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1、病因和危险因素病因和危险因素流行病与卫生统计学系学习目标v掌握病因研究证据的评价标准及回答相关临床问题的方法和步骤v了解各种病因学研究方法、强度、不足病因学研究的基本概念病因学研究的基本概念 病因和病因学病因和病因学 直接病因和间接病因直接病因和间接病因 危险因素危险因素 单一病因致病和多病因致病单一病因致病和多病因致病 疾病发生的条件疾病发生的条件病因和病因学研究病因和病因学研究 病因是指外界客观存在的生物的、物理的、病因是指外界客观存在的生物的、物理的、化学的、社会的等有害因素，或人体本身的化学的、社会的等有害因素，或人体本身的心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，可心理以及遗传的缺陷，当其
2、作用于人体，可以引起致病效应者，称之为病因，或致病因以引起致病效应者，称之为病因，或致病因素。素。 病因学是研究病因侵袭人体，在内外环境的病因学是研究病因侵袭人体，在内外环境的综合影响下，引起人体发病，并研究发病机综合影响下，引起人体发病，并研究发病机制的科学制的科学。直接病因和间接病因直接病因和间接病因只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，称之为直接病因称之为直接病因 结核菌与结核病结核菌与结核病 HIV HIV与爱滋病与爱滋病与发病有关的间接因素，它们的存在，与发病有关的间接因素，它们的存在，能促进发病能促进发病 居住条件差、营养不良、居住条件差、营养不良
3、、 社会经济环境恶劣、心理精神刺激等社会经济环境恶劣、心理精神刺激等危险因素危险因素某些疾病（如：发病率低的、潜伏期长的、危某些疾病（如：发病率低的、潜伏期长的、危险性小的、多病因的）单从临床个体入手来研险性小的、多病因的）单从临床个体入手来研究病因十分困难，需从临床个体扩大到相应群究病因十分困难，需从临床个体扩大到相应群体，从宏观方面来研究病因，于是提出危险因体，从宏观方面来研究病因，于是提出危险因素的概念。素的概念。危险因素是指在一群体中，由于某一因素的存危险因素是指在一群体中，由于某一因素的存在，使有关疾病的发病率增高，而当其被消除在，使有关疾病的发病率增高，而当其被消除后，可使该病的发
4、病率下降，这种与发病率增后，可使该病的发病率下降，这种与发病率增高有关的因素，称之为危险因素。高有关的因素，称之为危险因素。危险因素危险因素 危险因素的确定要排除混杂和偏倚的干扰。危险因素的确定要排除混杂和偏倚的干扰。 偏倚偏倚-选择和测量阶段的选择和测量阶段的 混杂混杂-设计阶段的设计阶段的 机遇机遇-设计和分析阶段的设计和分析阶段的Explanation Explanation FindingFindingassociationyesnoyesunlikelyyesnocausebiaschanceconfoundingv一项医疗措施或环境因素对病人是否有害口服避孕药是否会引起乳腺癌？钙拮
5、抗剂是否增加死亡或癌症的危险？v要回答这些问题，需要评价因果推断相关证据的真实有效性、关联的重要性以及与某个具体病人的直接相关程度。Steptwo检索证据StepThree:评价证据评价证据（一）、真实性评价（一）、真实性评价（二）、重要性评价（二）、重要性评价（三）、适用性评价（三）、适用性评价（一）、真实性评价（一）、真实性评价v不同类型的研究其结果的真实有效性是不相同的，对所有相关研究的系统综述是效力最高的证据。v对于系统综述或meta分析类型的证据，应做两次真实有效性评价，一次按照下面的指南进行，再一次按照系统综述指南来做（见图框6-1）。关于危害的证据真实有效吗？关于危害的证据真实有
6、效吗？四条标准：1.是否采用了论证强度高的研究设计方案？2、两组对治疗/暴露和临床结局的测量方法相同吗？盲法？3、对研究对象的随访期是否足够长？4、对危害的研究结果是否符合病因推断的某些标准？l暴露是否在结局发生之前l是否存在剂量-反应关系l是否有治疗与不治疗正反两面的证据l不同研究之间关联是否一致l此关联是否有生物学意义1、研究设计方案v根据研究目的和可行性，可选择个案报道、描述性研究、病例对照研究、队列研究、RCT、系统评价等，但论证最强设计方案是RCT、系统评价。病例报告药物上市后引起罕见的不良反应，甚至DID的初次报道多来自医生的病例报告。尤其是结局很少见（例如服用反应停的孕妇生下患海
7、豹肢畸形的孩子），则这样的病例报告和系列追踪可能会有足够的效力来回答我们的问题。病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定；一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论；对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告的作用较小。横断面研究v是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。v研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。v了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。v没有对照组病例对照研究(case-controlstudy)在研究病因时，可将研究对象按病因的有无分成病例和对照
8、两组，调查既往病因暴露情况，以判断病因暴露与疾病发生有无关联以及关联程度大小，这是流行病学研究设计中经常用到的方法。病因服药，疾病发生改为不良反应发生用途：探索病因，筛选危险因素；检验某个或某几个病因假说。反应停与短肢畸形的病例对照研究反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停服用反应停 病例组母亲病例组母亲 对照组母亲对照组母亲 有有 12（a） 2（b） 无无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d）OR=13.9口服避孕药（口服避孕药（OC）与心肌梗塞）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果）关系的病例对照研究结果病例病例(MI)(MI)对照对照 合计合计 服服OCOC 3
9、939 2424 6363 未服未服OCOC 114114 154154 268268 合计合计 153153 178178 331331 OR=2.20 ORMH=2.79母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌病例对照研究中的混杂v作用时间短暂或导致早死的因素甚至无法测量v当从医院中选择病人时，若曾经暴露于某因素的病人更易入院，则暴露与结局之间的关系很容易被扭曲。如：输精管切除术-前列腺癌关联，以医院为基础进行病例对照研究时，相对危险度被高估，而以人群为基础的研究则没有这种缺点。v对照组的病人还应当有与病例组病人同样的暴露机会。如：钙拮抗剂-癌症关系的病例对照研
10、究，以癌症病人为病例，对照组为非肿瘤病人，若将患冠心病的病人（其暴露于钙拮抗剂的机会较大）从对照中排除掉，可能高估钙拮抗剂的危害。队列研究队列研究(cohort study)v队列研究主要用于检验病因假设。队列研究主要用于检验病因假设。v在在流流行行病病学学研研究究中中，可可追追踪踪观观察察暴暴露露组组与与未未暴暴露露组组某某种种疾疾病病( (或或不不良良反反应应) )的的发发生生情情况况，以判断暴露与疾病（不良反应）之间的关联以判断暴露与疾病（不良反应）之间的关联.v如如反反应应停停与与短短肢肢畸畸形形，左左旋旋咪咪唑唑与与脑脑炎炎综综合合征等的关联就是通过队列研究确证的征等的关联就是通过队
11、列研究确证的. 钙拮抗剂的使用和癌症v此研究从美国的三个地区收集了一个71岁及以上的未患癌症的队列人群，一部分人使用了钙拮抗剂(a+b)，另一部分人未使用钙拮抗剂(c+d)。此队列的定义很清晰，但大多数暴露人群患有糖尿病、心血管疾病、残疾并住院，暴露组与非暴露组之间不同质。队列研究中的混杂v队列研究中是否暴露不是随机的，暴露组病人在影响结局的一些重要方面可能和非暴露组不同，由此可能造成混杂。v例如，假设高血压患者较非高血压患者更易患癌症，那么在比较钙拮抗剂治疗组和非治疗组的癌症发病危险时，高血压将成为一个混杂因素。因此，在队列研究中，研究者必须记录两组病人的特征并进行基线可比性分析，或按其特征
12、调整混杂因素。v只能调整已知的和已测量的混杂，对于那些未知的和未测量的混杂因素则无能为力。所以在解释队列研究的结果时，应持谨慎态度。RCTvRCT中研究对象是按照随机化原则分组的。v在一个关于钙拮抗剂治疗高血压是否可能增加癌症危险的随机化对照试验中，高血压病人被随机分为两组，一组接受钙拮抗剂治疗，另一组接受对照性治疗或安慰剂治疗。钙拮抗剂是否会增加癌症危险的研究钙拮抗剂是否会增加癌症危险的研究 有害结局（癌症）发生（病例）不发生（对照）暴露于治疗是AB（钙拮抗剂）否CD总计a+cb+d a+b+c+dRCT优缺点v随机化设计不仅使两个治疗组在已知的结局决定因子方面相似，还可以平衡未知因素。v由
13、于样本量、随访时间和伦理学方面的限制，随机化对照试验并不适于评价多数被怀疑有害的或者罕见的暴露，也不适于有害结局较罕见的情形，因此研究者通常不得不从其它类型的研究中寻找证据。2、暴露的测量或结局的判断v在病例-对照研究，暴露的测量是关键的环节。v例如，在被问及是否曾接触有机溶剂时，那些白血病患者更可能会回忆起以往的暴露史，因为他们回忆的动机更强烈（回忆偏倚），或者是因为调查者更积极地挖掘其暴露史（调查员偏倚）。所以，在判断一个病例-对照研究的真实有效性时，应注意研究者是否采取了措施以减少回忆偏倚，例如采用盲法进行调查，对研究对象和调查员隐瞒研究假设。v还应注意病例组与对照组暴露于危险因素的机会
14、是否相等。结局的判断v结局的测量和确定，是RCT和队列研究的关键。v例如，在工作中涉及放射性材料的人，其发生恶性黑色素瘤的危险上升3倍。无法排除的一种可能性是，负责查体的医师意识到这些暴露者可能存在危险，因而更深入仔细地进行检查，结果将那些以往可能被疏忽漏诊的病例检查了出来（或者更早地发现了疾病）。这导致暴露组发病危险明显上升（而实际并非如此），此即所谓的监测偏倚。v对结局事件，必须建立特定的标准来定义重要的结局事件并将这些标准贯彻于随访的始终。v特定的标准必须具备充分的客观性。v尽量对判断临床结局事件的调查者采用盲法，不让他们知道病人的临床特征和预后因素，使研究者在各个研究组中用同样的努力去
15、发现结局事件。3、随访足够长和彻底吗？v理想化是起始队列的每一个病人将一直被随访直至他们完全康复或出现其它的疾病结局。v随访时间太短，以至于结局不能够发生并充分表现出来。v随访时间足够长，又有失访的问题。v如何判断随访是否“足够彻底”？“5和20”规则：小于5%的失访几乎不会造成偏倚，大于20%的失访会严重影响结论的准确性，失访比例介于两者之间的所造成的偏倚也介于两者之间。敏感性分析。4、是否符合病因推断的某些标准？A、暴露是否发生在结局之前暴露是否发生在结局之前有害因素的暴露是否发生在不良结局之前对确定因果时序是非常重要的。例如，一份自杀与抗抑郁药氟西汀相关的报告曾引起争论：到底是由于使用氟
16、西汀而使人产生了自杀念头？还是这些人原本就心理抑郁，有自杀倾向，因此才给予氟西汀进行治疗？对所有抗抑郁对照试验进行meta分析，也没能肯定这一关联。B、是否存在剂量是否存在剂量-反应关系反应关系v假如随着对危险因素的暴露的增加（剂量或时间增加），发生不良结局的危险（或严重程度）也增加，这样的剂量-反应关系将会强化关联的可信度。C、是否有治疗与不治疗两面的证据是否有治疗与不治疗两面的证据v假如撤消某可能有害的治疗时，有害结局程度减轻或数量下降；再治疗时有害结局又加重或增加，这也将加强关联的可信度。D、不同研究之间关联是否一致不同研究之间关联是否一致v若发现多个关于同一问题的研究，或一个有关这一问
17、题的系统综述，就可以知道暴露与有害事件之间的关联在各研究之间是否一致。E、此关联是否有生物学意义此关联是否有生物学意义v若暴露与疾病之间的关联有生物学意义（病生理方面），则因果关联更可能存在。v例如，关于钙拮抗剂与癌症的关系，有作者提出其机制可能是凋亡过程受阻。不过，这只是一种有合理成分的假设，真相尚待进一步的研究证实。（二）、有效结果的重要性（二）、有效结果的重要性v暴露结局之间的关联强度到底有多大，是否大到我们需要给予关注并采取措施纠正的地步。RR/OR越高，关联越强，越需要对它多给予关注。NNH:与对照相比，暴露某因素下（或用某方法治疗）多少例可能会多产生1例受此因素危害致病（或被不良反
18、应危害）的病人。NNH值越小，说明此因素危险性越大（或治疗的副作用越大）。不同的研究设计，估计关联强度用不同的方法。v在随机化对照试验和队列研究中，描述结果最常用的指标是相对危险度（RelativeRisk，RR），它是治疗组病人疾病发生率（此时我们称之为“危险度”）与非治疗组的比值。RR=a/(a+b)/c/(c+d)v病例-对照研究的起始点是样本的结局而非暴露，因此不能计算“发病率”指标，只能间接估计，以比值比（OddsRatio，OR）的形式表示。OR=ad/bc相对危险度或比值比达到多少的时候，应该提高警惕呢？v若OR或RR大于1，提示暴露引起有疾病的危险增加。通常我们把研究设计与关联
19、强度结合起来分析。v对于设计严密、效力较强的随机化对照试验来说，发生危险性的轻微增加即代表有真正的危害发生；v对于效力较弱的设计，如队列和病例-对照研究，则危险性增加的幅度需更大些才能说明问题，因为危险度的小幅变化可能是由于设计的瑕疵造成的。若RR或OR的值很大，代表存在强关联，由混杂或偏倚造成的可能较小。进行敏感度分析，以确定OR或RR值是否达到了值得关注的程度将一个粗的未经调整的关联强度测量值与一个至少调整了一个已知的混杂因素的的关联强度测量值进行比较：v若这种调整使RR或OR值大幅下降，则调整前后的两个值都是不可靠的。v相反地，若调整前后的RR或OR值保持稳定，或不降反升，则对此关联的真
20、实有效性就更有把握了。v除了要看RR或OR值的大小之外，还要从它们的可信区间看其精度。v当其可信区间范围较窄，并且全部位于有临床重要性的危险度上升的范围里时，信度最高。易懂易用的测量指标：需危害人数易懂易用的测量指标：需危害人数NNH（Number Needed to Harm）vOR或RR值属于相对效应测量指标,不能告诉我们有害事件发生的频率到底有多少？vNNH:与对照相比，暴露某因素下（或用某方法治疗）多少例可能会多产生1例受此暴露因素危害致病（或被不良反应危害）的病人。NNH值越小，说明此暴露因素危险性越大（或治疗的副作用越大）。vv它综合了未经治疗的基线危险度和治疗后的危险度减少值两个
21、因素来描述暴露效果。vNNH用具体的语言告诉临床医师和病人，若要预防1例事件发生需作出多少努力，以达到单一具体目标需完成的工作量的形式出现，易于进行不同治疗方案之间的比较。v具有直观易懂，可操作性强，更贴近医生和病人的实际思维的优点。NNH的计算v由试验研究或队列研究可直接计算出来NNH=a/(a+b)c/(c+d)v对于病例-对照研究，利用OR值间接计算NNH稍复杂些。NNH=1PEER(1OR)/(1PEER)PEER(1OR)PEER（PatientExpectedEventRate）是未进行可能有害的治疗的病人中，有害副作用事件的基线发生率。或非暴露人群的疾病发生率。由由PEER和和O
22、R计算计算NNH对于小于对于小于1的的OR值值PEER0.90.80.70.60.50.40.30.0520910469524134290.101105436272118150.2061302014111080.30462214108750.4040191297640.5038181186540.7044201396540.901014627181294对大于对大于1的的OR值值PEER1.11.251.51.7522.252.50.052128644302318160.10113462416131090.20642714108760.3050211187650.4044191086550.5
23、042181086650.70512313109870.90121553325221918摘自JohnGeddes，1999。v对于相同的OR值，若其PEER值不同，则其NNH值不同。由此可见，在计算NNH时，估计病人的基线事件发生率是很重要的。综合评价治疗的效益与危害综合评价治疗的效益与危害vNNT没有考虑到，在取得疗效的同时，有无治疗导致的不良反应发生。同样，NNH也没有考虑到，在发生不良反应的同时，是否取得了治疗效益。v最完美的成功是，治疗有效且无不良反应发生。相反地，最极端的失败则是，治疗无效却发生了不良反应。v完全成功1例的NNT（有效且无副作用）（NNT for Unqualifi
24、ed Success, NNTUS）和完全失败1例的NNT（不仅无效且发生副作用）(NNH for Unmitigated Failure, NNHUF)来综合评价治疗效果和治疗导致的不良反应 （三）、能否应用于我们的病人？（三）、能否应用于我们的病人？1.我们的病人是否与研究中的病人差别很大，以至这个研究的结果不适用？2.我们的病人发生某有害事件的基线危险度是多少？能从此治疗中得到什么？3.我们的病人的偏好是什么？他们关心的是什么？期望从此治疗中得到什么？4.有哪些可供选择的其它治疗方法？我们的病人是否与研究中的病人我们的病人是否与研究中的病人差别很大，以至这个研究差别很大，以至这个研究的结
25、果不适用的结果不适用v在病死率、年龄、种族或其它潜在的重要方面是否与研究中的病人相似？v在治疗或暴露方面有无重大差别？我们的病人发生某有害事件的基线危我们的病人发生某有害事件的基线危险度是多少，能从此治疗中得到险度是多少，能从此治疗中得到什么好处什么好处v我们的病人与研究中未暴露的病人相比，发生有害事件的相对危险度，可以用一个小数f表示此相对危险度。v来自于研究的NNH值被f除，得到某具体病人的NNH。v例如，假设某研究得到NNH为116，若我们的病人发生有害事件的危险性是研究中的病人的2倍（f=2），则，NNH=116/2=58；若我们的病人发生有害事件的危险性是研究中的病人的三分之一（f=
26、0.33），则，NNH=116/0.33=348。病人的偏好是什么，他们关心的是什病人的偏好是什么，他们关心的是什么，期望从此治疗中得到什么么，期望从此治疗中得到什么v请病人按照自己的价值观来量化比较治疗可能带来的潜在危害和用这种治疗能够免除的疾病。v由医生和病人共同作出决定。引导病人表达自己的意愿引导病人表达自己的意愿v直接询问病人对疾病进展和副作用的评分直接询问病人对疾病进展和副作用的评分 例：恶化例：恶化 5分分 / 副作用副作用1分分 5倍倍v使用评分尺使用评分尺00.51deathfullhealthv例：某病人对疾病进展予例：某病人对疾病进展予0.05、对副作用予、对副作用予 0.
27、95，即病人以为疾病进展比副作用糟，即病人以为疾病进展比副作用糟19（0.95/0.05）倍）倍有那些可供选择的其它治疗方法有那些可供选择的其它治疗方法v医生和病人应比较各种治疗方案StepFour应用证据应用证据v直接利用评价后的最佳证据来制订决策，进行采购和管理卫生服务，然后改变资金流向和实现卫生资源的有效配置。通常各种临临床床治治疗疗/预预防防指指南南、社社区区预防服务指南预防服务指南都是经过评价、得以肯定的最佳证据。v在没有指南可借鉴的情况下，应严格按照循证的步骤来制定一个治疗或预防的模式，并进一步进行研究。StepFive自我评估v循证实践的最后一步就是自我评估，实际上这种评估应循证
28、实践的最后一步就是自我评估，实际上这种评估应该贯穿于循证实践的每一过程，可以通过回答下述问题该贯穿于循证实践的每一过程，可以通过回答下述问题来考核循证实践的质量来考核循证实践的质量 。v如果对大部分问题能给予肯定的答复，说明你已经基本如果对大部分问题能给予肯定的答复，说明你已经基本掌握并能在临床和预防实践中贯彻循证的思想和理念；掌握并能在临床和预防实践中贯彻循证的思想和理念；否则，表明你还需要针对不同的问题进行进一步的学习否则，表明你还需要针对不同的问题进行进一步的学习和强化训练，来不断提高自己进行循证决策的能力。和强化训练，来不断提高自己进行循证决策的能力。 CATsv实际工作中，如果能够针
29、对某一临床或预防问题收集证据，进行严格的评价并写出一个简短、标准的总结，即CATs（Criticallyappraisedtopics)，用来与同事交流或储存起来供今后参考，表明你已经可以独立完成这一步骤。CATS (Clinically Appraised Topics):http:/ahsn.lhsc.on.ca/cat/SouthwesternOntarioRegionalAcademicHealthScienceNetworkhttp:/www.urmc.rochester.edu/MEDICINE/RES/CATS/index.htmlUniversityofRochesterMed
30、icalCenterCATshttp:/ 1% of the health professionals from around the world wrote two CATs per year, What a database we would have!SoftwaretogenerateCATs病因学研究研究对医疗决策的价病因学研究研究对医疗决策的价值值病因学研究的目的病因学研究的目的医疗决策的基本要素医疗决策的基本要素 病因的正确确定病因的正确确定 预测决策的效果预测决策的效果病因不太明确又必须尽快采取措施时，病因不太明确又必须尽快采取措施时，下述情况可供参考下述情况可供参考依据流行病学的宏观证据作出决策依据流行病学的宏观证据作出决策依据临床医疗实践的观察作出决策依据临床医疗实践的观察作出决策医疗决策要注重社会效益医疗决策要注重社会效益结语v总之，在信息爆炸的21世纪，挑战与机遇并存，无论是医学生还是临床工作者都应当接受循证的理念，充分开展循证实践，大胆假设、小心求证，在当前最佳证据的基础上制定临床和预防决策。谢谢关注！谢谢关注！
