由基损伤作用（自由基损伤作用（Mechanisms of free radical injury Mechanisms of free radical injury ）【氧化应激】（【氧化应激】（Oxidative stressOxidative stress）当当机机体体内内ROSROS（OFROFR
20、）增增多多，并并破破坏坏机机体体氧氧化化/ /还还原原的的正正常平衡，引起细胞氧化损伤的病理过程。常平衡，引起细胞氧化损伤的病理过程。 膜脂质过氧化增强（膜脂质过氧化增强（ Lipid peroxidation Lipid peroxidation）生物膜是自由基攻击主要部位。生物膜是自由基攻击主要部位。脂肪酸、芳香环的不饱和键脂肪酸、芳香环的不饱和键 OFR OFR（ROSROS） 脂质过氧化脂质过氧化 细胞膜结构损伤和破坏细胞膜结构损伤和破坏缺血再灌注损伤2 细胞内细胞内CaCa2+2+超载（超载（CaCa2+2+ overload overload）【细胞膜损伤形式】【细胞膜损伤形式】膜
21、结构破坏膜结构破坏膜脂质过氧化膜脂质过氧化 膜不饱和性异常膜不饱和性异常 膜流动性膜流动性、通透性、通透性膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制受体失活、泵失灵受体失活、泵失灵 信号传递障碍信号传递障碍线粒体功能受损线粒体功能受损 ATP ATP生成减少生成减少 缺血再灌注损伤2 DNADNA损伤和染色体畸变损伤和染色体畸变 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 5 5，6-6-双键双键 胸腺嘧啶自由基胸腺嘧啶自由基 OHOH（占（占80%80%活性氧）活性氧）加成反应加成反应碱基发生修饰、断裂、交联碱基发生修饰、断裂、交联染色体畸变、断裂染色体畸变、断裂 蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低【蛋白失活机制】【蛋白
22、失活机制】破坏酶的活性中心巯基；破坏酶的活性中心巯基； 破坏酶活性所必需的脂质微环境；破坏酶活性所必需的脂质微环境；酶之间形成多聚物；酶之间形成多聚物； 攻击酶活性中心部位的氨基酸；攻击酶活性中心部位的氨基酸；激活磷脂酶激活磷脂酶A A2 2 PG PG、LTLT生成生成 炎症反应加剧炎症反应加剧缺血再灌注损伤2 诱导炎症介质产生诱导炎症介质产生【活性氧（【活性氧（ROSROS）作用机制】）作用机制】氧化还原剂作用氧化还原剂作用 脂质过氧化、细胞内钙超载脂质过氧化、细胞内钙超载 激活激活PLAPLA2 2 PG PG、TXATXA2 2、LTLT，转录因子作用转录因子作用 细胞因子、粘附分子细
23、胞因子、粘附分子 启动启动NF-NF- B B 转录、合成、表达转录、合成、表达 激活激活WBCWBC 炎症介质炎症介质 PLAPLA2 2 ：磷脂酶A2 2、LT：白三烯 缺血再灌注损伤2 二、钙超载（二、钙超载（Calcium overloadCalcium overload） 【ConceptConcept】 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。损伤和功能代谢障碍。 2 2CaCa2+2+离开胞液的途径离开胞液的途径CaCa2+2+泵、泵、NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换、交换、CaCa2+2+-H-H
24、+ +交换。交换。 （一）细胞内（一）细胞内CaCa2+2+稳态调节稳态调节 1 1CaCa2+2+进入胞液途径进入胞液途径 质膜钙通道质膜钙通道 电电 压压 依依 赖赖 性性 CaCa2+2+通通 道道（VOCVOC） 受受 体体 操操 纵纵 性性 CaCa2+2+通通 道道（ROCROC） 细胞内钙库释放通道细胞内钙库释放通道缺血再灌注损伤2（二）（二）钙超载产生（钙超载产生（Calcium overload production)Calcium overload production)1.1.细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加（Membrane permeability increaseM
25、embrane permeability increase） 缺血缺血 胞膜外板与糖被分离胞膜外板与糖被分离 胞膜通透性胞膜通透性 膜磷脂降解膜磷脂降解 激活激活PLAPLA2 2 胞内胞内CaCa2+2+ 微管和微丝收缩微管和微丝收缩 细胞膜通透性细胞膜通透性 心肌间紧密连接破坏心肌间紧密连接破坏 再灌注再灌注 CaCa2+2+大量进入细胞内大量进入细胞内 OFR OFR 细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化 细胞膜通透性细胞膜通透性 CaCa2+2+超载超载 缺血再灌注损伤22. 2. NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交交 换换 异异 常常 （ Disorder Disorder of of
26、 NaNa+ +/Ca/Ca2+2+ exchangeexchange） 缺血缺血 胞内胞内pH pH 再灌注再灌注 Na Na+ +-H-H+ +交换交换 胞内胞内NaNa+ + Na Na+ +-Ca-Ca2+2+交换交换 细胞外细胞外CaCa2+2+内流内流 钙超载钙超载 3 3线粒体损伤线粒体损伤（Mitochondrial injuryMitochondrial injury） 胞内游离钙胞内游离钙 ROS ROS 线粒体膜损伤线粒体膜损伤 ATPATP生成生成 钙泵活性钙泵活性缺血再灌注损伤24 4儿茶酚胺增多（儿茶酚胺增多（CA increaseCA increase） G G蛋
27、白蛋白- -磷脂酶磷脂酶C IPC IP3 3 肌浆网肌浆网CaCa2 2通道开放通道开放 CA CA 受体受体DG DG 激活激活PKC NaPKC Na+ +-H-H+ +交换、交换、NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换交换 钙超载钙超载 胞浆胞浆CaCa2+2+ 受体受体 CA LCA L型钙通道开放型钙通道开放 （三）（三）钙超载引起细胞损伤的机制钙超载引起细胞损伤的机制1 1线粒体功能障碍线粒体功能障碍 心肌收缩性心肌收缩性 线粒体内线粒体内CaCa2+ 2+ 线粒体内磷酸钙沉积线粒体内磷酸钙沉积 ATP ATP缺血再灌注损伤25 5心律失常心律失常4 4肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏
28、肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏 2 2激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶 胞内胞内CaCa2+2+ PLA PLA2 2激活激活 膜磷脂水解和受损膜磷脂水解和受损 蛋白酶、核酸内切酶激活蛋白酶、核酸内切酶激活 心肌纤维损伤心肌纤维损伤3 3促进氧自由基生成促进氧自由基生成 XD XD 损害组织细胞损害组织细胞钙超载钙超载 激活激活CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 环加氧酶、脂加氧酶环加氧酶、脂加氧酶 XO OFR XO OFR PLA PLA2 2激活激活 花生四烯酸花生四烯酸 H H2 2OO2 2和和OHOH缺血再灌注损伤2整合素整合素 ( CD ( CD1111/CD/CD18 1
29、8 ) )、选择素、选择素(L-(L-选择素、选择素、P-P-选择素和选择素和E-E-选择选择素）、细胞间粘附分子、血管素）、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。胞粘附分子等。三、中性粒细胞的作用（三、中性粒细胞的作用（Role of neutrophilsRole of neutrophils）（一）（一）PMNPMN聚集（增加）聚集（增加）（Collect of WBCCollect of WBC） 1 1细胞粘附分子（细胞粘附分子（Cell adhesion moleculesCell adhesion molecules）生成增多）生成
30、增多缺血缺血- -再灌注再灌注 PMNPMN表达表达P-P-选择素选择素 与与VECVEC受体呈间歇性结合受体呈间歇性结合 不稳定黏附不稳定黏附再灌注再灌注 WBCWBC表达表达 2 2- -整合素整合素 与与VEC(ICAM-1)VEC(ICAM-1)牢固黏附牢固黏附 缺血再灌注损伤22 2趋化因子生成增多趋化因子生成增多PMNPMN与与VECVEC粘附粘附 PMN PMN激活激活 释放趋化因子释放趋化因子(LTB(LTB4 4) ) 再灌注再灌注 LTLT、PGEPGE2 2、PAFPAF、补体、补体 WBCWBC聚集聚集 无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonn
31、o-reflow phenomenon）解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。 The ischemia region could not be reperfused sufficiently after relieving the occlusion to recover the blood flow.（二）（二）WBCWBC介导缺血介导缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制1 1血液流变学的作用血液流变学的作用 （BlockBlock）WBCWBC体积大、变形能力体积大、变形能力 、粘附、粘附 滚动、嵌顿和堵塞滚动、嵌顿
32、和堵塞capcap （加重缺血缺氧）无复流现象（加重缺血缺氧）无复流现象缺血再灌注损伤2O2 TNFTNF 、 IL-1 IL-1、 IL-8 IL-8 LTsLTs、 TXA TXA2 2、 PAF PAF 、OH OH ；溶酶体酶；溶酶体酶2 2炎症反应失控炎症反应失控 WBC WBC聚集、呼吸爆发聚集、呼吸爆发 胞内胞内NF-NF- B B活化活化 心肌细胞损伤、坏死心肌细胞损伤、坏死 炎症介质合成与释放炎症介质合成与释放血管通透性血管通透性 炎症介质炎症介质 心肌无复流发生机制心肌无复流发生机制心肌细胞肿胀心肌细胞肿胀 VECVEC肿胀肿胀微血管壁通透性增加微血管壁通透性增加 微血管痉
33、挛和栓塞微血管痉挛和栓塞心肌细胞挛缩心肌细胞挛缩 补体的作用补体的作用 钙超载钙超载 心肌痉挛、收缩心肌痉挛、收缩 压迫冠脉压迫冠脉 心肌缺血加重心肌缺血加重缺血再灌注损伤2五、五、内皮素的作用内皮素的作用 六、六、血管紧张素血管紧张素（angiotension angiotension ）的作用）的作用 四、四、高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏 1 1氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联再灌注再灌注 线粒体损伤线粒体损伤 氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联 ATP ATP2 2高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏再灌注再灌注 腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉 高能磷酸化
34、合物的底物高能磷酸化合物的底物 缺血再灌注损伤2Ischemia-Reperfusion Injury in Vital OrgansIschemia-Reperfusion Injury in Vital Organs第三节第三节 主要器官缺血主要器官缺血- -再灌注损伤再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury in brainIschemia-reperfusion injury in brainIschemia-reperfusion injury in lungIschemia-reperfusion injury in lungIschemia-reperfu
35、sion injury in other organsIschemia-reperfusion injury in other organsIschemia-reperfusion injury in heartIschemia-reperfusion injury in heart缺血再灌注损伤2（一）发病机制（一）发病机制（PathogenesisPathogenesis）缺血缺血- -再灌注损伤主要机制：氧自由基再灌注损伤主要机制：氧自由基、钙超载。、钙超载。一、心脏缺血一、心脏缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury in heartIs
36、chemia-reperfusion injury in heart）【钙超载引起心肌损伤】【钙超载引起心肌损伤】超载超载CaCa2+2+以磷酸钙的形式沉积和损伤线粒体；以磷酸钙的形式沉积和损伤线粒体； 超载超载CaCa2+2+导致肌原纤维挛缩，加速能量消耗和肌纤维膜破裂；导致肌原纤维挛缩，加速能量消耗和肌纤维膜破裂；激活钙依赖性降解酶，损伤细胞膜；激活钙依赖性降解酶，损伤细胞膜；CaCa2+2+促进血小板粘附、聚集、释放等反应，促进血栓形成。促进血小板粘附、聚集、释放等反应，促进血栓形成。缺血再灌注损伤2（二）对心肌电活动的影响（二）对心肌电活动的影响（Reperfusion arrhyth
37、miaReperfusion arrhythmia）患者主要以患者主要以室性心动过速室性心动过速和和心室颤动心室颤动为主。为主。 发生机制（发生机制（PathogenesisPathogenesis）ROSROS、钙超载、钙超载 Em Em负值变小、电位震荡、早期后除极等负值变小、电位震荡、早期后除极等再灌注再灌注 GA GA流失流失 心肌细胞自律性心肌细胞自律性 心肌损伤、心肌损伤、ATPATP K KATPATP钾通道激活钾通道激活 心律失常心律失常 心电图变化心电图变化（Change of ECG Change of ECG ）缺血：缺血：STST段抬高，段抬高，R R波振幅增加。波振幅
38、增加。再灌注损伤：再灌注损伤：R R波振幅迅速降低，波振幅迅速降低，STST段高度恢复到原水平，段高度恢复到原水平， QQ波很快出现，由窦性心律转变为心室颤动。波很快出现，由窦性心律转变为心室颤动。缺血再灌注损伤2（三）心功能的影响（三）心功能的影响 （Heart functional changesHeart functional changes）主要表现为心肌舒缩功能下降（心肌顿抑）主要表现为心肌舒缩功能下降（心肌顿抑） 心肌顿抑（心肌顿抑（MMyocardial stunningyocardial stunning）心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于心肌经短暂缺血并恢复供血
39、后，在一段较长时间内处于“ “低功低功能状态能状态” ”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。 发生机制（发生机制（PathogenesisPathogenesis）ROSROS、钙超载、能量代谢障碍等、钙超载、能量代谢障碍等心肌细胞水肿、僵硬度心肌细胞水肿、僵硬度 心室内最大变化速率心室内最大变化速率 心肌舒缩功能心肌舒缩功能 心输出量心输出量 缺血再灌注损伤2（五）（五）心肌超微结构变化心肌超微结构变化（Alterations of myocardium ultrastructureAlterations of myocardium ultra
40、structure） 基底膜缺失、肌原纤维结构破坏、心内膜下出血性梗死等。基底膜缺失、肌原纤维结构破坏、心内膜下出血性梗死等。（四）（四）心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化（Alterations of myocardium metabolismAlterations of myocardium metabolism）The energy metabolism mainly focus on the generation and utilization of ATP in myocardium. In normally the ischemic injury should relieve aft
41、er reperfusion recover. It is revealed that the high-energy phosphates stored in heart do not increase followed by reperfusion, instead of deplete further. That means the generation of ATP is lower because the mitochondria damaged by oxygen free radicals and calcium overload. 缺血再灌注损伤2表表 比较心肌缺血损伤和再灌注
42、损伤比较心肌缺血损伤和再灌注损伤缺血再灌注损伤2二、脑缺血二、脑缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury to brainIschemia-reperfusion injury to brain） 细胞内酸中毒细胞内酸中毒 钙超载钙超载 突触前兴奋性氨基突触前兴奋性氨基激活磷脂酶激活磷脂酶A A2 2 膜磷脂降解和游离花生四烯酸膜磷脂降解和游离花生四烯酸 激活蛋白酶激活蛋白酶 微管解聚、微管解聚、DNADNA降解降解 N N元骨架破坏元骨架破坏突出前膜与后膜的蛋白质过度磷酸化突出前膜与后膜的蛋白质过度磷酸化 N N末梢去极化障碍末梢去极化障碍 （
43、一）对代谢的影响（一）对代谢的影响 代谢障碍代谢障碍 缺缺血：血：ATPATP、CPCP产生产生 胞膜泵功能胞膜泵功能 再灌注损伤：再灌注损伤：ROS ROS 膜损伤、细胞水肿膜损伤、细胞水肿 细胞功能细胞功能 缺血再灌注损伤2（三）对超微结构的影响（三）对超微结构的影响 脂质过氧化导致血脑屏障破坏脂质过氧化导致血脑屏障破坏 ROS ROS 胞膜损伤胞膜损伤 细胞和亚细胞器肿胀细胞和亚细胞器肿胀 乳酸乳酸 脑细胞严重损伤脑细胞严重损伤 钙超载钙超载 线粒体肿胀、钙盐沉积线粒体肿胀、钙盐沉积 CNS CNS胶质细胞、胶质细胞、VECVEC肿胀，周围间隙增大、白质纤维间隙疏松，微血栓形成。肿胀，周
44、围间隙增大、白质纤维间隙疏松，微血栓形成。（二）对脑功能的影响（二）对脑功能的影响 脑电图变化：脑电图变化：缺血缺血 病理性慢波病理性慢波 再灌注再灌注 慢波持续并加重慢波持续并加重 发生机制：兴奋性发生机制：兴奋性aa(aa(GluGlu, , Asp)Asp) ；抑制性抑制性aa(aa(AlaAla, GABA), GABA) 缺血再灌注损伤2 氧自由基产生氧自由基产生（Production of oxygen free radicalProduction of oxygen free radical）O2O2 eO2 OH + H2O 3e3H+2eO2 H2O2 2H+4eO2 2H2
45、O4H+氧的不同还原产物氧的不同还原产物 氧分子的单电子还原产物；氧分子的单电子还原产物； H H2 2OO2 2 氧分子的双电子还原产物；氧分子的双电子还原产物； OH OH 氧分子的氧分子的3 3电子还原产物；电子还原产物； H H2 2O O 氧分子的氧分子的4 4电子还原产物。电子还原产物。O O2 缺血再灌注损伤2 NO NO 和和ONOOONOO- -产生产生一氧化氮（一氧化氮（NONO）过氧亚硝基阴离子（过氧亚硝基阴离子（ONOOONOO- -）RNSRNS 分类分类缺血再灌注损伤2 ROSROS分类（分类（Classofication of ROSClassofication
46、of ROS） Reactive oxygen species (ROS) are composed by oxygen-derived free radicals (OFR) and non free radical substances, such as superoxide anion radical ( ), hydroxyl radical (OHOH), hydrogen peroxide (H H2 2OO2 2) and singlet oxygen (1O2).O O2 氧自由基氧自由基脂性自由基脂性自由基ROS非自由基活性氧非自由基活性氧自由基活性氧自由基活性氧 【活性氧】
47、【活性氧】（Reactive oxygen species, ROSReactive oxygen species, ROS） 由氧形成，并在分子组成上含有氧的以来一类化学性质由氧形成，并在分子组成上含有氧的以来一类化学性质非常活泼的物质。非常活泼的物质。 H2O2, 1O2, ONOO- 缺血再灌注损伤2思考题思考题1 1试述线粒体在缺血试述线粒体在缺血- -再灌注损伤发生中的作用。再灌注损伤发生中的作用。2 2为什么说氧自由基产生过多和细胞内钙超载互为因果关系？为什么说氧自由基产生过多和细胞内钙超载互为因果关系？3 3试述缺血试述缺血- -再灌注时通过再灌注时通过XOXO途径引起氧自由基增
48、多的机制。途径引起氧自由基增多的机制。4 4试分析白细胞在发生缺血试分析白细胞在发生缺血- -再灌注损伤中的作用。再灌注损伤中的作用。5. 5. 心肌缺血损伤和再灌注损伤的表现有何不同？心肌缺血损伤和再灌注损伤的表现有何不同？6. 6. 试述细胞内钙超载导致心肌细胞再灌注损伤的机制。试述细胞内钙超载导致心肌细胞再灌注损伤的机制。7. 7. 为什么脑细胞更易受活性氧损伤？为什么脑细胞更易受活性氧损伤？缺血再灌注损伤2j$i9hnby1DVBwp-3oFB%z1h%RB-#&$CGW(R&jAsM6soL7urN9uoH-e2exFkmvr%SMuQo1AE$lyfhmbCd!omEXZsd-BF
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