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1、2 2型糖尿病的理型糖尿病的理性治疗性治疗( (主任的主任的实习小讲课实习小讲课) )北美北美23.036.257%14.226.285%中南美洲中南美洲大洋洲大洋洲欧洲欧洲亚洲洲非洲非洲中中东48.458.620%81.8156.191%19.239.4105%13.626.998%1.11.759%全球全球2003=1.94亿亿2025=3.33亿亿增长增长 72%单位：百万单位：百万全球糖尿病流行趋势全球糖尿病流行趋势: 20032025IDFAtlas2003261/225.World Diabetes Day20062006年年1212月月2020日第日第6161届联合国大会通过了关
2、于届联合国大会通过了关于“世界糖尿病日世界糖尿病日”的第的第61/22561/225号联合国决议。号联合国决议。是联合国成立以来第一次就非传染性疾病做出是联合国成立以来第一次就非传染性疾病做出的联合国决议，决定从今年起将现在的世界糖的联合国决议，决定从今年起将现在的世界糖尿病日作为尿病日作为联合国日联合国日( (Decidestodesignatc14November,thecurrentWorldDiabetesDay,asaUnitedNationsDay,UnitedNationsDay,tobeobservedeveryyearbeginningin2007)3高血糖的诊断标准高血糖的
3、诊断标准ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖小时血糖(mmol/L)7.07.811.16.1(5.6)糖尿病糖尿病空腹血糖受损空腹血糖受损IFG糖耐量低减糖耐量低减IGTIGT+IFG血糖正常血糖正常42 2型糖尿病型糖尿病: :多重危险因素群聚的状态多重危险因
4、素群聚的状态脂代谢紊乱脂代谢紊乱胰岛素分泌胰岛素分泌缺陷缺陷大血管大血管并发症并发症中心性肥胖中心性肥胖胰岛素抵抗胰岛素抵抗微血管微血管并发症并发症高血压高血压2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病52型糖尿病不是一种简单的疾病型糖尿病不是一种简单的疾病糖尿病视网膜糖尿病视网膜病变病变在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病心血管疾病中风中风心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3糖尿病神经病变糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件41FongDS,et al.Diabetes Car
5、e2003;26(Suppl.1):S99S102.2MolitchME,et al.Diabetes Care2003;26(Suppl.1):S94S98.3KannelWB,et al.Am Heart J1990;120:672676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbook of Diabetes 1997.5MayfieldJA,et al.Diabetes Care2003;26(Suppl.1):S78S79.6中国大多数糖尿病患者的血糖控制不理想中华内分泌代谢杂志2004 年10 月第20 卷第5 期82型糖尿病的发病机理胰岛素受体或受体后缺陷胰岛素抵抗外周组织
6、(骨骼肌)葡萄糖输出增加胰腺肝脏胰岛素分泌受损葡萄糖产生增加X葡萄糖利用减少血糖升高胰岛素分泌缺陷9 对血糖变化不能作出灵敏反应对血糖变化不能作出灵敏反应对血糖变化不能作出灵敏反应对血糖变化不能作出灵敏反应 第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失 第二时相反应延缓第二时相反应延缓第二时相反应延缓第二时相反应延缓 第第第第一一一一阶阶阶阶段段段段：相相相相对对对对不不不不足足足足，分分分分泌泌泌泌量量量量可可可可为为为为正正正正常常常常或或或或高高高高于于于于正正正正常，但对高血糖而言仍为不足常，但对高血糖而言仍为不足常，但对高血糖而言仍为不足常
7、，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素病因：遗传因素、后天因素病因：遗传因素、后天因素病因：遗传因素、后天因素 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷10胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肌、脂组织摄取利用糖障碍肌、脂组织摄取利用糖障碍肌、脂组织摄取利用糖障碍肌、脂组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖减弱、抑制肝输出糖减弱肝摄取糖减弱、抑制肝输出糖减弱肝摄取糖减弱、抑制肝输出糖减
8、弱肝摄取糖减弱、抑制肝输出糖减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响，胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响，胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响，胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响， 为代谢综为代谢综为代谢综为代谢综合征的病因合征的病因合征的病因合征的病因 病因：遗传因素病因：遗传因素病因：遗传因素病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等11 总的转归为逐渐加重总的转归为逐渐加重 伴随慢性并发症的逐渐进展伴随慢性并发症的逐渐进展 2型糖尿病病程演变
9、型糖尿病病程演变 波动性进展波动性进展 胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷时轻时重胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷时轻时重12 慢性高血糖（葡萄糖毒性）：慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，最重要因素，可逆性， 可误为可误为细胞衰竭细胞衰竭 影响影响2型糖尿病病情波动的因素型糖尿病病情波动的因素 饮食总量及组成的变化饮食总量及组成的变化（高热量、高脂肪）（高热量、高脂肪） 体力活动强度的变化体力活动强度的变化（体力活动（体力活动） 急、慢性应激状态急、慢性应激状态神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等 药物：加重高血糖药物：加重高血糖 糖皮质激素、雌激素、噻嗪
10、利尿剂、肾上腺素糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素阻滞剂、阻滞剂、 苯妥因钠、利福平苯妥因钠、利福平13葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用 对胰岛素分泌的不利影响对胰岛素分泌的不利影响对胰岛素分泌的不利影响对胰岛素分泌的不利影响 高血糖使胰岛细胞中的高血糖使胰岛细胞中的高血糖使胰岛细胞中的高血糖使胰岛细胞中的Glut 2Glut 2减少减少减少减少 细胞内细胞内细胞内细胞内CaCa2+2+的动员及蛋白激酶的动员及蛋白激酶的动员及蛋白激酶的动员及蛋白激酶C C的活性升高受阻的活性升高受阻的活性升高受阻的活性升高受阻 正常时葡萄糖兴奋上述过程而刺激胰岛素的分泌正常时葡萄糖兴奋上述过程而刺激胰岛素的
11、分泌正常时葡萄糖兴奋上述过程而刺激胰岛素的分泌正常时葡萄糖兴奋上述过程而刺激胰岛素的分泌 细胞膜上的钾通道发生障碍细胞膜上的钾通道发生障碍细胞膜上的钾通道发生障碍细胞膜上的钾通道发生障碍 葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降 胰岛素基因的转录受阻，胰岛素的合成及分泌减少胰岛素基因的转录受阻，胰岛素的合成及分泌减少胰岛素基因的转录受阻，胰岛素的合成及分泌减少胰岛素基因的转录受阻，胰岛素的合成及分泌减少14 对胰岛素敏感性的不利影响对胰岛素敏感性的不利影响对胰岛素敏感性的不利影响对胰岛素敏感性的不利影响葡萄
12、糖转运蛋白的糖化，影响其移位及功能葡萄糖转运蛋白的糖化，影响其移位及功能葡萄糖转运蛋白的糖化，影响其移位及功能葡萄糖转运蛋白的糖化，影响其移位及功能血浆游离脂肪酸（血浆游离脂肪酸（血浆游离脂肪酸（血浆游离脂肪酸（FFAFFA）增多，）增多，）增多，）增多，葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少肝中肝中肝中肝中FFAFFA增多，增多，增多，增多，FFAFFA氧化增强，肝糖异生增加氧化增强，肝糖异生增加氧化增强，肝糖异生增加氧化增强，肝糖异生增加 细胞分泌胰岛素功能减弱细胞分泌胰岛素功能减弱细胞分泌胰岛素功能减弱细胞分泌胰岛素功能减弱 对碳水化合物代谢的不利作用对碳水化合物代谢的
13、不利作用对碳水化合物代谢的不利作用对碳水化合物代谢的不利作用 影响胰岛素的分泌，加重胰岛素的分泌缺陷影响胰岛素的分泌，加重胰岛素的分泌缺陷影响胰岛素的分泌，加重胰岛素的分泌缺陷影响胰岛素的分泌，加重胰岛素的分泌缺陷 影响胰岛素的敏感性、加重胰岛素抵抗影响胰岛素的敏感性、加重胰岛素抵抗影响胰岛素的敏感性、加重胰岛素抵抗影响胰岛素的敏感性、加重胰岛素抵抗葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用15 高血糖不仅仅是一个化验指标高血糖不仅仅是一个化验指标高血糖不仅仅是一个化验指标高血糖不仅仅是一个化验指标 可以引起高血糖症状及高渗综合征可以引起高血糖症状及高渗综合征可以引起高血糖症状及高渗综合征可以引起高血糖症状
14、及高渗综合征 可以引起慢性并发症：微血管病变、大血管病变可以引起慢性并发症：微血管病变、大血管病变可以引起慢性并发症：微血管病变、大血管病变可以引起慢性并发症：微血管病变、大血管病变 可以通过影响胰岛素分泌及敏感性，加重糖尿病症状可以通过影响胰岛素分泌及敏感性，加重糖尿病症状可以通过影响胰岛素分泌及敏感性，加重糖尿病症状可以通过影响胰岛素分泌及敏感性，加重糖尿病症状 糖尿病治疗上的意义糖尿病治疗上的意义糖尿病治疗上的意义糖尿病治疗上的意义 严格控制高血糖可减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素分泌及敏感性严格控制高血糖可减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素分泌及敏感性严格控制高血糖可减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素分泌及
15、敏感性严格控制高血糖可减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素分泌及敏感性 磺酰脲类继发失效的机制磺酰脲类继发失效的机制磺酰脲类继发失效的机制磺酰脲类继发失效的机制 可由于葡萄糖毒性作用引起可由于葡萄糖毒性作用引起可由于葡萄糖毒性作用引起可由于葡萄糖毒性作用引起 严格控制高血糖后可能使磺酰脲类恢复疗效严格控制高血糖后可能使磺酰脲类恢复疗效严格控制高血糖后可能使磺酰脲类恢复疗效严格控制高血糖后可能使磺酰脲类恢复疗效 1 1型型型型糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病刚刚刚刚发发发发现现现现即即即即用用用用胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素强强强强化化化化治治治治疗疗疗疗后后后后出出出出现现现现“ “蜜蜜蜜蜜月月月月期期期期” ”
16、与减轻萄糖毒性有关与减轻萄糖毒性有关与减轻萄糖毒性有关与减轻萄糖毒性有关 葡萄糖毒性的临床意义葡萄糖毒性的临床意义16糖毒性作用环节糖毒性作用环节肝糖输出 和周围组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌 细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.1.基因基因2.2.糖毒性糖毒性1.1.肥胖肥胖2.2.家族史家族史3.3.不良生活习不良生活习惯惯糖毒性高胰岛素血症17 什么是理性治疗什么是理性治疗 理性治疗：针对理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化而采取的不同药物治时期的病理生理变化而采取的不同药物治疗策略疗
17、策略18理性治疗：针对理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点理生理变化特点, ,选择用药选择用药 19始动因素不同，治疗策略也应不同始动因素不同，治疗策略也应不同以以 细胞功能缺陷为主者细胞功能缺陷为主者,2,2型糖尿病首选胰岛素型糖尿病首选胰岛素促分泌剂或胰岛素。促分泌剂或胰岛素。以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。严重严重 细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早联合使用胰岛素和胰岛素增敏剂。及早联合使用胰岛素和胰岛素增敏剂。20传统的传统的2型糖尿病
18、的治疗模式型糖尿病的治疗模式口服药物联合治疗口服药物联合治疗口服药口服药+胰岛素胰岛素胰岛素治疗胰岛素治疗口服单一治疗口服单一治疗饮食和运动饮食和运动21 后后 果果 从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误，延误，HbA1cHbA1c水平升高非常明显，发生高血糖的时间水平升高非常明显，发生高血糖的时间不可接受的延长不可接受的延长 ， 并发症进行性恶化。并发症进行性恶化。可能的原因：可能的原因：（1 1）、）、 细胞功能的减退细胞功能的减退 （2 2）、治疗失败造成的代谢紊乱加重）、治疗失败造成的代谢紊乱加重 细胞功能丧失细胞功能丧失 （
19、3 3）、年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重）、年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重 （4 4）、拒绝胰岛素）、拒绝胰岛素 （5 5）、治疗医生和病人缺乏治疗的动力）、治疗医生和病人缺乏治疗的动力22糖尿病达标的主要障碍不恰当的饮食及运动缺乏对新的治疗药物的了解未针对基本病因治疗治疗手段相对保守担心药物副作用病人治疗顺应性差（擅自停药等）低血糖基层保健系统不完善23目前目前2型糖尿病治疗的误区型糖尿病治疗的误区 存在存在“一早两晚一早两晚”现象现象一早：磺脲类应用的太早一早：磺脲类应用的太早一晚：胰岛素增敏剂使用的太晚一晚：胰岛素增敏剂使用的太晚一晚：胰岛素应用的太晚一晚：胰岛素应用
20、的太晚24理想的口服药物理想的口服药物减少减少胰岛素抵抗胰岛素抵抗改善改善细胞功能细胞功能 良好持良好持久久的血糖控制的血糖控制减少减少微血管和大血管并发症微血管和大血管并发症可灵活用于可灵活用于: :单药治疗单药治疗或或联合联合治疗治疗良好良好的安全性的安全性减缓减缓或逆转疾病进程或逆转疾病进程25 口服口服降糖降糖药物分类药物分类 1. 促进胰岛素分泌的药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2. 提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3. -葡萄糖苷酶抑制剂 26葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物胃
21、胃 -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂磺尿类和磺尿类和格列奈类格列奈类双胍类双胍类AdaptedfromKobayashiM.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl1):S32S40.噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药物的主要作用位点 磺脲类磺脲类28磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素
22、葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖ATPATP敏感的敏感的敏感的敏感的K K+ +通道关闭通道关闭通道关闭通道关闭GLUT-2GLUT-2胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素CaCa2+2+通道开放通道开放通道开放通道开放胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸磷酸磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖激酶去极化去极化去极化去极化细胞排细胞排细胞排细胞排颗粒作用颗粒作用颗粒作用颗粒作用颗粒转位颗粒转位颗粒转位颗粒转位K K+ +通道关闭通道关闭通道关闭通道关闭糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解K K+ +ATPATP去极化去极化去极化去极化K K+ +磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类
23、药物药物药物药物磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类药物的受体药物的受体药物的受体药物的受体29磺脲类药物受体磺脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.230常用磺脲类降糖药常用磺脲类降糖药药物药物格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪控释片控释片格列喹格列喹酮酮格列美格列美脲脲每日剂量每日剂量(mg)(mg) 1.25-15 40-320 40-320 2.5-30 2.5-30 5-20 5-20 1
24、5-180 15-180 1-8 1-8服服药药次次数数( (次次/ /日日) ) 1-3 1-3 1-2 1-2 1-3 1-3 1 1 1-3 1-3 1 1达峰时间达峰时间(hr)(hr) 2-6 2-6 3-4 3-4 1-3 1-3 2-4 2-4 2-3 2-3 2.5 2.5半衰期半衰期(hr)(hr) 10-16 10-16 6-12 6-12 2-4 2-4 7 7 3 3 5-8 5-8维持时间维持时间(hr)(hr) 16-24 16-24 10-20 10-20 8-12 8-12 24 24 8 8 16-24 16-24清除途径清除途径 50% -50% -尿尿50
25、% -50% -粪粪70% -70% -尿尿20% -20% -粪粪90% -90% -尿尿10% -10% -粪粪90% -90% -尿尿10% -10% -粪粪5% -5% -尿尿95% -95% -粪粪58% -58% -尿尿35% -35% -粪粪31第三代磺酰脲类药物第三代磺酰脲类药物（格列美脲）（格列美脲）所结合的所结合的SUSU受体部位是受体部位是65KD65KD亚单位（不是亚单位（不是140KD140KD亚单位），亚单位），结合快、解离快结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（
26、在相细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低低血糖事件发生率低对对ATP-ATP-敏感的钾通道的组织选择性好敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显增加体重不明显胰外降糖作用明显，可迅速提高脂肪、肌肉组织的胰外降糖作用明显，可迅速提高脂肪、肌肉组织的GLUT4GLUT4的活性的活性32Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Inte
27、rn Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-54
28、9 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903格格列美脲列美脲同时促进胰岛素分泌，同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌降低HbA1c格列美脲+1-2 %传统磺脲类0/+1-2 %格列奈类0+0.9-1.7 %双胍
29、类+01-2 %格列酮类+00.5-1.3 %糖苷酶抑制剂000.5-1 %33磺脲类药物的选药原则磺脲类药物的选药原则 可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮效类（格列吡嗪、格列喹酮 ）轻轻- -中度肾功能不全患者可选用格列喹酮中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的病程较长，空腹血糖较高的2 2型糖尿病可选用中型糖尿病可选用中- -长长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特） 34 非磺脲类促胰岛
30、素分泌剂 瑞格列奈 那格列奈35作用机制作用机制 瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，那格列奈是苯那格列奈是苯那格列奈是苯丙氨酸衍生物丙氨酸衍生物丙氨酸衍生物 , , , 它们它们它们和磺脲类药物一样是一种促和磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与胰岛素分泌剂，通过与 细胞膜上特异性受体结合，细胞膜上特异性受体结合，但在细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，因而其但在细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，因而其作用不完全一样。作用不完全一样。362 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点型糖尿病患者胰岛素分泌特点 q胰岛素分泌波动小而不规则 q缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 q餐后
31、胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不恢复到基础状态 q对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 q胰岛素原分泌增加 37胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)38 格列奈类的优点格列奈类的优点 快进快出，口服后快进快出，口服后1515分钟起效，分钟起效，1 1小时达最大血药浓小时达最大血药浓度，半衰期度，半衰期1 1小时，约经小时
32、，约经4 4小时基本代谢清除。小时基本代谢清除。 有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2 2型糖尿病餐后胰型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常岛素分泌模式的异常 仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对 细胞的不必要的剌激，保护细胞的不必要的剌激，保护 细胞。细胞。39 给药方式给药方式 采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式 与二甲双胍合用有明显的协同作用与二甲双胍合用有明显的协同作用与二甲双胍合用有明显的协同作
33、用与二甲双胍合用有明显的协同作用 瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈也适用于特殊人群，如老年人、轻也适用于特殊人群，如老年人、轻也适用于特殊人群，如老年人、轻也适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。度肾功能与肝功能损害的患者。度肾功能与肝功能损害的患者。度肾功能与肝功能损害的患者。40 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类41 降糖作用降糖作用 ： 作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖过氧化物酶体增殖物激活受体物激活受体（PPARPPAR ) )，增加多种基因编码蛋白的表达，从，增加多种基因编码蛋白的表达，从而控制糖和脂代谢而控制糖和脂代谢, ,减轻减
34、轻IRIR。 抑制脂解作用，降低抑制脂解作用，降低FFAFFA水平，降低脂毒性；水平，降低脂毒性； 加强加强Glut-4Glut-4表达，促进葡萄糖的利用；表达，促进葡萄糖的利用； 糖脂代谢改善，保护胰岛糖脂代谢改善，保护胰岛B B细胞的功能。细胞的功能。作用机制作用机制42非降糖作用：非降糖作用： 对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用作用 降低血压降低血压 增强心肌功能增强心肌功能 改善血管内皮细胞功能改善血管内皮细胞功能 增强纤溶活性增强纤溶活性 抑制血管平滑肌细胞增殖，增加抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和和LDL-C浓度浓度 降低血
35、浆游离脂酸降低血浆游离脂酸(FFA) 降低尿白蛋白排泄量。降低尿白蛋白排泄量。作用机制43Endothelialdysfunction 血管反应性血管反应性Microalbuminuria 微量蛋白尿微量蛋白尿Hypertension 血压血压Hyperglycemia 高血糖高血糖Dyslipidemia HDL和和 sdLDLHypofibrinolysis PAI-1Inflammation CRP 胰岛素抵抗胰岛素抵抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化心血管疾病心血管疾病噻唑烷二酮类对心血管危险的潜在影响44 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类小结小结糖代谢糖代谢空腹、餐后血糖、空腹、餐后血糖、HbA1c
36、持久下降持久下降脂代谢脂代谢 HDL-C 升高升高 甘油三脂降低甘油三脂降低(特高特高者者) LDL-C（包括（包括 小而密）下降小而密）下降 FFA下降下降脂肪分布脂肪分布 中央性中央性(内脏内脏,肝肝)减少减少 外周性外周性(皮下皮下) 增多增多 45噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类小结小结胰岛素抵抗下降胰岛素抵抗下降, 特异性效果特异性效果高胰岛素血症下降高胰岛素血症下降B细胞功能细胞功能血胰岛素血胰岛素C肽下降肽下降胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 比值下降比值下降B细胞胰岛素含量细胞胰岛素含量(动物动物)增多增多46噻唑烷二酮噻唑烷二酮类类小结小结微白蛋白尿下降微白蛋白尿下降血压血压舒张压下降
37、舒张压下降 纤纤溶系统溶系统 PAI-1 降低降低炎症指标炎症指标 C反应性蛋白下降反应性蛋白下降 47早早 期期足足 量量全全 程程联联 合合2型糖尿病治疗中型糖尿病治疗中如何合理使用如何合理使用格列酮类格列酮类48 双胍类双胍类49作用机制 v抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。v改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；v减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果v其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 50二甲双胍在2型糖
38、尿病治疗中的作用v控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症v增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平v降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用51高血糖高血糖肝肝肌肉肌肉二甲双胍作用部位二甲双胍作用部位-+二甲双胍葡萄糖生成增加葡萄糖摄取降低减少内脏对葡萄糖的更新促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化+-二甲双胍52EASD/ADA 2006 ConsensusDiabetesCare(2006);29:1963-1972,Diabetologia(2006);49:1711-1721DiagnosisLifestyleinterve
39、ntion+metforminNoYesAddbasalinsulin-mosteffectiveAddsulfonylurea-leastexpensiveAddglitazone-NohypoglycaemiaHbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%NoNoNoYesYesYesIntensityinsulinAddglitazoneAddbasalinsulinAddsulfonylureaHbA1c7%HbA1c7%AddbasalorintensifyinsulinIntensiveinsulin+metformin+/-glitazoneYesYesNoNo53禁禁
40、禁禁禁禁 忌：忌：忌：忌：忌：忌：1 1 1、DMDMDM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒； 2 2 2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者； 3 3 3、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩； 4 4 4、
41、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。副作用：副作用：副作用：副作用：副作用：副作用：1 1 1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。 2 2 2、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。54 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑
42、制剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖55作用机理作用机理作用机理作用机理 竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的 葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物
43、的分从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。 适应证：适应证：适应证：适应证：适应证：适应证：1 1 1、轻型的、轻型的、轻型的、轻型的、轻型的、轻型的2 2 2型型型型型型DMDMDM，FBGFBGFBG正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者； 2 2 2、1 1 1型型型型型型DMDMD
44、M，与，与，与，与，与，与InsInsIns联合治疗。联合治疗。联合治疗。联合治疗。联合治疗。联合治疗。56胰岛素治疗的适应症l对对合合理理的的饮饮食食治治疗疗和和口口服服降降糖糖药药治治疗疗后后血血糖糖仍仍然未达标的患者然未达标的患者l口服降糖药治疗继发失效口服降糖药治疗继发失效- -胰岛素联合治疗胰岛素联合治疗l对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗57 口服药物联合治疗思维的改变口服药物联合治疗思维的改变传统思维：单一药物逐渐加量至推荐最大剂量传统思维：单一药物逐渐加量至推荐最大剂量新思维：在单一药物的半量或次大剂量时联合用药新思维：在单一药物的
45、半量或次大剂量时联合用药( (理性结合）理性结合） 58 早期联合治疗的潜在益处早期联合治疗的潜在益处更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用 可以使不同作用机理的口服降糖药得以互补 可延缓疾病的进展多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖 592 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加
46、强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物考虑费用效果因素考虑费用效果因素60可供选择的联合口服药物可供选择的联合口服药物磺脲类磺脲类二甲双胍二甲双胍餐时血糖调节剂剂餐时血糖调节剂剂噻唑烷二酮噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮格列吡嗪格列吡嗪格列奇特格列奇特格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈61针对针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗型糖尿病的机制进行联合药物治疗胰岛素胰岛素抵抗抵抗-细胞胞缺陷缺陷二甲双胍二甲双胍
47、+胰岛素促分泌药物胰岛素促分泌药物二甲双胍二甲双胍+噻唑烷二酮噻唑烷二酮二甲双胍二甲双胍+糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂磺脲类磺脲类+噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类+糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮噻唑烷二酮+糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂62 口服抗糖尿病药物联合的策略口服抗糖尿病药物联合的策略理性化联合： 药物之间的作用机制互补，针对糖尿病的多种缺陷积极联合： 早期联合，发挥药物联合之间最大的治疗潜力；以达标为驱动力，用HbA1c作为血糖控制的“金标准”减缓糖尿病的进程： 保护细胞，同时减少大、小血管病变的危险性，超越“血糖中心”模式，降低胰岛素抵抗与降糖并举63 什么情况下考虑联合治疗？什么情况
48、下考虑联合治疗？轻型糖尿病患者(FPG8.9mmol/L)，胰岛素抵抗在高血糖形成中起着极为重要的作用，此时仅用胰岛素增敏剂或二甲双胍，有效地改善了胰岛素敏感性，就有可能使血糖恢复正常，并且可以避免用刺激胰岛素分泌的药物诱发低血糖的危险 李光伟，国外医学内分泌分册。2002, 22: 263 64 什么情况下考虑联合治疗？什么情况下考虑联合治疗？在中重度糖尿病患者(FPG 8.9mmol/L)，胰岛素分泌缺乏对血糖的贡献更大，如果不用胰岛素促泌剂将难以纠正胰岛素分泌的绝对不足，但在不用胰岛素增敏剂的情况下，所需胰岛素促泌剂的剂量必然较大，因此联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素促泌剂才能取得良好的疗效
49、 李光伟，国外医学内分泌分册。2002, 22: 26365联合疗法治疗联合疗法治疗2 2型糖尿病的评价型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗无需住院治疗小剂量小剂量血浆胰岛素水平升高轻微血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效降低空腹血糖，加强口服药疗效 胰胰岛岛素素促促分分泌泌剂剂加加睡睡前前胰胰岛素岛素(NPH)血糖血糖(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c皆显著下降皆显著下降低血糖发生率较多低血糖发生率较多体重增加较多体重增加较多血浆胰岛素水平略高血浆胰岛素水平略高不同磺酰脲品种有差别不同磺酰脲品种有
50、差别 二二 甲甲 双双 胍胍 加加 睡睡 前前 胰胰 岛岛 素素(NPH)血糖改善血糖改善(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c下降皆甚显著下降皆甚显著低血糖发生率较低低血糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用体重增加较单用体重增加较单用In明显较少明显较少血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少心血管危险因子较少6667控制血糖控制血糖积极的治疗方法积极的治疗方法尽早药物治疗尽早联合治疗早期用胰岛素增敏剂早期用胰岛素治疗68不同不同 HbA1c HbA1c值的糖尿病治疗模式值的糖尿病治疗模式HarrisMIetal.Diabetes Care.1999;22
51、:403408. 7%(6.5%)的目标值的目标值饮食及运动饮食及运动二甲双胍二甲双胍多种口服药多种口服药联合治疗联合治疗二甲双胍二甲双胍联合其口服药联合其口服药治疗治疗胰岛素胰岛素 7% 8% 9% 10%692型糖尿病的理想治疗策略药物相互作用少药物相互作用少改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性良好的安全性良好的安全性保护保护B B细胞功能细胞功能持久的血糖控制和危险因素的干预持久的血糖控制和危险因素的干预联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗提供治疗依从提供治疗依从提供治疗依从提供治疗依从性性性性作为作为作为作为2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病基础治疗的一部基础治疗的一部基础治疗的一
52、部基础治疗的一部分分分分延缓延缓延缓延缓B B B B细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能进一步衰竭进一步衰竭进一步衰竭进一步衰竭减少糖尿病并发症减少糖尿病并发症减少糖尿病并发症减少糖尿病并发症702型糖尿病达标治疗型糖尿病达标治疗10个建议个建议目标为HbA1c6.5%（无法查HbA1c，FPG6.5mmol/L ）除定期血糖监测外，每3月查一次HbA1c 控制血糖、血脂、血压同等重要新诊断糖尿病患者，宜接受专科指导治疗应针对病理生理异常（包括IR）强化治疗，以期在诊断后6月内HbA1c6.5% 3个月后，若HbA1c没达到9.0%，应立即开始联合治疗或使用胰岛素联合使用作用机制互补的口服药糖尿
53、病教育Int J Clin Practice 2005,59:1345-1355712型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated) 空空腹：腹：4.46.14.46.1 7.07.07.07.0 非空腹：非空腹：4.48.04.48.0 10.010.010.010.06.56.57.57.57.5130/80130/80 140/90140/90140/90140/90男性：男性：25252727 2727女性：女性：24242626 26264.51.11.10.91.11.10.90.90.91.52.21.52.2 2.22.23.02.54.04.04.0理想理想尚可尚可差差72谢谢谢谢谢谢谢谢73
