乙型肝炎联合治疗

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1、HBeAg阳性患者一线治疗新探索阳性患者一线治疗新探索派罗欣与核苷派罗欣与核苷(酸酸)类似物联合治疗类似物联合治疗持久免疫控制持久免疫控制是迈向是迈向理想治疗目标理想治疗目标的关键的关键14HBsAg清除清除治疗期间治疗期间持久持久免疫控制免疫控制*HBsAg 下降下降HBV DNA 抑制抑制*治疗结束后治疗结束后 HBeAg阳性患者持久的HBeAg 血清学转换 减少减少HCC & 肝硬化肝硬化;改善生存改善生存1. Perrillo et al. Hepatology 2006; 2. EASL guidelines 2009; 3. van Zonneveld et al. Hepatol

2、ogy 2004; 4. Marcellin et al. APASL 2010HBeAg阳性患者：持久阳性患者：持久HBeAg血清学血清学转换与与良好的良好的预后密切相关后密切相关Niederau et al. New Engl J Med 1996治疗开始后时间治疗开始后时间(年年)存活患者存活患者7234561P=0.0181.00.80.60.40.20未获得未获得HBeAg血清学转换血清学转换的患者的患者获得获得HBeAg血清学转换血清学转换的患者的患者HBeAg阳性患者：持久阳性患者：持久HBeAg血清学血清学转换带来来HBsAg清除清除van Zonneveld et al. H

3、epatology 2004治疗开始后时间(年)HBsAg清除的患者14468101221.00.80.60.40.20获得HBeAg血清学转换的患者未获得HBeAg血清学转换的患者长期随访期间，HBsAg清除率继续升高“对于HBeAg阳性患者，持久的HBeAg转换是满意的终点，因为它与疾病进展改善相关(A1).”EASL指南指南(J Hepatol 2009)“HBeAg阳性患者.治疗终点是HBeAg/抗-HBe血清学转换 .”AASLD指南指南(2009)国际权威指南推荐国际权威指南推荐HBeAg阳性患者治疗终点是阳性患者治疗终点是持久的持久的HBeAg血清学转换血清学转换各核苷各核苷(酸

4、酸)类似物类似物中国患者注册试验延长研究中国患者注册试验延长研究HBeAg血清学转换率血清学转换率不超过不超过30%数据源于不同的研究数据源于不同的研究, ,非直接对照非直接对照30.0%1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87；2.Mao YM, et al. APASL 2009.FP 098；3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009；4.Jia JD, et al. J Hepatology.2007: 46(Suppl 1):S189.56/20434/8027.5%29.0%27.0%0%10%20%30%40%拉米夫定拉米夫定5 5年年1 1阿德福韦酯阿德福韦酯5 5年年2

5、 2恩替卡韦恩替卡韦3 3年年3 3替比夫定替比夫定2 2年年4 4HBeAg血清学转换率血清学转换率(%)核苷核苷(酸酸)类似物类似物HBeAg血清学转换不持久血清学转换不持久患者经患者经NAs(包括包括LAM、ADV、ETV 和和 TDF)治疗诱发治疗诱发HBeAg血清学转换后，应答并不持久血清学转换后，应答并不持久LAM: 拉米夫定; ADV: 阿德福韦; ETV: 恩替卡韦; TDF: 替诺福韦HBeAg血清学转换46/132持续应答*率13/13235%10%HBeAg血清学转换后*持续应答：HBeAg阴性，HBV DNA10000拷贝/mLJurrien G.P,et核苷核苷(酸酸

6、)类似物长期治疗不可避免出现耐药类似物长期治疗不可避免出现耐药导致疗效丧失导致疗效丧失随机双盲对照时间 (月)Liaw et al, NEJM 2004野生型野生型 (n=221)YMDD变异变异 (n=209) (49%)0510152025061218243036安慰剂安慰剂 (n=214)YMDD变异变异 野生型野生型安慰剂安慰剂5%11%18%疾病进展的患者比例（%）出现疾病进展出现疾病进展*的患者比例的患者比例*定义为出现CP评分上升=2，肝细胞肝癌，自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全，静脉曲张出血PegIFN- 与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝的比较PegIFN-核苷(酸)类似物优点HB

7、e和HBs血清转换率较高抗病毒效果较强无耐药良好的耐受性疗程确切口服给药缺点中等的抗病毒效果疗程不确切耐受性差耐药风险皮下注射HBe和HBs血清转换率较低 EASL.J Hepatol 2009;50:227242. EASL指南对于长效干扰素和核苷指南对于长效干扰素和核苷(酸酸)类似物类似物优缺点的评价优缺点的评价核苷核苷(酸酸)类似物类似物100%0%HBV DNAThAPC淋巴细胞淋巴细胞B细胞细胞NKCTL免疫控制直接抗病毒诱导期诱导期检测低限持续期持续期清除感染肝细胞清除感染肝细胞抑制病毒复制抑制病毒复制派罗欣与核苷派罗欣与核苷(酸酸)类似物作用机制不同，类似物作用机制不同，联合治疗

8、能否实现更好的持久免疫控制？联合治疗能否实现更好的持久免疫控制？与与ADV单药治疗相比，单药治疗相比，派罗欣联合派罗欣联合ADV治疗治疗更显著提高更显著提高HBeAg转换率转换率Ma W，et al. 2009 AASLD P400派罗欣+阿德福韦(N=35)阿德福韦(N=40)010203040506070治疗到48周随访48周(至96周)6/4016/3518/357/4051.417.545.715.0P0.05P0.05HBeAg转换患者比率转换患者比率(%)与与ADV单药治疗相比，单药治疗相比，派罗欣联合派罗欣联合ADV治疗治疗更强效抑制更强效抑制HBV NDA派罗欣+阿德福韦(N=

9、35)阿德福韦(N=40)0204060801009/4022/3528/35 21/4080.052.562.922.5HBV DNA自基线下降3log10的患者Ma W，et al. 2009 AASLD P400P0.05治疗到48周随访48周(至96周)99% 72% Karston Wursthorn, Hepatology 2006,44:675-684; Marc Ltgehetmann, antiviral therapy 2008,13: 57-6617%患者出现HBsAg血清学转换聚乙二醇干扰素联合聚乙二醇干扰素联合ADV治疗治疗48周周提高提高HBsAg血血清学转换率并显

10、著降低清学转换率并显著降低cccDNA水平水平0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.2copies/cellcopies/cell0 02 24 46 68 810101212141416161818ug/mlug/mlcccDNAcccDNAHBsAgHBsAgcccDNAcccDNA1.051.050.0040.004HBsAgHBsAg16.116.14.54.5基线基线48w48w派罗欣联合派罗欣联合ADV治疗中患者治疗中患者HBsAg持续下降持续下降且与且与HBeAg血清转换相关血清转换相关HBeAg血清学转换 (n=11)HBeAg 持续 (n=19

11、)与HBeAg持续者相比，HBeAg血清学转换的患者0-24周HBsAg下降更显著（-1.4 logHBsAg vs (-0.48 logHBsAg; p=0.02 ）HBeAg阳性患者Takkenberg , et al. AASLD 20090.01.02.03.04.05.0平均平均 log HBsAg (IU/mL)01224364872时间（周）时间（周）Zhen-Huan,et al.APASL oral FP09148周周96周周0102030405060708068%74%44%50%P=0.106P=0.115HBeAg转换率（%）派罗欣派罗欣+ADV派罗欣派罗欣+LAM派罗

12、欣联合派罗欣联合ADV/LAM治疗治疗HBeAg阳性患者阳性患者延长至延长至96周周进一步提高进一步提高HBeAg血清转换率血清转换率10/2313/1912/2414/19Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091P=0.2548周周96周周1/23051015202530354026%32%4%13%3/245/196/19P=0.038HBsAg清除率（%）派罗欣派罗欣+ADV派罗欣派罗欣+LAM派罗欣联合派罗欣联合ADV/LAM治疗治疗HBeAg阳性患者阳性患者延长至延长至96周可周可进一步提高进一步提高HBsAg清除率清除率Zhen-Huan,et al.APA

13、SL oral FP0911/230510152025303521%26%4%8%2/244/195/19P=0.09P=0.111HBsAg转换率（%）48周周96周周派罗欣派罗欣+ADV派罗欣派罗欣+LAM派罗欣联合派罗欣联合ADV/LAM治疗治疗HBeAg阳性患者阳性患者延长至延长至96周可周可进一步提高进一步提高HBsAg血清转换率血清转换率派罗欣治疗结束后派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率高而持久血清转换率高而持久01020304027%50EOTN=72派罗欣有限疗程治疗结束末至治疗结束后派罗欣有限疗程治疗结束末至治疗结束后1年的年的HBeAg血清学转换率持续升高血清学转换率持续

14、升高Lau et al. New Engl J Med 2005; Lau et al. EASL 200632%N=8742%*N=73*来自一项长期观察性随访研究的1年结果(N=73/172)HBeAg 血清学转换血清学转换的患者比例的患者比例治疗结束后治疗结束后6个月个月治疗结束后治疗结束后1年年派罗欣联合派罗欣联合ADV治疗停药后治疗停药后HBsAg消失率消失率稳步递增稳步递增B Takkenberg et al. EASL 2009 abstract 150%5%10%15%20%25%HBsAg消失（%）15%17%22%13%17%17%HBsAg转换（%）治疗48周停药24周停

15、药72周27%18%1%患者耐药发生率 (%)0102030LAMLAM +派罗欣派罗欣4%Lau et al.NEJM 2005LAMLAM +派罗欣派罗欣Marcellin et al.NEJM 200440派罗欣联合治疗降低核苷派罗欣联合治疗降低核苷(酸酸)类似物耐药风险类似物耐药风险P0.001P0.001万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.派罗欣联合核苷派罗欣联合核苷(酸酸)类似物治疗安全性已获证实类似物治疗安全性已获证实临床证据证实：相比派罗欣单药治疗，派罗欣联临床证据证实：相比派罗欣单药治疗，派罗欣联

16、合核苷合核苷(酸酸)类似物，副作用未见明显增加；类似物，副作用未见明显增加；专家建议专家建议推荐考虑派罗欣联合拉米夫定、阿推荐考虑派罗欣联合拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等核苷德福韦及恩替卡韦等核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗*。*替比夫定联合聚乙二醇干扰素的临床试验因不良事件中止Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091;Lau KK,et万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.派罗欣联合核苷派罗欣联合核苷( (酸酸) )类似物治疗停药指征类似物治疗停药指征1.Zhen-Huan,et al.AP

17、ASL oral FP091l现有派罗欣联合拉米夫定和阿德福韦治疗的临床研究疗现有派罗欣联合拉米夫定和阿德福韦治疗的临床研究疗程最长为两年程最长为两年l 可根据患者可根据患者HBeAg或或HBsAg水平的动态变化，决定是水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗l如果如果HBV DNA下降至检测水平以下，且下降至检测水平以下，且HBeAg出现血出现血清转换或清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸）类似物继续聚乙二醇干扰素治疗半年（酸）类似物继续聚乙二醇干扰素治疗半年l如果如果HBV DN

18、A下降至检测水平以下，但下降至检测水平以下，但HBeAg或或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷（酸）类似物长期治疗继续核苷（酸）类似物长期治疗不确定的疗程不确定的疗程持久的免疫控制持久的免疫控制4896周周0周周PEG-IFNNA联合治疗联合治疗开始治疗开始治疗治疗结束治疗结束开始治疗开始治疗核苷核苷(酸酸)类似物类似物1. Perrillo et al. Hepatology 2006; 2.PEGSYS PI; 3. Lok. J Hepatol 2009派罗欣联合治疗有限疗程避免派罗欣联合治疗有限疗程避免NA长期长期甚至

19、终身治疗甚至终身治疗核苷(酸)类似物降低HBV-DNA派罗欣HBeAg持久血清学转换HBsAg血清学转换更强降低HBV DNA更高HBeAg持久血清学转换更高HBsAg血清学转换减少耐药更高的持久免疫控制降低肝硬化及肝癌发生Ma W,et AASLD.2009.Zhen-Huan Cao,et al.APASL.2010.Lau GKK,et al. N Engl J Med.2005;352(26):2682-2695.Marcellin,et al. N Engl J Med.2005;351(12):1206-1217.J Hepatol.2009;50:227-242. 联合治疗，更高获益联合治疗，更高获益 HBeAg阳性患者治疗的理想组合阳性患者治疗的理想组合 总总 结结HBeAg阳性患者的治疗目标是阳性患者的治疗目标是HBeAg血清学转换即持血清学转换即持久免疫控制久免疫控制大部分大部分HBeAg阳性患者接受核苷阳性患者接受核苷(酸酸)类似物单药治疗不类似物单药治疗不能实现持久免疫控制能实现持久免疫控制派罗欣联合核苷派罗欣联合核苷(酸酸)类似物可实现更高的持久免疫控制类似物可实现更高的持久免疫控制派罗欣联合治疗降低核苷派罗欣联合治疗降低核苷(酸酸)类似物耐药风险类似物耐药风险 谢谢！谢谢！