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1、第第4章章 细胞因子细胞因子cytokine 定义：定义：细胞因子细胞因子(Cytokine,CK)是由机是由机体多种细胞经刺激而合成、分泌的一类体多种细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。一、细胞因子的分类一、细胞因子的分类 1、按产生细胞分类：单核因子、淋巴因子、按产生细胞分类：单核因子、淋巴因子及其他细胞产生的细胞因子及其他细胞产生的细胞因子 2、按功能分类、按功能分类第第1节节 概述概述 应用基因工程技术从工程细胞应用基因工程技术从工程细胞( (大肠杆大肠杆菌、酵母菌等菌、酵母菌等) )产生重组细胞因子。产生重组细胞因子。大肠杆
2、菌大肠杆菌细胞因子基因细胞因子基因大肠杆菌表达大肠杆菌表达纯化纯化细胞因子细胞因子（产品）（产品）白细胞介素（白细胞介素（Interleukin）IL-1、IL-2、 IL-18干扰素（干扰素（Interferon）IFN- 、IFN- 、IFN- 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor）TNF- 、 TNF- 集落刺激因子（集落刺激因子（Colony-stimulating factor）M-CSF、G-CSF转化生长因子（转化生长因子（Transforming growth factor）TGF- 趋化因子（趋化因子（Chemokine）IL-8、GROs、
3、MCP-1生长因子（生长因子（Growth factor）EGF、FGF、IGF、PDGF以生物学作用进行划分的分类以生物学作用进行划分的分类二、细胞因子的共同特点二、细胞因子的共同特点l l理化特性：理化特性：是是低分子量低分子量（1530kD）的蛋白的蛋白或糖蛋白；且多数以或糖蛋白；且多数以单体单体形式存在，少数以形式存在，少数以双体双体或或三聚体三聚体形式存在形式存在l l分泌特点：分泌特点：多源性、自限性多源性、自限性细细胞胞因因子子的的产产生生 I L-2 I FN- TNF-细胞因子的同源性与多源性细胞因子的同源性与多源性I FN-T细胞T细胞NK细胞三、生物学作用特点三、生物学作
4、用特点l l作用方式作用方式： 1、发挥作用以非特异方式，包括旁分泌、自分泌、发挥作用以非特异方式，包括旁分泌、自分泌或内分泌三种方式或内分泌三种方式 2、通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用、通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用作用于分泌细胞自身作用于分泌细胞自身自分泌自分泌 autocrineautocrine作用于相邻细胞作用于相邻细胞旁分泌旁分泌 paracrineparacrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用内分泌内分泌 endocrineendocrine生物学作用的多样性生物学作用的多样性介导和调节免疫应答介导和调节免疫应答参与炎症反应参与炎症反应促进细胞增殖、分
5、化促进细胞增殖、分化刺激造血刺激造血促进组织修复促进组织修复介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤IFNIFN可抑制病毒复制可抑制病毒复制调节调节T T、B B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12IL-1/2/4/5/6/7/12等等CKCK增强免疫功能增强免疫功能IL-4/10/13IL-4/10/13、TGF-TGF- 等等CKCK抑制免疫功能抑制免疫功能调节炎症反应调节炎症反应IL-1/8IL-1/8和和TNFTNF等具有趋化作用等具有趋化作用IL-1IL-1参与发热反应参与发热反应刺激造血细胞增埴分化刺激造血细胞增埴分化S
6、CF/IL-3SCF/IL-3作用于早期造血干细胞作用于早期造血干细胞GMGM、G G、M-CSFM-CSF等作用于晚期干细胞等作用于晚期干细胞EPOEPO作用于红系干细胞作用于红系干细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用对肿瘤细胞的细胞毒作用TNFTNF、IL-1IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤可直接抑瘤和杀伤肿瘤IL-2/12IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应参与超敏反应和自身免疫病参与超敏反应和自身免疫病IL-4IL-4诱导诱导IgEIgE的产生的产生TNFTNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6等参与自身免疫疾病等参与自身免疫疾病l l多效性：多效性：多效性：多效
7、性：一种细胞因子作用于多种靶细胞，产一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应生多种生物学效应l l重叠性：重叠性：重叠性：重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应细胞，产生相同或相似的生物学效应生物学作用的复杂性生物学作用的复杂性l l拮抗性：拮抗性：拮抗性：拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能l l协同性：协同性：协同性：协同性：一种细胞因子增强其他细胞因子的功能一种细胞因子增强其他细胞因子的功能l l双向性：双向性：双向性：双向性：适量的适量的CK具有生理性调节作用，过量具有生理
8、性调节作用，过量CK则损害机体则损害机体IL-4Th细胞肥大细胞Th细胞B细胞细细胞胞因因子子的的多多效效性性Th细胞B细胞细细胞胞因因子子的的重重叠叠性性IL-2IL-4IL-5Th细胞B细胞细细胞胞因因子子的的协协同同性性IL-4IL-5Th2细胞B细胞细细胞胞因因子子的的拮拮抗抗性性Th1细胞IL-4 I FN- 细胞因子的网络性细胞因子的网络性 网络性：网络性：众多细胞因子可相互诱生、生物众多细胞因子可相互诱生、生物学作用相互促进或相互抑制，形成十分学作用相互促进或相互抑制，形成十分复杂的、开放式的细胞因子调节网络复杂的、开放式的细胞因子调节网络细细胞胞因因子子的的网网络络性性IL-3
9、、IL-5、IL-4、IL-6、 GM-CSFTNF TGF IL-1 IFNIL-1 IFNTNFIL-1 TGFIFNIL2 IL-4IFN IL2 IL-4 IL-5 IL-6TNF IFN IL-1 TGFTNF IL-1 IFN IL-5 GM-CSF G-CSF M-GSFTNFTNF IL-1 TGFIL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IL-1 IL-6IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IFN内皮细胞成纤维细胞TBTh1-Th2 Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞细胞IgG 2aTc 细
10、胞细胞 活化活化 巨噬巨噬细胞细胞 活化活化 B细胞细胞IgM ，IgG 1， IgA， IgE肥大细胞肥大细胞生长生长 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞生长与分化生长与分化 B 细胞，巨噬细胞细胞，巨噬细胞Th2细胞，肥大细胞细胞，肥大细胞IL-12IL-4IL-10IFN- Th1IFN- IL-12IL-4 , IL-110 , IL-13IL-2IFN-IL-2IFN-TNF-IL-12IL-3 IL-4 Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13TH1Mj jIL- 4骨髓基质细胞骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞造血干细胞IL-1 IL-6 IL-
11、11 TNF- GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞单核细胞TH2B中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF- IL-1 TNF- IL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF- IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF- IL-4IL-4内皮细胞内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN- IL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞细胞IFN- IL-2IL-2 IFN- IL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN- GM-CSF IL-12IL-1 TNF- TGF- PD
12、GF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞内皮细胞纤维母细胞纤维母细胞下丘脑下丘脑IL-1 TNF- M-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF- IL- 4IL- 6IL- 4B细胞分泌的细胞因子及其免疫调节作用细胞分泌的细胞因子及其免疫调节作用作用细胞及效应促 进抑 制早期B细胞增殖分化IL-4、IL-13、TNF、TGF-成熟B细胞增殖分化IL2、 4、 10、 13， TNF、LTIL-8、 14，TGFB细胞凋亡IL-4IL-10、G-CSFB细胞趋化 IL-2、4，IFN-、TNFIL-10M、DCIL-6、 IFN-、 TNF、GM-CSFIL-4、 10，TGF
13、-TIL-1,、TNF、GM-CSFNKIL-2、12、IFN-、TGF-三、细胞因子表达与功能的调节三、细胞因子表达与功能的调节 调节调节CK表达与活性的因素表达与活性的因素神经内分泌调节神经内分泌调节细胞因子间的调节：相互诱生、相互间的正负调节细胞因子间的调节：相互诱生、相互间的正负调节及自身调节及自身调节内外源性调节因子内外源性调节因子lCK生物合成的调节机制生物合成的调节机制 转录水平的调节转录水平的调节 翻译水平的调节翻译水平的调节 翻译后水平的调节翻译后水平的调节 分子水平的调节分子水平的调节CK生物学活性的调节机制生物学活性的调节机制CK受体的调节：调节自身受体表达、诱导或受体的
14、调节：调节自身受体表达、诱导或抑制其他抑制其他CK受体表达受体表达可溶性可溶性CK受体的调节受体的调节天然天然CK抑制物的调节抑制物的调节抗抗CK自身抗体的调节自身抗体的调节第第2节节 细胞因子的受体细胞因子的受体细胞因子受体的结构细胞因子受体的结构跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白 胞外区胞外区 识别结合识别结合识别结合识别结合CKCK 跨膜区跨膜区 胞浆区胞浆区 启动信号转导启动信号转导启动信号转导启动信号转导CKRCKR家族家族l分类：分类：造血因子受体超家族（造血因子受体超家族（I型）型）IFN受体家族受体家族（II型）型）TNF受体超家族受体超家族（III型）型）免疫球蛋白超家族成员（
15、免疫球蛋白超家族成员（IV型型）趋化因子受体家族趋化因子受体家族造血因子受体超家族（造血因子受体超家族（I型）型）干扰素受体家族干扰素受体家族TNFTNF受体家族受体家族CD40免疫球蛋白家族免疫球蛋白家族趋化因子受体家族趋化因子受体家族 多亚单位受体多亚单位受体 型细胞因子受体多属多亚单位型细胞因子受体多属多亚单位 包括：细胞因子结合亚单位（特异性）包括：细胞因子结合亚单位（特异性） 细胞信号转导亚单位细胞信号转导亚单位CK受体的组成及公有链受体的组成及公有链l l组成：组成：单链、双链、多链单链、双链、多链 若干若干CKR均有的肽链称公有链，与信号转导均有的肽链称公有链，与信号转导有关。与
16、配体特异性结合的链成为私有链。有关。与配体特异性结合的链成为私有链。l l共用共用CK受体受体 如：如：IL-2、4、7、9、15R的共同的共同链 可溶性可溶性CKR生物学功能生物学功能l是是CK的转运蛋白的转运蛋白l调节调节CK的生物学活性：与的生物学活性：与mCKR竞争性结合竞争性结合CK、清除清除mCKR、与与mCK结合介导反向信号结合介导反向信号的生物学效应的生物学效应l检测检测sCKR水平以诊断和监控某些疾病水平以诊断和监控某些疾病第第3节节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性（一）（一）参与免疫应答和免疫参与免疫应答和免疫调节调节l在识别阶段在识别阶段：IFN诱导诱导APC表
17、达表达MHC II类分子，类分子，IL-10发挥负性调节发挥负性调节l在增殖阶段在增殖阶段： IL-2 、IL-4 、 IL-5和和IL-6刺激刺激T、B细胞活化、增殖、分化，细胞活化、增殖、分化，TGF- 发挥负性调节发挥负性调节l在效应阶段在效应阶段 ：IFN-、TNF-TNF- 、IL-1IL-1、GM-CSFGM-CSF激激活单核活单核-巨噬细胞杀灭微生物；巨噬细胞杀灭微生物； IFN-、IL-2激激活、增强活、增强NK和和CTL细胞的细胞毒性作用；细胞的细胞毒性作用； 而而TGF-可可抑制抑制巨噬细胞的激活和巨噬细胞的激活和CTL细胞成熟。细胞成熟。l在免疫应答过程中：在免疫应答过程
18、中： 通过众多通过众多CK互相刺激、彼此互相刺激、彼此制约而进行调节制约而进行调节抗细菌作用：抗细菌作用：l主要由巨噬细胞分泌的细胞因子主要由巨噬细胞分泌的细胞因子如如TNF-TNF- 、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、IL-12IL-12和趋化因子等协同作用，表和趋化因子等协同作用，表现为抗细菌感染作用现为抗细菌感染作用抗病毒作用抗病毒作用lIFN- 、IFN- 激活激活NKNK细胞使之杀伤病毒感细胞使之杀伤病毒感染细胞染细胞lIFN- 刺激病毒感染细胞表达刺激病毒感染细胞表达MHC-I分子，促分子，促进进CTL杀伤杀伤病毒感染细胞病毒感染细胞lMIP-1 MIP-1
19、、MIP-1MIP-1具有抗具有抗HIVHIV感染的活性感染的活性（二）刺激造血：（二）刺激造血： 机体不断从骨髓造血干机体不断从骨髓造血干细胞（细胞（HSC）补充被消耗的血细胞补充被消耗的血细胞lCSF刺激骨髓生成各类髓样细胞刺激骨髓生成各类髓样细胞lEPO刺激红细胞前体细胞成熟刺激红细胞前体细胞成熟lIL-7刺激前刺激前T细胞的生长和分化细胞的生长和分化lIL-6、IL-11、TPO刺激骨髓巨核细胞的分化、刺激骨髓巨核细胞的分化、成熟和血小板的产生成熟和血小板的产生促进血管的生成促进血管的生成lCXCCXC趋化因子和成纤维细胞生长因子可促进血趋化因子和成纤维细胞生长因子可促进血管的新生管的
20、新生第4节 细胞因子与某些病理过程的关系l细胞因子与炎症细胞因子与炎症 l细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤l细胞因子与移植排斥反应细胞因子与移植排斥反应l细胞因子与自身免疫病细胞因子与自身免疫病l细胞因子与超敏反应细胞因子与超敏反应l细胞因子与免疫缺陷病细胞因子与免疫缺陷病第第5节节 细胞因子各论细胞因子各论细胞因子的种类细胞因子的种类l白细胞介素白细胞介素（IL）l干扰素（干扰素（IFN）l肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）l集落刺激因子（集落刺激因子（CSF）l生长因子（生长因子（GF）l趋化因子（趋化因子（chemokine)白细胞介素（白细胞介素（IL）定义定义：由白细胞或其他细胞产生的
21、，介导白细胞或免：由白细胞或其他细胞产生的，介导白细胞或免疫细胞间相互作用，传递免疫信息的细胞因子统称疫细胞间相互作用，传递免疫信息的细胞因子统称调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等，等，目前已有目前已有29种种1.1.刺激刺激T T细胞活化细胞活化2.2.刺激刺激B B细胞增殖与抗体分泌细胞增殖与抗体分泌3.3.诱导肝脏急性期应答诱导肝脏急性期应答4.4.诱导吞噬细胞活化诱导吞噬细胞活化5.5.引起炎症及发热引起炎症及发热6.6.刺激造血细胞再生刺激造血细胞再生IL-1IL-1的主要功能的主要功能Mj巨噬细胞巨噬细胞IL-1活化的活化
22、的Th1Th1细胞细胞NKNK细胞细胞IL-2 IL-2IL-2的免疫生物学效应的免疫生物学效应B B细胞细胞 活化活化T T细胞细胞 NKNK细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞促促进进细细胞胞增增殖殖、分分化化，促促进进IgIg合成合成促促进进增增殖殖、产产生生淋淋巴巴因子因子活活化化，形形 成成LAKLAK抑抑制制细细胞胞毒毒性性，促进促进IL-1IL-1分泌分泌干扰素干扰素（IFN）l定义：是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、定义：是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、T淋巴细胞淋巴细胞、NK细胞等细胞分泌和产生的一种能细胞等细胞分泌和产生的一种能干扰病毒感染和复制的糖蛋白。干扰病毒感染和复制的糖蛋白
23、。l分类：分类：IFN- 和和IFN- 合称合称I型干扰素；型干扰素；IFN- 称称II型干扰素。型干扰素。 I I型型 ( (IFNIFN ,IFN,IFN ) II) II型型 ( (IFNIFN ) ) 主要产生细胞主要产生细胞 成纤维细胞和白细胞成纤维细胞和白细胞 活化活化T T，NKNK 主要诱生剂主要诱生剂 病毒病毒 AgAg，促分裂原促分裂原 对热稳定性对热稳定性 稳定稳定 不稳定不稳定 对酸碱稳定性对酸碱稳定性 稳定稳定 不稳定不稳定 生物学作用生物学作用 抗病毒，抗肿瘤抗病毒，抗肿瘤 免疫调节作用免疫调节作用 免疫调节作用免疫调节作用( (弱弱) ) 抗病毒，抗肿瘤抗病毒，抗
24、肿瘤( (弱弱) )型干扰素型干扰素( (IFN-IFN- ,IFN-,IFN- ) )的抗病毒作用的抗病毒作用病毒病毒病毒病毒感染感染细胞细胞感染感染IFN- , IFN- 使正常细胞产使正常细胞产生抗病毒作用生抗病毒作用IFN-IFN-的抗病毒作用的抗病毒作用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN- IFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）l定义：在体内外直接杀死肿瘤细胞的，定义：在体内外直接杀死肿瘤细胞的，能使肿瘤发生出血坏死的物质。能使肿瘤发生出血坏死的物质。l肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家
25、族（TNFSF）已有已有18种。种。IL-2 IL-4 g -IFN增增加加细细胞胞因因子子IL-2IL-2、 IL-4IL-4、IFN-IFN-、 CSFCSF的的产产生生水水平平，上上调调IL-2IL-2受受体体的表达。的表达。TNF- 骨骨 髓髓诱诱导导B B细细胞胞分分化化，增增高高抗抗体体产生数量产生数量增增加加前前列列腺腺素素和和细细胞胞因因子子IL-1IL-1，IL-IL-6 6， IL-8IL-8，GM-CSFGM-CSF的的 产产生水平。生水平。趋趋化化并并活活化化中性粒细胞中性粒细胞体内刺激产生体内刺激产生CSF CSF 增强造血功能增强造血功能TNFTNF-的生物学活性的
26、生物学活性B B 细胞细胞中性粒细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞巨噬细胞T T 细胞细胞大剂量大剂量大剂量大剂量注射注射注射注射TNFTNFTNFTNF 导致恶液质的小鼠模型导致恶液质的小鼠模型导致恶液质的小鼠模型导致恶液质的小鼠模型集落刺激因子集落刺激因子 （CSF）l定义：指能刺激多能造血干细胞和不同发育分定义：指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。养基中形成相应细胞集落的细胞因子。l分类：分类：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO和和SCF等等l趋化性细胞因子趋化性细
27、胞因子： 对单核细胞、中性粒细胞、对单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活作用的细胞因子化和激活作用的细胞因子。l根据半胱氨酸的位置、排列方式和数量，将趋根据半胱氨酸的位置、排列方式和数量，将趋化因子分为四个亚家族化因子分为四个亚家族趋化因子引起的细胞形态的改变趋化因子引起的细胞形态的改变l生长因子（生长因子（GF）：）： 具有刺激细胞生长作用具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括转化生长因子（的细胞因子。包括转化生长因子（TGF- ）、）、神经生长因子（神经生长因子（NGF）、）、血管内皮细胞生长因血管内皮细胞生长因子（子
28、（VEGF）等。等。第第6节节 细胞因子与临床细胞因子与临床l用于疾病的诊断、预后判断、治疗效果及病情用于疾病的诊断、预后判断、治疗效果及病情监控监控l用于疾病的治疗用于疾病的治疗l用于疾病的预防用于疾病的预防细胞因子临床应用存在的问题细胞因子临床应用存在的问题l体内效果远不如在体外理想体内效果远不如在体外理想l体内应用毒性反应相当严重，如体内应用毒性反应相当严重，如IL-2致发热、致发热、腹泻、贫血、休克等腹泻、贫血、休克等l细胞因子半衰期过短（以分钟计）作用不持久。细胞因子半衰期过短（以分钟计）作用不持久。细胞因子疗法的改进细胞因子疗法的改进l细胞因子的局部应用细胞因子的局部应用l诱导机体持续产生内源性细胞因子诱导机体持续产生内源性细胞因子l细胞因子导向疗法细胞因子导向疗法l改进细胞因子在体内的应用方案改进细胞因子在体内的应用方案 联合应用优于单独用联合应用优于单独用l细胞因子基因疗法细胞因子基因疗法
