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1、新药研发的药理毒理研究(ynji)操作要点广州蓝韵医药研究(ynji)有限公司研发部第一页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点概述申报(shnbo)资料的基本要求（化药）第二页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点一、概述一、概述(i sh)第三页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 新药评价的核心新药评价的核心(hxn)(hxn) 毒毒 理理 学学 药药 理理 学学 药药 学学 （临床安全性）（临床安全性） （临床药理学）（临床药理学） 安全(nqun)有效(yuxio)质量可控第四页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 有效或高于有效有效或高于有效 是
2、否有效是否有效 吸收吸收 剂量对主要生理剂量对主要生理 为何有效为何有效 分布分布 系统的影响系统的影响 （协同、相加）（协同、相加） 转化、排泄转化、排泄 其它其它(qt)(qt)药理作用药理作用 量效关系量效关系 体内变化规律体内变化规律 发现新用途发现新用途 时效关系时效关系 优选给药方案优选给药方案 毒理研究参考毒理研究参考 作用机理作用机理 临床合理用药临床合理用药 毒理研究参考毒理研究参考 药理毒理研究药理毒理研究 （组方的必要性）（组方的必要性） （指导与参考）（指导与参考） 药理学一般(ybn)/安全药理学 主要(zhyo)药效学 药代动力学 第五页，共四十八页。新药研发的药理
3、毒理研究的操作要点 - - 致癌性致癌性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、过敏、局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案为临床方案(fng n)(fng n)提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全 毒理学局部(jb)用药毒性全身(qun shn)用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的第六页，共四十八页。新药研发的药理毒理
4、研究的操作要点药理毒理在新药药理毒理在新药(xn yo)研究中的地位研究中的地位为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一决定进入临床研究的重要依据之一第七页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与药学药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上建立在药学研究的基础上 药学影响药学影响(yngxing)因素：纯度、理化特性、剂型等因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等质量控制：工艺、质控和标准等第八页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究
5、的操作要点药理毒理与其它药理毒理与其它(qt)研究的关系研究的关系药理毒理与临床药理毒理与临床药理毒理研究必须了解拟临床用药情况药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床第九页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点药理药理(yol)与毒理与毒理 药理通常先于毒理研究药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量毒理试验设计必须依据药效剂量 第十页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点二、技术(jsh)要求
6、药理药理(yol)试验设计要点试验设计要点毒理试验设计要点毒理试验设计要点第十一页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点药理(yol)(yol)试验设计要点第十二页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点非临床药理学研究涉及的内容非临床药理学研究涉及的内容主要主要(zhyo)(zhyo)药效学（含作用机制）药效学（含作用机制）一般（安全）药理学一般（安全）药理学药代动力学药代动力学第十三页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含
7、量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件(tiojin)(tiojin)(tiojin)(tiojin)动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条
8、件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号药理药理(yol)(yol)- -主要药效主要药效 受试药物受试药物(yow)(yow)试验动物试验动物试验仪器试验仪器第十四页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 动物模型：选择依据动物模型：选择依据动物模型：选择依据动物模型：选择依据给药途径：拟临床途径给药途径：拟临床途径给药时间给药时间(shjin)(shjin)(shjin)(shjin)：反映最佳疗效：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要
9、求剂量设计：剂量设计：剂量设计：剂量设计： 体内：体内：体内：体内：3 3 3 3个剂量个剂量个剂量个剂量 - - - - 量效关系（最小有效剂量或者量效关系（最小有效剂量或者量效关系（最小有效剂量或者量效关系（最小有效剂量或者ED50ED50ED50ED50倍数递增）倍数递增）倍数递增）倍数递增） 体外：体外： 5 5 5 5个剂量个剂量 - - - - 量效曲线量效曲线药理药理(yol)(yol)- -主要药效主要药效 试验试验(shyn)(shyn)方案方案第十五页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时
10、间：能反映发挥药效观察时间：能反映发挥药效(yo xio)(yo xio)的基本过程的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文参考文献：原文、译文药理药理- -主要主要(zhyo)(zhyo)药效药效 试验试验(shyn)(shyn)方案方案第十六页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目
11、的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察根据药物特点增加有关系统的观察技术要求技术要求技术要求技术要求(yoqi)(yoqi)(yoqi)(yoqi)：基本同药效研究：基本同药效研究：基本同药效研究：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般，一般，一般，一般2-32-3个剂量个剂量个剂量个剂量给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物动
12、物：尽量使用清醒动物药理药理(yol)(yol)- - 一般药理一般药理一般药理一般药理(yol)(yol)基本要求基本要求第十七页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 可考虑可考虑可考虑可考虑(kol)(kol)(kol)(kol)免做安全性药理研究的免做安全性药理研究的免做安全性药理研究的免做安全性药理研究的 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）布很少）布很少）布很少） 细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗
13、晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或全性药理学终点往往作为毒理学或全性药理学终点往往作为毒理学或全性药理学终点往往作为毒理学或/ / / /和药效学的一部和药效学的一部和药效学的一部和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和分，可减免。若为
14、创新的治疗类型的生物技术产品和/ /或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。药理药理(yol)(yol)- - 一般药理一般药理ICHICH指南指南(zhnn)(zhnn)第十八页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 了解药物在体内的代谢和转运过程了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异了解不同种属动物之间的差异 解释药效解释药效(yo xio)(yo xio)(yo xio)(yo xio)和毒性作用和毒性作用 为毒性试验
15、的设计与结果分析提供依据为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数为临床研究设计提供参数 评价有效、安全的重要组成部分之一评价有效、安全的重要组成部分之一 药理药理(yol)(yol)- -药代动力学药代动力学 动物药代动力学研究动物药代动力学研究(ynji)(ynji)的目的的目的第十九页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 创新创新创新创新(chungxn)(chungxn)(chungxn)(chungxn)药药药药 新制剂（速、缓、控释制剂）新制剂（速、缓、控释制剂）新制剂（速、缓、控释制剂）新制剂（速、缓、控释制剂） 改变途径的制剂（可能明显影改变途径的制剂
16、（可能明显影改变途径的制剂（可能明显影改变途径的制剂（可能明显影 响安全性和有效性）响安全性和有效性）响安全性和有效性）响安全性和有效性） 改酸根或碱基改酸根或碱基改酸根或碱基改酸根或碱基药理药理(yol)(yol)- -药代动力学药代动力学 药代动力学涉及的新药药代动力学涉及的新药(xn yo)(xn yo)范围范围第二十页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型主要动力学参数：药主要动力学参数：药主要动力学参数：药主要动力学参数：药- -时曲线、药时曲线、药- - - -时曲线下面积时曲线下面积（AUCA
17、UCAUCAUC）、吸收速度（）、吸收速度（）、吸收速度（）、吸收速度（KaKaKaKa）、最高血药浓度（）、最高血药浓度（CmaxCmax）、）、达峰时间（达峰时间（TmaxTmaxTmaxTmax）、半衰期（）、半衰期（t t1/21/21/21/2）、表观分布容积）、表观分布容积）、表观分布容积）、表观分布容积（V V V V）、总清除率（）、总清除率（）、总清除率（）、总清除率（CLsCLs）、消除速度（）、消除速度（KeKeKeKe）等）等）等）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)(ADME)(ADME)(ADME)特征特征蛋白蛋白蛋白蛋白(dn
18、bi)(dnbi)(dnbi)(dnbi)结合或药物的相互影响结合或药物的相互影响结合或药物的相互影响结合或药物的相互影响口服制剂口服制剂 - - - - 生物利用度研究生物利用度研究 药理药理(yol)(yol)- -药代动力学药代动力学 药代动力学研究药代动力学研究(ynji)(ynji)内容内容第二十一页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 动物动物(dngw)(dngw)(dngw)(dngw)：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少 一种动物与药效、毒性试验一致一种动物与药效、毒性试验一致尽量在清醒状态下试验尽量在清醒状态下试验口服给药不宜用兔
19、等食草动物口服给药不宜用兔等食草动物有些情况可考虑使用一种动物有些情况可考虑使用一种动物药理药理(yol)(yol)- -药代动力学药代动力学 考虑考虑(kol)(kol)要点要点第二十二页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点结果与分析：结果与分析：结果与分析：结果与分析：详述方法学详述方法学详述方法学详述方法学 提供提供提供提供(tgng)(tgng)(tgng)(tgng)数学模型和主要药代动力学参数、药代动力数学模型和主要药代动力学参数、药代动力数学模型和主要药代动力学参数、药代动力数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收学试验中有关吸收学试验中有关吸收学试验中有
20、关吸收, , , ,分布分布, ,代谢和排泄试验的研究结代谢和排泄试验的研究结果果 对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUCAUCAUCAUC重叠；不重叠；不重叠；不重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分析析析析 。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药
21、途径。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。等方案设计提出建议。等方案设计提出建议。等方案设计提出建议。药理药理(yol)(yol)- -药代动力学药代动力学 第二十三页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 毒理试验(shyn) 毒理试验(shyn)(shyn)设计要点第二十四页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 急性（单次给药）毒性急性（单次给药）毒性急性（单次给药）毒性急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性长期（重复给药）毒性长期（重复给药）毒性长期（重复给药）毒性 致突变（遗传致突变（遗传致突变（遗传致突变（遗传(ychun)(ychun)
22、(ychun)(ychun)毒性）毒性）毒性）毒性） 生殖毒性生殖毒性生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性致癌性致癌性 其其其其它它它它毒毒毒毒性性性性（过过过过敏敏敏敏性性性性、溶溶溶溶血血血血性性性性、光光光光毒毒毒毒性性性性、免免免免疫疫疫疫毒毒毒毒性性性性、药药药药物物物物依依依依赖赖赖赖性性性性等试验）等试验）等试验）等试验）毒理研究毒理研究(ynji)(ynji) 毒理研究(ynji)范围第二十五页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 化学药品：原料、制剂化学药品：原料、制剂化学药品：原料、制剂化学药品：原料、制剂(zhj)(zhj)(zhj)(zhj)生物制品：制剂生物制品：
23、制剂生物制品：制剂生物制品：制剂中药：原料、制剂、浸膏中药：原料、制剂、浸膏中药：原料、制剂、浸膏中药：原料、制剂、浸膏 动物同药效试验动物同药效试验 啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一种相关动物理由充分，一种相关动物毒理研究毒理研究- -共性共性(gngxng)(gngxng)问题问题 受试药物受试药物(yow)(yow)试验动物试验动物第二十六页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 急急性性(jxng)(jxng)(jxng)(jxng)（单
24、单次次给给药药）毒毒性性 毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 急毒急毒 第二十七页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点目的意义目的意义 了解了解(lioji)新药急性毒性强度新药急性毒性强度 计算新药相对毒性参数计算新药相对毒性参数 为临床毒副反应监护提供参考依据为临床毒副反应监护提供参考依据 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据选择剂量提供依据 其它方面其它方面 毒理研究毒理研究(ynji)- 急毒急毒第二十八页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点动物啮齿类-小鼠或大鼠 非啮齿类-犬或其它一类药至少必须用二种
25、动物(啮齿类及非啮齿类各一种, 其中非啮齿类宜用Beagle犬); 其它类酌情用二种动物小鼠18-22g, 同次体重相差不超过(chogu)4g; 大鼠120-150g, 同次体重不超过20g; 犬用成年犬各半毒理研究毒理研究(ynji)- 急毒急毒第二十九页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点指动物单次给药后引起指动物单次给药后引起指动物单次给药后引起指动物单次给药后引起5050动物死亡的剂量。动物死亡的剂量。动物死亡的剂量。动物死亡的剂量。LDLD5050值的意义是：值的意义是：值的意义是：值的意义是：LDLD5050越小表示药物的急性毒性越大。越小表示药物的急性毒性越大。越小表
26、示药物的急性毒性越大。越小表示药物的急性毒性越大。 动物：小鼠、大鼠等动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般动物与分组：一般5组；每组组；每组10只只 雌、雄各半。试验前禁食雌、雄各半。试验前禁食 给药途径给药途径(tjng)：临床给药途径：临床给药途径(tjng) 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查病理检查毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 急毒急毒 LD50试验(shyn)第三十页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点指指动动物物单单次次大大剂剂量量给给药药或或在在24小小时时内内接接受受多多次次大大剂剂量量受受试试药药
27、物物后后，动动物物在在短短期期内内出出现现的的与与药药物物相相关关的的毒毒性性反反应，但是应，但是(dnsh)又不引起动物死亡的最大剂量又不引起动物死亡的最大剂量 动物：小鼠、大鼠、犬等动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物动物数：小动物20只；大动物只；大动物4只只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查病理检查毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 急毒急毒 最大耐受(nai shu)量试验（MTD）第三十一页，共四十八页。
28、新药研发的药理毒理研究的操作要点该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究 指指指指药药药药物物物物以以以以最最最最高高高高浓浓浓浓度度度度和和和和最最最最大大大大容容容容积积积积的的的的给给给给药药药药，剂剂剂剂量量量量可可可可能能能能并并并并未未未未达达达达到到到到最最最最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。 具体要求可参照最大耐受量试验。具体
29、要求可参照最大耐受量试验。具体要求可参照最大耐受量试验。具体要求可参照最大耐受量试验。低毒药物，口服给药：低毒药物，口服给药：低毒药物，口服给药：低毒药物，口服给药：5g5g（或（或（或（或mlml）/kg/kg 动动动动物物物物(dngw)(dngw)数数数数一一一一般般般般 5 5只只只只，大大大大鼠鼠鼠鼠禁禁禁禁食食食食一一一一夜夜夜夜，小小小小鼠鼠鼠鼠禁禁禁禁食食食食4 46 6小小小小时时时时，观察观察观察观察1414天，如无死亡，则无必要进行更高剂量天，如无死亡，则无必要进行更高剂量天，如无死亡，则无必要进行更高剂量天，如无死亡，则无必要进行更高剂量 如动物在如动物在如动物在如动物
30、在5g/kg5g/kg出现死亡，可选择较低剂量出现死亡，可选择较低剂量出现死亡，可选择较低剂量出现死亡，可选择较低剂量毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 急毒急毒 最大给药量试验(shyn)限量试验第三十二页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 长长期期(chngq)(chngq)(chngq)(chngq)（重重复复给给药药）毒毒性性 毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 长毒长毒 第三十三页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（期（3-4倍以上）的
31、情况下所出现的毒性反应倍以上）的情况下所出现的毒性反应 设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施措施(cush)或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险能的风险为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数 毒理研究毒理研究(ynji)(ynji
32、)- - 长毒长毒 长期毒性研究(ynji)目的第三十四页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点通常长毒始于主要药效通常长毒始于主要药效(yo xio)(yo xio)、安全药理、单次给、安全药理、单次给药毒性、初步药代动力学（如果已经可获得）等药毒性、初步药代动力学（如果已经可获得）等试验之后试验之后 有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变酸根或碱基、改变给药途径等。酸根或碱基、改变给药途径等。酸根或碱基、改变给药途径等。酸根或碱基、改变给
33、药途径等。毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 长毒长毒 试验试验(shyn)(shyn)方案设计方案设计- - 基本原则基本原则第三十五页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点l l 动物的种类动物的种类动物的种类动物的种类常用大鼠和犬或敏感动物。常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般创新药一般2种以上，雌雄各半种以上，雌雄各半。生物。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）l l动物的年龄与数量动物的年龄与数量动物的年龄与数量动物的年龄与数量大鼠试验大鼠试验3月内：月内：6-8周龄；周龄； 3月：月：5-6周龄周龄 犬：一般选用性成熟的，犬
34、：一般选用性成熟的，6-10月月 ；猴：；猴：3.5-4.5年年 根据试验周期长短确定每组动物数。根据试验周期长短确定每组动物数。原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价大动物的数应满足毒理学评价(pngji)要求；要求； 一一般般大大鼠鼠为为10-30只只，雌雌雄雄各各半半；犬犬、猴猴至至少少雌雌、雄雄各各3只只；毒毒性性大大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。周期长数量应增加，考虑恢复期数量。毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 长毒长毒 试验试验(shyn)(shyn)方案设计方案设计- -
35、 试验动物试验动物第三十六页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点给药时间给药时间临床给药周期的临床给药周期的临床给药周期的临床给药周期的3-43-4倍。反复、长期或植入的药，倍。反复、长期或植入的药，倍。反复、长期或植入的药，倍。反复、长期或植入的药， 按最长给药时间，即啮齿按最长给药时间，即啮齿按最长给药时间，即啮齿按最长给药时间，即啮齿(ni ch)(ni ch)- 6- 6月；非啮齿月；非啮齿-9月月月月 周期短周期短 - 每天给药；每天给药；每天给药；每天给药；11个月个月- 6天天天天/ /周周 - - 每天给药时间应一致每天给药时间应一致每天给药时间应一致每天给药时间应一
36、致 - 保证动物摄入量的准确性保证动物摄入量的准确性保证动物摄入量的准确性保证动物摄入量的准确性 中药如给药体积大，可将药物分成中药如给药体积大，可将药物分成中药如给药体积大，可将药物分成中药如给药体积大，可将药物分成 2次次次次/日日日日 - 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 长毒长毒 试验试验(shyn)(shyn)方案设计方案设计- - 给药方案给药方案第三十七页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点给药剂量
37、给药剂量 一般一般3个给药剂量组个给药剂量组 高剂量高剂量 - 动物应出现毒性和个别动物应出现毒性和个别(gbi)死亡（死亡（33月的，月的，月的，月的，1/31/3动物检查中期主要指标；动物检查中期主要指标；动物检查中期主要指标；动物检查中期主要指标； 如发现异常可适当增加检查次数。如发现异常可适当增加检查次数。如发现异常可适当增加检查次数。如发现异常可适当增加检查次数。毒理研究毒理研究(ynji)(ynji)- - 长毒长毒 试验试验(shyn)(shyn)方案设计方案设计- - 给药方案给药方案第三十九页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点致突变（致突变（遗传毒性）遗传毒性）
38、目目目目前前前前(mqin)(mqin)建建建建立立立立的的的的遗遗遗遗传传传传毒毒毒毒性性性性试试试试验验验验是是是是研研研研究究究究机机机机体体体体遗遗遗遗传传传传物物物物质质质质受受受受外外外外源源源源性性性性化化化化学学学学物物物物质质质质或或或或其其其其它它它它环环环环境境境境因因因因素素素素作作作作用用用用时时时时对对对对有有有有机机机机体体体体产产产产生生生生的的的的遗遗遗遗传传传传毒性作用。毒性作用。毒性作用。毒性作用。 遗遗遗遗传传传传毒毒毒毒性性性性试试试试验验验验包包包包括括括括体体体体外外外外和和和和体体体体内内内内检检检检测测测测系系系系统统统统。两两两两者者者者应应
39、应应结结结结合合合合进进进进行行行行研研研研究。究。究。究。 体体体体外外外外检检检检测测测测系系系系统统统统包包包包括括括括细细细细菌菌菌菌回回回回复复复复突突突突变变变变、微微微微核核核核试试试试验验验验、哺哺哺哺乳乳乳乳动动动动物物物物细细细细胞胞胞胞染染染染色体畸变等；体内试验包括骨髓微核试验、显性致死试验等。色体畸变等；体内试验包括骨髓微核试验、显性致死试验等。色体畸变等；体内试验包括骨髓微核试验、显性致死试验等。色体畸变等；体内试验包括骨髓微核试验、显性致死试验等。 一类药需要提供实验资料一类药需要提供实验资料一类药需要提供实验资料一类药需要提供实验资料毒理毒理- - 致突变致突变
40、(tbin)(tbin) 第四十页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点 生殖毒性试验生殖毒性试验评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性研究分为三段研究分为三段 I段段（一一般般生生殖殖毒毒性性）：是是评评价价对对成成年年动动物物生生育育力力和和早早期期胚胚胎胎发发育育影影响响，评评价价药药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响 II段段（致致畸畸敏敏感感期期毒毒性性）：即即妊妊娠娠动动物物在在胚胚胎胎器器官官形形成成期期给给药药，评评价价药药物物对对亲亲
41、体体、胚胚胎、胎仔发育影响胎、胎仔发育影响 III段段（围围产产期期毒毒性性）：在在妊妊娠娠动动物物分分娩娩前前后后给给药药，评评价价胎胎仔仔出出生生前前后后的的发发育育和和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验创新药，一般可在申报临床研究前先提供创新药，一般可在申报临床研究前先提供II段试验段试验对对于于(duy)可可能能只只给给一一次次或或终终身身一一次次（如如诊诊断断或或外外科科手手术
42、术）的的药药，重重复复给给药药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。毒理毒理- - 生殖生殖(shngzh)(shngzh)毒性毒性 第四十一页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点致癌试验致癌试验检测受试药物对动物的潜在致瘤性检测受试药物对动物的潜在致瘤性药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能(cinng)确定确定 人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具
43、有免疫抑制特性、激素活性或重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。如：如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于临床连续给药时间大于6个月应进行该试验个月应进行该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物；有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物其构效关系提
44、示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 - 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平超生理水平 毒理毒理- - 致癌性致癌性 第四十二页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点以以下下情情况况进进行行致致癌癌
45、试试验验尤尤为为重重要要：1 1）产产生生的的生生物物学学作作用用与与天天然然产产物物明明显显不不同同；2 2）由由于于修修饰饰导导致致产产品品结结构构与与天天然然产产物物相相比比有有明明显显不不同同；3 3）在在人人体体局局部部或或全全身身的的浓浓度度（即即药药理理学学水水平平）明明显增加。显增加。对于抗肿瘤药物对于抗肿瘤药物(yow)(yow)是否进行该试验，可考虑以下因素：是否进行该试验，可考虑以下因素： - - 如果用药人群的生存期较短（如果用药人群的生存期较短（2 23 3年），则不要求年），则不要求 - - 如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物
46、一般不需要进行 ，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考 虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究毒理毒理- - 致癌性致癌性 第四十三页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点其它毒性其它毒性(d xn)试验试验- 静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、 溶血性溶血性 - 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激 性、全身过敏性等试验性、全身过敏性等试验 - 皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验；皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验； 有的还需光敏毒
47、性试验或需考虑局部吸有的还需光敏毒性试验或需考虑局部吸 收试验收试验毒理毒理- -其它其它(qt)(qt)毒性毒性 第四十四页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点刺激性试验刺激性试验刺刺激激性性是是指指动动物物经经血血管管给给予予受受试试药药物物后后，动动物物局局部部产产生生的的可可逆逆性性的血管和周围组织损伤的改变。的血管和周围组织损伤的改变。 - 单次或多次给药的刺激性试验单次或多次给药的刺激性试验 - 可结合在长毒性研究中观察，而不需要单独进行可结合在长毒性研究中观察，而不需要单独进行 - 模拟临床给药方式，如静脉点滴或静推，注意给药模拟临床给药方式，如静脉点滴或静推，注意给药
48、 容积容积(rngj)和速度和速度 - 白色家兔为常用的动物。每一剂量组动物一般为白色家兔为常用的动物。每一剂量组动物一般为3只只 - 结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、 周围组织行病理组织检查。必要时行恢复期观察周围组织行病理组织检查。必要时行恢复期观察毒理毒理- - 刺激性试验刺激性试验(shyn)第四十五页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点过敏试验过敏试验全身过敏：白色豚鼠全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：10人血白蛋白或新鲜人血白蛋白或新鲜 蛋清蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药
49、：2，4二硝基二硝基(xio j)氯代苯氯代苯 1致敏浓度致敏浓度 0.1激发浓度激发浓度毒理毒理- - 过敏过敏(gumn)试验试验第四十六页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点谢谢(xi xie)(xi xie)！第四十七页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点内容(nirng)总结新药研发的药理毒理研究操作要点。观察指标：针对(zhndu)特点、定量或半定量指标。要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少。啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。l动物的种类。l动物的年龄与数量。毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。阴性对照组、溶媒对照组。谢谢第四十八页，共四十八页。新药研发的药理毒理研究的操作要点
