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1、CHINA CHINA CHINA CHINA ANNUAL ANNUAL ANNUAL ANNUAL CONFERENCECONFERENCECONFERENCECONFERENCE 16th 17th April 2012, Beijing一次性使用设备的应用及其对生物制药工一次性使用设备的应用及其对生物制药工厂设计的影响厂设计的影响作者 Andy Rayner PM Group,首席技术执行官 议程议程鸣谢组织发展标准和设备应用指南生产中的典型应用用于细胞培养的现有一次性使用设备应用实例一次性使用设备对于工厂设计的影响药品价格一次性使用设备应用的优势和劣势鸣谢鸣谢本介绍中的信息来自于在过
2、去数个项目中对一次性使用设备应用的经验。本介绍中的信息来自于在过去数个项目中对一次性使用设备应用的经验。本人特别要感谢本人特别要感谢Elan制药，允许我方分享制药，允许我方分享Iomln项目的工作成果。项目的工作成果。在一次性使用设备方面具有贡献的在一次性使用设备方面具有贡献的 Iomln项目团队成员来自于以下团队：项目团队成员来自于以下团队： - Elan- PM Group- Biopharm Services- CRB本人感谢他们对于本介绍编写的贡献和慷慨许可。本人感谢他们对于本介绍编写的贡献和慷慨许可。组织发展标准组织发展标准BPSA生物工艺系统联盟ASME BPE高分子部门PDA 一
3、次性使用产品专责小组ISPE 一次性使用产品实践团队图表来自Jerry Martin 颇尔生命科学, BPSA 主席典型细胞培养生产示意图典型细胞培养生产示意图一次性产品的初步应用一次性产品的初步应用一次性产品的规模化应用一次性产品的规模化应用液体储存和混合系统液体储存和混合系统生物反应器，收集器和下游工艺生物反应器，收集器和下游工艺运行规模运行规模Source: Based upon initial concept by Jagschies, GE Healthcare, Bioprocess International 2007应用实例应用实例袋包设计袋包设计注意袋包设计工艺应由设计者提供
4、而非供应商考虑绘制每个袋包的P&ID图，明确设计要求用于向供应商咨询这些图纸需要体现您需要标准化的连接件和配件而不是供应商希望推销的产品袋包制造材料袋包制造材料 (MOC)由多层塑料组成每层采用不同材质的材料产品接触层材料由供应商确定聚乙烯(PE)低密度聚乙烯(LDPE)超低密度聚乙烯(ULDPE)乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)标准标准 设计设计 vs 定制定制 设计设计和定制的袋包组态和定制的袋包组态应谨慎考虑每一个定制袋包构件应谨慎考虑每一个定制袋包构件每个袋包的交货时间较长（一般9-15周）每个袋包的费用增加源于初期设计时间和定制品生产消耗建议以第一个袋包为模板包括一个更长的时间表首个
5、袋包发货模板测试更新设计(如有需要)最终袋包发货中试研究中试研究为了确保你可以证明对工艺理解，应尽早决定需要开发工作在已发表的研究中，展示了袋包系统相对于常规系统的表现浏览这些研究，并进行风险评估确定哪些设备需要额外的采用替代品或产品的中试研究根据技术和面对的应用范围，考虑这些设备对于市场来说的新颖性大多书技术是相对新的例如生物反应器的复杂项目，可能需要在初期进行中试工作来确定参数和系统表现如果上述工作未完成，则考虑那些对成本和进度存在影响的项目。采购注意事项采购注意事项采购人员需要在设计初期介入出于平衡考虑，需同时着手查询固定设备和消耗品的供应商需谨慎考虑供应链的安全性有几个袋包的制造厂区？
6、是否可由其他供货商提供同样的袋包产品？提供的袋包产品需要预先装配和预先照射袋包供应商的当地办公室有能力支持用户的多种定制设计要求预先验证的袋包对于低生物符合的生物制剂工艺是可以接受的，但是在中国对于无菌工艺的袋包应用，需要考虑SFDA的认证需谨慎考虑预资格评定策略对设备项进行风险评估来确定预资格评定范围什么对工艺存在风险？多少设备需要定制？设备有多复杂？有多少供应商可提供设备？投资总额是多少？管道和连接件类型管道和连接件类型管道类型管道类型无动物源性成分 (ADCF)管道材料管道材料铂金硬化硅CFLEXPVC乙酸乙烯酯(EVA)连接种类连接种类不锈钢接管道管道接管道连接件连接件无菌连接器非无菌
7、连接器管道焊接件和融合件开式开式 vs 闭式闭式确定哪些系统需要开式哪些需要闭式很重要如果采用全密闭系统，HVAC系统等级要求可降低可滤出和可提取性的研究可滤出和可提取性的研究溶液（包括水）会随着使用时间的延长，将袋包和管道内的材料溶出可滤出和可提取性的研究，将能确定随着时间的流逝，在不同的环境和状态下，对于每个部件哪些会被渗出以及其渗出量(例如:pH,温度等)析出性研究可渗出性研究是用于确定袋包中的哪些物质存在被渗出的潜在可能。该研究采用在极端溶解参数下（即极端溶解时间和温度）的溶解系统来最大化地提取所有可能提取的成份，并用于确定其特性。可滤出性研究在生产过程的时间/温度下，对于渗入储存在袋
8、包内的产品/溶剂/缓冲液的物料（来自可提取物清单）进行定量分析供应商已针对其产品研究了多种典型解决方案作为设计和验证工作的一部分需要利用供应商的数据来进行风险评估，并将其与工艺条件作比较来确定是否需要增加另外的研究一次性产品的空间要求一次性产品的空间要求减少了洁净室占地面积一次性使用产品可降低厂区规模和耗水量一次性使用产品可降低厂区规模和耗水量生产区尺寸一般会减小生产区尺寸一般会减小由于设备一般偏小/偏短，所需要的操作平台就会趋于减少由于设备通常是可移动的，因此可以就近放置，当然仍需要足够的维护空间免除免除/减少了减少了CIP/SIP 需求需求免除了CIP系统的占地免除了配合CIP/SIP的复
9、杂管路系统由于管路密度减少，空间技术协调的关联度减小CIP/SIP 操作的减少意味着操作的减少意味着:潜在得减少了注射水（WFI）和纯水（PW）的消耗量更小WFI耗量，意味着更少的分配罐和更短的循环管路更小的纯水生成系统减少了化学品的消耗更少的消耗于CIP的酸碱溶液更少生产区蒸汽消耗减少耗水量减少烫伤伤害典型的大规模细胞培养设施对整厂公用工程典型的大规模细胞培养设施对整厂公用工程的潜在影响的潜在影响2个个15,000L生物反应器生物反应器包括包括USP和和DSP1个个1,000L中试实验室中试实验室行政楼，行政楼，CUB现场设施现场设施电电4.2兆伏安兆伏安水水720m3/天天气气1,010N
10、M3/小时小时废水废水631M3/天天固体废物固体废物200吨吨/年年12个个2,000L一次性生物反应器一次性生物反应器包括包括USP和和DSP1个个1,000L中试实验室中试实验室行政行政楼，楼，CUB现场设施现场设施电电1.9兆伏安兆伏安水水64m3/天天气气160NM3/小时小时废水废水54M3/天天固体废物固体废物200吨吨/年年上述数据表明广泛采用一次性技术可以明显减少厂区的公用工程耗量，从而有助于提高设计的可持续性。上述数据表明广泛采用一次性技术可以明显减少厂区的公用工程耗量，从而有助于提高设计的可持续性。感谢Elan制药的大力协助，允许PM Group公司编制并使用上述数据。区
11、域之间区域之间的传递的传递立面图立面图缓冲间纯化间 平面图平面图传递窗蛋白A色谱工作站#1缓冲间纯化间色谱工作站区域之间的管道传递区域之间的管道传递确定区域的HVAC等级相邻区域等级相同相邻区域等级不同确定隔离要求每个区域的生物安全等级化学隔离等级每个区域采用开式还是闭式工艺传递的次数确定可能发生的区域间的总传递次数和每条传递管路的尺寸然后只需要选择传递技术传递舱鼠洞IrisRAFT(来自Stedim)SART(来自Stedim)(无菌液体传递)公用工程培养基配制和暂存细胞培养和回收辅助部件公用工程缓冲液配制和储存纯化和批次灌装空调系统辅助部件多层建筑概念多层建筑概念-水平型水平型仓库水平型生
12、产概念水平型生产概念1空调系统培养基配置和暂存细胞培养和回收公用工程辅助部件纯化和批次灌装缓冲液配制和暂存仓库水平型生产概念水平型生产概念2q两种概念都能使货物和人员方便进出所有生产区域，而避免了楼梯或电梯的使用。q避免管道在不同楼层间的传递q适用于一次性（可抛弃型）设备和小规模的不锈钢设施公用工程培养基配制和暂存细胞培养和回收辅助部件公用工程缓冲液配制和储存纯化和批次灌装空调系统辅助部件仓库多层建筑概念多层建筑概念-垂直型垂直型公用工程培养基配制和储存细胞培养和回收辅助部件纯化和批次灌装缓冲液配制和暂存仓库空调系统辅助部件垂直型生产概念垂直型生产概念2空调系统公用工程培养基配制和储存细胞培养
13、和回收辅助部件辅助部件辅助部件纯化和批次灌装缓冲液配制和暂存仓库垂直型生产概念垂直型生产概念3q不适合于一次性技术，更适合于大规模不锈钢容器空调系统培养基配制和储存细胞培养回收公用工程辅助部件辅助部件辅助部件辅助部件缓冲液配制和暂存纯化纯化和批次灌装仓库垂直型生产概念垂直型生产概念1公用工程培养基配制和储存细胞培养和回收辅助部件纯化和批次灌装缓冲液配制和暂存仓库空调系统辅助部件单一层面包括全部生产操作单一层面包括全部生产操作感谢Elan制药的大力协助，允许PM Group公司编制并使用上述数据。物流系统物流系统一次性（可抛弃型）设施要求更多的物料运输部件（袋包，过滤器，管道等）输送缓冲液和培养
14、基到使用点输送原料到培养基和缓冲液配制点考虑整个工厂的运转是很重要的采用数目众多的一次性设备的工厂运转类似于非连续生产操作精益生产观念可以起到关键的作用精益生产精益生产一次性（可抛弃型）设施的重要观念5S整理（Sort）,整顿（SetInOrder）,整洁（Shine）,标准化（Standardize）,素养(Sustain)有序的，所有东西都在其规定的位置7种（现在种（现在8种）浪费种）浪费过度生产,等待,运输,盘货,行动（无附加值）,过多工艺,返工,(管理）节拍时间节拍时间工厂的“心跳”，用于标准化单位工段的生产时间，实现生产线的平衡错误预防（防呆法）错误预防（防呆法）保证不出现错误连接或
15、者被错误组装的袋子不会被使用线路侧仓储线路侧仓储采用“拉动”库存管理系统代替推动式库存管理系统人体工程学人体工程学人体工程学也是极为重要的检查点，如：增加的手动操作和手动操作的位置（例如：操作工是否需要弯腰去做连接？）单人操作（不用电动辅助工具）的可移动一次性设备的最大重量单人操作（用电动辅助工具）的可移动一次性设备的最大重量仪器仪器确定仪表是否需要也采用一次性（可抛弃型）确定仪表是否需要也采用一次性（可抛弃型）存在可插入一次性袋包的传统电极可采用的一次性仪表包括：可采用的一次性仪表包括：pH和温度电极溶氧和温度电极压力传感器可预校准和预插入的电极可预校准和预插入的电极与袋包供货商和合同签定有
16、关可通过电极内部的条形码或可通过电极内部的条形码或RFID标签来跟踪电极信息标签来跟踪电极信息:可保留校正信息可提供许多跟踪过程信息自动控制自动控制每个标准设备都有其自带的控制系统，通常称其自动化孤岛。每个标准设备都有其自带的控制系统，通常称其自动化孤岛。没有没有CIP/SIP，那么是否还需要分配控制系统（，那么是否还需要分配控制系统（DCS ）来进行控制？其遗留）来进行控制？其遗留的问题是的问题是:不同“自动化孤岛”中产品传递公用工程的产生和分布废物处理另外一种方法是采用生产执行系统（另外一种方法是采用生产执行系统（MES），而非），而非DCS。MES的特点有：的特点有：处理分批跟踪和分批报
17、告处理组件和袋包的条形码提供电气工作说明(EWIs)可察看标准操作程序(SOPs)与ERP系统（如SAP）间的数据传递法规对于一次性使用设备的评价法规对于一次性使用设备的评价一次性使用设备正在持续发展一次性使用设备正在持续发展”规定并不禁止药品生产采用更好、更有效和更创新性的方法。实际上专员们鼓励采用更好的方法，因为这有利于消费者的利益。“NicholasBuhay,FDACDERDMPQ 执行总监在2008年6月IBC的一次性使用设备研讨会上指出”委员会正在考虑一次性使用设备的应用”美国美国FDA相关称述强调相关称述强调NicholasBuhay,FDACDERDMPQ执行总监IVT一次性使
18、用设备研讨会,华盛顿02/07IBC一次性使用设备会议,LaJolla,CA05/07J.DavidDolesky,FDA,CBERDMPQ审查员“评估生物工艺风险:生物工艺确认和一次性使用设备“剑桥SeaGMP会议MD,08/07“在生物产品中采用一次性使用设备”PDAPharmaceuticalMicrobiologyConference,Bethesda,MD,08/07andISPETampaSeminars,Tampa,Florida02/08 Ref: Jerry Martin presentation to ISPE Tampa Conference Disposables Tr
19、ack March 2009法规对于一次性使用设备的评价法规对于一次性使用设备的评价美国美国FDAFDA提出的对一次性使用设备的质疑提出的对一次性使用设备的质疑: :是否对产品有辐射湿气和空气渗透问题仍然需要蒸汽灭菌-复杂工艺组装可能会存在泄露风险工艺知识和理解-对于重要的工艺设备可能需要依靠外部供货商聚合物生产时可能发生变化和交货期能否满足的潜在影响对于连续供，应采用合适的标准和总量控制生物兼容性和可滤出/可提取问题有潜在的毒性、致癌性和免疫性有可能带入差的生理化学性和毒性特征的物质对产品和产品稳定性的潜在影响设备使用的稳定性-包括能否承受工艺条件，如冰冻时低温对袋子的影响到目前为止，美国到
20、目前为止，美国FDAFDA483483条针对一次性使用设备的内容包括条针对一次性使用设备的内容包括: :缺少管道连接的书面程序缺少对工艺设备和公用设备评定的条款不充分清洗描述和清洗确认 Ref: Jerry Martin presentation to ISPE Tampa Conference Disposables Track March 2009一次性使用设备对项目投资的影响一次性使用设备对项目投资的影响根据我们目前的经验，对于大规模细胞培养项目，传统设备相对一次性根据我们目前的经验，对于大规模细胞培养项目，传统设备相对一次性使用设备的投资成本影响包括：使用设备的投资成本影响包括：设备投
21、资一次性使用设备更便宜基于国外的成本基础工厂规模（包括实验室/行政区/仓储/公用工程/生产车间）是传统大规模细胞培养工厂规模的75%100%，基于下述原因:生产设备的规模一次性设备的应用范围工厂区域布局和选取的建筑结构选取的工厂验收标准工厂是新建还是改造现在大部分的项目还是混合使用-部分采用一次性技术，部分采用传统的不锈钢设备对整体工程进度的影响对整体工程进度的影响根据我们目前的经验，一次性大规模细胞技术与传统技术对项目根据我们目前的经验，一次性大规模细胞技术与传统技术对项目工期的影响包括工期的影响包括:在三个方面会缩短项目工期设备交货期更快工厂规模更小厂房和工艺更加简单项目从设计到商业化生产
22、周期更短大规模细胞培养项目采用一次性技术，项目工期需2-4年大规模细胞培养项目采用传统的不锈钢容器，项目工期需3-5年其产生的主要影响如下：可以缩短生产前的持续时间-这助于减少最终用户项目团队的成本，但同时也要求最终用户准备好更快的执行项目可以推迟投资决定（特别是对于那些正在进行临床实验的商业论证产品，推迟投资决定的时间越长越好）对产品成本（对产品成本（COG）的影响）的影响当评价一次性使用设备项目时，要把产品成本作为评价的一部分软件用于预计产品的成本对比不锈钢容器方案和一次性使用设备方案对比不同设备供货商一次性使用产品成本的差别差异量的主要决定因素因项目而异，取决于以下几点：生产参数（如规模
23、、浓度和产率)操作参数（如设备利用率，操作逻辑和员工数量）增加了袋子的使用和废弃操作成本节省水的消耗和化学试剂用量节省项目投资缩短项目工期节省生产时间（快速的产品切换），有助于设备利用率提高基于上述因素，产品的成本能减少5%到20%。一次性使用设备的优缺点总结一次性使用设备的优缺点总结Expanded from an original concept in a table by Johannes Roebers, Senior Vice President, Biologic Strategy, Planning and Operation in Elan Pharma Internation
24、al Limited, presented initially to a PDA meeting in Dublin, Ireland in a paper entitled “Future Trends in Biopharmaceutical Manufacturing” and dated 25th June 2008技术技术产品更换时间产品更换时间变更的灵活度变更的灵活度生产生产 转换时间转换时间耗水量耗水量/废水量废水量固废处理固废处理可滤出性可滤出性/可提取性验证可提取性验证设备尺寸设备尺寸CIPSIP可持续性设计可持续性设计投资成本和成品价格投资成本和成品价格设备成本设备成本设施
25、成本设施成本成品价格成品价格供应链供应链传统不锈钢技术传统不锈钢技术一次性使用技术一次性使用技术较慢较慢较慢较慢困难困难高高少少低低较大较大复杂复杂复杂复杂低低较快较快容易容易较快较快低低多多高高较小较小简单简单简单简单高高美国美国/欧洲欧洲高高高高高高稳定稳定亚洲亚洲美国美国/欧洲欧洲亚洲亚洲中中低低中中中中中中稳定稳定中中中中低低存在存在中中存在存在谢谢谢谢 请提问请提问?联系方式联系方式:AndyRaynerDavidLiu,首席技术执行官,生物技术部经理,PMGroupPMGroup,KillakeeHouse,金虹桥广场BelgardSquare,E座1101室Tallaght上海,中国Dublin24,邮编：201103IrelandT:+35314040700Tel:+862133231032M:+353872858296M:+8618621588217E:andy.raynerpmgroup-E:david.liupmgroup-W:www.pmgroup-W:www.pmgroup-
