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1、化学治疗类药物药理抗菌药物概论化学治疗药物chemotherapeutic agents：指对机体内病原体有杀灭或抑制作用的药物。抗肿瘤药抗肿瘤药anti neoplastic drugs抗寄生虫药抗寄生虫药antiparasitic drugs抗微生物药抗微生物药antimicrobial drugs抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物antibaterial drugsantibaterial drugs抗真菌药物抗真菌药物抗真菌药物抗真菌药物antifungal drugsantifungal drugs抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物antiviral drugsantiviral
2、 drugs抗菌药物概论大大环环内内酯酯类类林林可可霉霉素素类类多多肽肽类类氨氨基基苷苷类类四四环环素素类类氯氯霉霉素素类类喹喹诺诺酮酮类类磺磺胺胺类类(一一)抗病原微生物药抗病原微生物药(二二)抗抗寄寄生生虫虫病病药药(三三)抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药内内酰酰胺胺类类抗生素抗生素合成合成2.抗抗真真菌菌药药3.抗抗结结核核麻麻风风药药4.抗抗病病毒毒药药1.抗细菌药抗细菌药抗菌药物概论机体、抗菌药、病原微生物的相互关系抗菌药抗菌药机体机体病原微生物病原微生物抗菌作用抗菌作用耐药反应耐药反应体内过程体内过程防治作用防治作用 不良反应不良反应常用术语抗菌药antibacterial drugs：指
3、对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合成药物。抗生素antibiotics：指由放线菌或霉菌在其代谢过程中产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的物质。常用术语抗菌谱antibacterial spectrum：抗菌药物的抗菌范围。抑菌药bacteriostatic drugs：抑制细菌生长繁殖的药物。杀菌药bactericidal drugs：不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。常用术语最低抑菌浓度minimmal inhibitory concentration，MIC：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。最低杀菌
4、浓度minimal bactericidal concentration, MBC。常用术语MIC50和MIC90：一批试验中能抑制50和90被试菌株的MIC。化疗指数chmothempeutic index, CI：LD50和ED50之比；抗菌药物后效应PAE（post antibiotic effect)撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。抗菌药物作用机理细胞浆细胞浆 细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜蛋白质蛋白质影响膜影响膜通透性通透性抑制抑制DNA合成合成抑制抑制叶酸叶酸代谢代谢影响影响RNA合成合成影响蛋白质合成影响蛋白质合成抑抑制制胞胞壁壁合合成成作用机理1.细胞壁药物药物靶点靶点部位部位效应
5、效应青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类PBPsPBPs胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜 抑制转肽酶抑制转肽酶抑制转肽酶抑制转肽酶万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素十肽聚合十肽聚合十肽聚合十肽聚合物物物物胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜 阻止阻止阻止阻止N-N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺和和和和N-N-乙酰胞壁酸聚合乙酰胞壁酸聚合乙酰胞壁酸聚合乙酰胞壁酸聚合杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽焦磷酸酶焦磷酸酶焦磷酸酶焦磷酸酶 胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜 阻碍十肽聚合物脱磷阻碍十肽聚合物脱磷阻碍十肽聚合物脱磷阻碍十肽聚合物脱磷酸化酸化酸化酸化磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素N-
6、N-乙酰胞乙酰胞乙酰胞乙酰胞壁酸壁酸壁酸壁酸胞浆内胞浆内胞浆内胞浆内 阻碍阻碍阻碍阻碍N-N-乙酰胞壁酸形乙酰胞壁酸形乙酰胞壁酸形乙酰胞壁酸形成成成成作用机理1.细胞壁NAGNAMPPC55 lipidL- lysineNAG（N-乙酰葡糖胺）乙酰葡糖胺） N-acetylglucosamineNAM（ N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸） N-acetylmuramic acid作用机理1.细胞壁NAGNAMNAGNAML- lysineD- alaBeta-lactams作用机理1.细胞壁 G+ G-作用机理2.细胞膜多肽类抗生素多肽类抗生素多粘菌素多粘菌素B多烯类抗生素多烯类抗生素制霉菌素制霉菌素
7、两性霉素两性霉素胞浆膜磷脂胞浆膜磷脂胞浆膜固醇胞浆膜固醇胞浆膜通透性胞浆膜通透性菌体内成分外漏菌体内成分外漏细菌死亡细菌死亡作用机理3.蛋白质氨基苷类氨基苷类四环素类四环素类核蛋白体核蛋白体30S亚基亚基合成全过程：起始、延长、终止合成全过程：起始、延长、终止氯霉素类、林可霉素、大环内酯类氯霉素类、林可霉素、大环内酯类核蛋白体核蛋白体50S亚基亚基作用机理4.核酸二氢二氢蝶啶蝶啶L谷谷氨酸氨酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢二氢叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢四氢叶酸叶酸甲氧苄啶甲氧苄啶磺胺类磺胺类喹诺酮类喹诺酮类利福平类利福平类DNA依赖依赖RNA聚合酶聚合酶DNA回旋酶回旋酶细菌的
8、耐药性药代动力学药代动力学T-C曲线曲线MICMPCcon.time体内细菌量体内细菌量-产生产生细菌的耐药性%青霉素青霉素青霉素青霉素G G的的的的MIC (mg/L)MIC (mg/L)敏感敏感敏感敏感耐药耐药耐药耐药大肠杆大肠杆大肠杆大肠杆菌菌菌菌化脓性化脓性化脓性化脓性链球菌链球菌链球菌链球菌庆大霉素的庆大霉素的庆大霉素的庆大霉素的MIC (mg/L)MIC (mg/L)%敏感敏感敏感敏感耐药耐药耐药耐药铜绿假铜绿假铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌单胞菌单胞菌固有耐药性固有耐药性获得耐药性获得耐药性-分类分类细菌的耐药性产生灭活酶：水解酶；钝化酶(合成酶)细胞内靶位结构改变改变胞浆膜通透性主动
9、外排代谢改变。青霉素酶青霉素酶作用点作用点酰胺酶酰胺酶作用点作用点-机制机制细菌的耐药性抗生素外排泵穿透G-菌的内膜和外膜示意图外膜外膜外膜外膜内膜内膜内膜内膜膜间隙膜间隙膜间隙膜间隙亲水性亲水性亲水性亲水性药物药物药物药物外膜外膜外膜外膜蛋白蛋白蛋白蛋白附加附加附加附加蛋白蛋白蛋白蛋白转运子转运子转运子转运子-内酰胺类抗生素 1.青霉素类窄谱青霉素；耐酶青霉素；广谱青霉素；抗绿脓杆菌广谱青霉素。抗革兰阴性菌青霉素类。2.头孢菌素类（分为四代）3.其它-内酰胺类抗生素4.-内酰胺酶抑制药5.-内酰胺类抗生素复方制剂抗菌机理抗菌机理给药后的葡萄给药后的葡萄球菌球菌青霉素类1874年罗伯茨(wil
10、liam Roberts)在英国皇家学会会报上首次发表微生物间拮抗现象的报道。1928年，弗莱明培养葡萄球菌发现青霉素（Penicillin）。青霉素G体内过程：注射给药，原形排泄。抗菌作用: G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌有效。特点：窄谱、低毒、繁殖期杀菌。临床应用：1.链球菌感染；2.脑脊髓膜炎；3.螺旋体感染；4.G+杆菌感染引起的破伤、白喉、炭疽病等。不良反应：过敏反应, 赫氏反应, 局部刺激。青霉素类口服耐酸青霉素（青霉素V、非奈西林）特点：耐酸，不耐酶，抗菌活性弱。耐酶青霉素（苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林）特点：耐酸， 耐酶；应用：耐青霉素的金葡菌
11、感染。广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林）特点：对G+及G-细菌均有作用。耐酸，不耐酶，广谱、对绿脓杆菌无效。青霉素类抗绿脓杆菌广谱青霉素：（羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林、美洛西林）特点：不耐酸，不耐酶，广谱、对绿脓杆菌有效。作用于G-菌的青霉素：（美西林和匹美西林、替莫西林）特点：作用于G-菌，用于敏感菌所致的尿路感染。头孢菌素类通常分为四代，不同结构抗菌谱、对酶稳定性、不良反应有所区别。7-ACA头孢菌素类第一代头孢菌素：头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定；特点：1.对G+菌较强；2.对G-菌作用弱；3.-内酰胺酶较差；4.有肾毒性；第二代头孢菌素
12、：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢尼西；特点：1.对G+菌较弱，2.G-菌有效，对绿脓杆菌无效；3.-内酰胺酶较稳定；4.肾毒性低；头孢菌素类第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢克肟；特点：1.对G+菌弱；2.G-菌有效，对绿脓杆菌有效；3.-内酰胺酶较高稳定性；4.基本无肾毒性。第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利；特点：1.对G+菌强；2.对G-菌强，对绿脓杆菌活性强；3.-内酰胺酶高度稳定；4.大多厌氧菌有活性；5.无肾毒性。头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类 抗抗抗抗G G G G+ + + +球菌球菌球菌球菌 抗抗抗抗G G
13、 G G- - - -杆菌杆菌杆菌杆菌 酶稳定性酶稳定性酶稳定性酶稳定性第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（头孢唑啉（头孢唑啉（头孢唑啉（）第二代头孢菌素第二代头孢菌素第二代头孢菌素第二代头孢菌素 头孢呋辛（头孢呋辛（头孢呋辛（头孢呋辛（西力欣西力欣西力欣西力欣）第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素 头孢噻肟（头孢噻肟（头孢噻肟（头孢噻肟（凯福隆凯福隆凯福隆凯福隆） 头孢哌酮（头孢哌酮（头孢哌酮（头孢哌酮（先锋必先锋必先锋必先锋必） 头孢三嗪（头孢三嗪（头孢三嗪（头孢三嗪（罗氏芬罗氏芬罗氏芬罗氏芬） 头孢他啶（头孢他啶（头孢他啶（头孢他啶
14、（复达欣复达欣复达欣复达欣）第四代头孢菌素第四代头孢菌素第四代头孢菌素第四代头孢菌素 头孢吡肟（头孢吡肟（头孢吡肟（头孢吡肟（马斯平马斯平马斯平马斯平）其它-内酰胺类碳青霉烯类（亚胺培南，imipenem）：特点：高效，广谱，耐酶；与肽酶抑制剂西司他丁合用。噻肟单酰胺菌素（氨曲南）：特点：G-作用强，耐酶，低毒，与PG无交叉过敏。-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦）大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类 肖青大环内酯类抗生素Macrolides是一类具有14-16元大环内酯环相同的基本化学结构而得名的抗生素药物：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、阿奇霉素。抗菌谱：对G+较P
15、G弱，G-杆菌（百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、军团菌、空肠弯曲杆菌）肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。大环内酯类抗生素耐药机理：1. 核糖体保护；2.灭活酶；3.主动外排。大环内酯-林可霉素-链霉菌素（MLS）耐药株出现。临床应用：链球菌感染；军团菌病；衣原体、支原体感染；棒状杆菌属感染；其它。不良反应：胃肠局部刺激；肝损害；耳毒性；过敏反应；二重感染。林可霉素类抗菌作用：对G+菌效好，多数厌氧菌有效，G-需氧球菌敏感。机制与红霉素似。体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血脑屏障。临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎，呼吸系、泌尿系感染。不良反应：胃肠反应，伪膜
16、性肠炎。万古霉素类多肽类抗生素抗菌机制：阻碍胞壁合成和抑制RNA合成，不易产生耐药，无交叉耐药。抗菌谱与临床应用： G+菌作用强，用于严重感染、MRSA，MRSE、假膜性肠炎。不良反应：毒性反应大（耳、肾）。体内过程：口服不吸收，肌注引起剧痛与坏死。万古霉素类耐万古霉素的MRSA及VRE（肠球菌）的出现。利奈唑烷（Linezolid，或称Zyvox）：属于恶唑烷酮类窄谱抗菌药物。达托霉素(Daptomycin)：属于脂肽类抗生素类药物。 Synercid：它属于链阳菌素类药物，用于VRE。Quinupristin/Dalfopristin溶葡球菌酶Lysostaphin氨基苷类抗生素抗菌作用：
17、需O2的G-菌，金葡菌，结核菌。抗菌机制：影响蛋白质合成的起始，延伸，终止阶段；造成细菌胞膜缺损。为杀菌药。耐药性：产生质粒介导的钝化酶体内过程：口服难吸收，分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，大多药原形经肾排泄。药物：链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替卡星、新霉素等四大不良反应：耳毒性：耳蜗淋巴回路浓度高，耳鸣，停药亦加重（听力检测、血药浓度、避免合用）肾毒性：蛋白尿、管型尿神经肌肉麻痹：抑制Ach释放。过敏反应：发生率仅次于青霉素。防治措 施与青霉素相同。肝功能损伤：肺结核时合用保肝药+维生素B氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素四环素类氯霉素类抗生素四环素类和氯霉素抗生素的抗菌谱广，包括革
18、兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体和阿米巴原虫，故称为广谱抗生素（broad-spectrum antibiotics）四环素类分类：天然：四环素tetracycline，土霉素tetramycin；半合成：多西环素doxycycline，米诺环素 minocycline。抗菌谱及应用：广谱抑菌药，G+，G-球菌，杆菌，立克次体、支原体、螺旋体、衣原体等。对绿脓杆菌、病毒、真菌无效。机制：与30S亚基在A位结合，抑制aa-tRNA在该位联结。四环素类体内过程：吸收有差异，分布广，胆和肾排泄。临床应用：支原体、衣原体、立克次体，和某些螺旋体感染等。不良反应：胃肠道局部刺激；二重
19、感染；对骨、牙生长影响；其它（过敏反应、肝肾功能损害）。氯霉素chloramphenicol抗菌作用：广谱(G+,G-菌）、抑菌、对G_菌作用强，对伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌比其它抗生素强。立克次氏体，沙眼衣原体，厌O2菌有效.抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，抑制蛋白合成。体内过程：口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障在肝与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排出氯霉素应用：伤寒、副伤寒；CNS感染；厌O2菌感染；立克次体感染。一般不作首选。不良反应造血系统的毒性：不可逆的再生障碍性贫血；可逆的造血功能紊乱灰婴综合征（循环衰竭）其它：过敏反应；二重感染；胃肠反应喹诺酮类抗
20、菌机制：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成抗菌谱：广谱杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌有效）军团菌、弯曲杆菌有效；产酶金葡菌，部分结核菌、支原体、厌O2菌有效。应用：敏感菌所致的泌尿道生殖系统感染，呼吸道、骨、关节、皮肤、软组织感染。喹诺酮类诺氟沙星、洛美沙星和伊诺沙星等不适于泌尿道外感染：组织感染及人体正常菌群中，浓度低，促进耐药发展。活性低的FQ，单次突变即耐药：活性高的药，可同时杀死亲体及单一突变子。细菌DNA旋转酶、拓扑异构酶为喹诺酮类作用靶位，由于各种药物结构差异，特别是7、8为侧链的修饰，导致了它们在作用靶位的倾向性不同。喹诺酮类不良反应：胃肠道反应中枢神经系统毒性光毒性
21、心脏毒性软骨损伤磺胺类作用机制：结构和PABA似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成。抗菌作用：广谱、抑菌（G+、G-球菌、G-杆菌，少数真菌、衣原体、原虫）。应用：流行性脑脊髓膜炎；呼吸道感染；泌尿道感染；肠道感染；鼠疫；局部外用。磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑等。抗病毒药病毒(virus)是最小的生物病原体，不具有细胞结构，主要由核酸核心和蛋白质外壳(称为衣壳)构成。吸附吸附吸附吸附穿入穿入穿入穿入脱壳脱壳脱壳脱壳转录转录转录转录早期转译早期转译早期转译早期转译复制复制复制复制转录转录转录转录晚期转译晚期转译晚期转译晚期转译组装组装组装组装成熟成熟成熟成熟释放释放释放释放抗病毒药阻止吸附
22、穿透药（抗体antibody）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。抗HIV药HIV:单正链双体单正链双体RNA反转录酶反转录酶产生产生DNA掺入宿主基因组掺入宿主基因组 大分子非功能肽大分子非功能肽小分子功能蛋白小分子功能蛋白转录、翻译转录、翻译HIV蛋白酶蛋白酶1.核苷反转录酶抑制NRTIs。2.非核苷反转录酶抑制剂NNRTIs。3.蛋白酶抑制剂PI。核苷反转录酶抑制剂为嘧啶或嘌呤衍生物，进入细胞后经磷酸化形成
23、三磷酸盐，与内源性核苷三磷酸盐竞争反转录酶，并插入病毒 DNA，导致DNA链合成终止。抑制宿主细胞DNA多聚酶、有细胞毒。病毒可逐步产生耐药性，单用更易发生。 齐多夫定zidovudine治疗艾滋病( AIDS )的首选药。降低HIV感染者的发病率，延长存活期。减少HIV由感染孕妇向子宫转移。生物利用度50%以上，分布广。不良反应：骨髓抑制，胃肠反应，头痛，焦虑，精神错乱，肝毒性等。同类药物：扎西他滨、司他夫定、拉米夫定。非核苷反转录酶抑制药药物：地拉韦定、奈韦拉平机制：直接结合并抑制反转录酶对HIV1有效与NRTIs和PI协同抑制HIV复制单用可迅速产生耐药性。 蛋白酶抑制剂抑制HIV蛋白酶
24、，阻止前体蛋白裂解，使无感染性的未成熟病毒颗粒堆积，而产生抗病毒作用。与NRTIs和NNRTIs联合用药，可显著减少AIDS病人病毒量及减慢病情进展。药物：利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦、安普那韦抗疱疹病毒药阿昔洛韦（acyclovir，ACV,无环鸟苷）广谱高效抗病毒药对I、II型单纯疱疹病毒 (HSV)作用最强对乙肝病毒（HBV）、水痘带状疱疹病毒(VZV)和EB病毒有效选择性抑制病毒DNA多聚酶，使其合成受阻。治疗HSV感染的首选药，局部应用疱疹性角膜炎、单纯疱疹，带状疱疹。抗流感病毒药金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺干扰病毒进入宿主细胞后的脱壳和早期的转录阶段，从而抑制其复制用于甲型流感病毒感染的防治金刚烷胺抗震颤麻痹作用金刚乙胺金刚烷胺（甲型流感、抗病毒谱）抗流感病毒药利巴韦林（ribavirin，病毒唑）嘌呤三氮唑化合物抑制RNA和DNA病毒广谱抗病毒药A、B型流感病毒、腺病毒肺炎、甲、丙肝炎、疱疹、麻疹等治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳抗肝炎病毒药干扰素广谱抗病毒活性能激活宿主C酶，降解病毒mRNA用于各种急、慢性病毒感染
