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1、恶性胸膜间皮瘤恶性胸膜间皮瘤malignant pleural mesothelioma（MPM） 沈阳市第四人民医院沈阳市第四人民医院 肿瘤内科肿瘤内科 李雯君李雯君1 源自胸膜间皮细胞的一种源自胸膜间皮细胞的一种 恶性肿瘤恶性肿瘤 在胸膜表面呈弥漫性生长在胸膜表面呈弥漫性生长 122胸膜胸膜腹膜、心包膜、腹膜、心包膜、睾丸鞘膜睾丸鞘膜31恶性程度高恶性程度高2早期诊断困难早期诊断困难3尚无确切有效的治疗手段尚无确切有效的治疗手段！预预后后差差病病死死率率高高4流行病学流行病学男性发病率高于女性，男性发病率高于女性，50-60岁是发病高峰岁是发病高峰潜伏期时间长潜伏期时间长发病率不断上升，发
2、病率不断上升，2010201020202020年达高峰年达高峰5致病因素致病因素首次接触石棉至首次接触石棉至MPM发病，通发病，通常需要常需要20年年-65年。年。6石棉暴露史石棉暴露史v 青石棉青石棉 致癌作用最强致癌作用最强v 铁石棉铁石棉v 温石棉温石棉 尚不清尚不清7非石棉因素非石棉因素(1)v 矿物纤维：沸石矿物纤维：沸石v 矿矿 物：镍、二氧化硅、铍物：镍、二氧化硅、铍v 放射线放射线v 有机化合物：聚胺基甲基乙酯、黄霉属有机化合物：聚胺基甲基乙酯、黄霉属物（黄曲霉素物（黄曲霉素B1B1相关复合物）、氧化乙相关复合物）、氧化乙烯烯v N- N-甲基甲基-N-N-亚硝基脲类：亚硝基脲
3、类：3-3-甲基胆蒽、甲基胆蒽、甲基亚硝脲、甲基亚硝脲、1-1-硝基硝基-5,6-5,6-二氢尿嘧啶、二氢尿嘧啶、乙烯雌酚乙烯雌酚 、石油、液态石蜡、石油、液态石蜡8非石棉因素非石棉因素(2)v 病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒v 慢性炎症：复发性肺部感染、结核性胸慢性炎症：复发性肺部感染、结核性胸 膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海热膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海热v 职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石 化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、橡化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、橡 胶、玻璃纤维和粉末胶、玻璃纤维和粉末v 致癌辅剂：致癌辅剂
4、：3-3-甲基胆蒽甲基胆蒽- -石棉、石棉、 N-N-甲甲 基基-N-N-亚硝脲亚硝脲- -石棉石棉v 遗传因素遗传因素9遗传学遗传学v 土耳其土耳其Cappodocian区域显示了区域显示了 MPM的遗传易感性的遗传易感性v 易感家族中易感家族中50%死于死于MPMv 常染色体显性遗传常染色体显性遗传v 染色体染色体1p,3p,9p和和6q缺失、缺失、22号号 染色体缺失染色体缺失10病理【病理【WHO（2004）】）】上皮样上皮样50%以上以上预后较好预后较好肉瘤样肉瘤样双相性双相性促结缔组织促结缔组织增生性增生性2%易误诊，预后差易误诊，预后差11恶性上皮样（恶性上皮样（1）12恶性上皮
5、样（恶性上皮样（2）13恶性上皮样（恶性上皮样（3）14恶性肉瘤样恶性肉瘤样15双相性双相性16 项项 目目 MPM 腺癌腺癌 (% positive) (% positive)粘液卡红粘液卡红 35 5060PAS 偶偶 60奥辛兰奥辛兰 3050 罕见罕见(hyaluronidase digestion)与腺癌鉴别与腺癌鉴别17超微结构超微结构18免疫组化免疫组化19免疫组化免疫组化20鉴别腺癌与间皮瘤的抗体鉴别腺癌与间皮瘤的抗体 腺癌腺癌 间皮瘤间皮瘤u细胞角蛋白（细胞角蛋白（cytokeratin CK） + +u波形蛋白（波形蛋白（Vimentin） +/- +/-u癌胚抗原（癌胚抗
6、原（CEA M7072） +/- -uLeuM1 +/- - uB72.3 +/- -uBer-Ep4 +/- -u钙网膜蛋白（钙网膜蛋白（Calretinin） - +uCK5 - +uHBME-1 - +u*血小板调节素（血小板调节素（TM） - +u*上皮膜抗原（上皮膜抗原（EMA） + +u分泌成分分泌成分 + -u人胎盘产乳素人胎盘产乳素 + -uLewis blood group antigen + -u*血血小小板板调调节节素素（Thrombomodulin TM）在在内内皮皮细细胞胞、间间皮皮细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞、室室管管膜细胞、缄默细胞阳性。膜细胞、缄默细胞阳性。u*E
7、MA间皮瘤以胞膜阳性为主，腺癌以胞浆阳性为主。间皮瘤以胞膜阳性为主，腺癌以胞浆阳性为主。 21恶性胸膜间皮瘤与肺腺癌的免疫组化比较恶性胸膜间皮瘤与肺腺癌的免疫组化比较CK7(+)CK5&6(+)TTF-1(-)Vim(+)E-ca(+)EGFR(+)P53(-)BCL-2(-)D2-40(+)MC(+)22CK7（细胞角蛋白）（细胞角蛋白）u许多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角许多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角蛋白。蛋白。CK7通常在下列腺癌中表达：通常在下列腺癌中表达：u1肺肺u2乳腺乳腺u3卵巢（浆液性和粘液性肿瘤）卵巢（浆液性和粘液性肿瘤）u4子宫颈肿瘤子宫颈肿瘤u5胆管上皮和胆管癌胆管上
8、皮和胆管癌u6膀胱移行细胞癌膀胱移行细胞癌23CK5/CK6u分子量为分子量为58KD和和56KD的角蛋白，存在的角蛋白，存在于鳞状上皮、导管上皮的基底细胞、肌于鳞状上皮、导管上皮的基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞，腺上皮不表达上皮细胞和间皮细胞，腺上皮不表达u用于鳞癌和腺癌别，间皮瘤和腺癌的鉴用于鳞癌和腺癌别，间皮瘤和腺癌的鉴别别u导管上皮良恶性增生的鉴别导管上皮良恶性增生的鉴别24TTF-1（甲状腺转录因子（甲状腺转录因子-1）u在肺癌中的表达在肺癌中的表达:75%的肺非小细胞癌的肺非小细胞癌（NSCLCs)阳性表达，腺癌阳性表达，腺癌(ACs)明显明显高于鳞癌高于鳞癌(SCC)，90%以上
9、的原发性小以上的原发性小细胞肺癌细胞肺癌(SCLC)表达阳性表达阳性,TTF-1在非小在非小细胞肺癌（细胞肺癌（NSCLCs)阳性表达强度与病阳性表达强度与病人的预后成呈负相关，可作为一项独立人的预后成呈负相关，可作为一项独立的预后指标，肺的典型性类癌的预后指标，肺的典型性类癌(TCS)均均为阴性，表明小细胞肺癌和非小细胞肺为阴性，表明小细胞肺癌和非小细胞肺癌可能有一个不同于癌可能有一个不同于TCS的共同起源的的共同起源的理论。理论。25Vim（波纹蛋白波纹蛋白，Vimentin）u一种细胞中间丝蛋白抗体，在多数软组一种细胞中间丝蛋白抗体，在多数软组织肿瘤均可表达，但纤维细胞较明显，织肿瘤均可
10、表达，但纤维细胞较明显，在一些上皮性肿瘤也有阳性反应。常用在一些上皮性肿瘤也有阳性反应。常用作间叶源与上皮源肿瘤的第一线鉴别抗作间叶源与上皮源肿瘤的第一线鉴别抗体体。 26E-CaE-Ca（E E钙粘附蛋白钙粘附蛋白）u介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。27EGFR（表皮生长因子受体）（表皮生长因子受体）u研究表明在许多实体肿瘤中存在研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细与肿瘤
11、细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。及细胞凋亡的抑制有关。uEGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。的过表达。28P53P53u肿瘤抑制基因，突变型肿瘤抑制基因，突变型P53P53蛋白稳定表达，蛋白稳定表达，P53P53蛋白阳性表明肿瘤预后差。蛋白阳性表明肿瘤预后差。29bcl-2u这种蛋白抑制细胞凋亡。这种蛋白抑制细胞凋亡。u免疫组化表达免疫组化表达u1通常套区
12、（通常套区（mantle zone）的小）的小B淋巴细胞和许多淋巴细胞和许多T细胞表达细胞表达bcl-2u2bcl-2常在常在t(14;18)(q32;q21)染色体易位所致的滤泡性淋巴瘤染色体易位所致的滤泡性淋巴瘤中过表达，可在中过表达，可在85%的滤泡性淋巴瘤和的滤泡性淋巴瘤和20%的染色体易位的染色体易位t(14:18)所致的弥漫性大所致的弥漫性大B细胞淋巴瘤中检测到，也可在无染色细胞淋巴瘤中检测到，也可在无染色体易位的淋巴瘤中表达。体易位的淋巴瘤中表达。u3可在胸腺表达，髓质细胞多见，皮质细胞少见可在胸腺表达，髓质细胞多见，皮质细胞少见u4在正常乳腺上皮细胞中呈强染色在正常乳腺上皮细胞
13、中呈强染色,而在正常乳腺外周基质细而在正常乳腺外周基质细胞中仅部分细胞被染色，通常在乳腺癌中呈阳性反应，尤其是胞中仅部分细胞被染色，通常在乳腺癌中呈阳性反应，尤其是老年患者、低级别、肿瘤体积小或雌孕激素受体阳性者。随着老年患者、低级别、肿瘤体积小或雌孕激素受体阳性者。随着肿瘤进展表达呈减少的趋势，他莫昔芬（肿瘤进展表达呈减少的趋势，他莫昔芬（Tamoxifen）可以减）可以减少这种表达，导管内原位癌通常为阴性表达（少这种表达，导管内原位癌通常为阴性表达（1/35阳性），肺阳性），肺和胃肠道肿瘤很少阳性。和胃肠道肿瘤很少阳性。30D2-40u首次是作为淋巴管内皮细胞特异性标记物应用首次是作为淋巴
14、管内皮细胞特异性标记物应用于肿瘤淋巴管形成的研究。于肿瘤淋巴管形成的研究。uD2-40对间皮瘤的诊断和鉴别诊断也有重要价值。对间皮瘤的诊断和鉴别诊断也有重要价值。据报道据报道80%-100%上皮样间皮瘤细胞上皮样间皮瘤细胞D2-40胞质胞质和膜阳性。尽管和膜阳性。尽管calretinin是间皮分化比较特异是间皮分化比较特异的标记物，但二者联合应用可提高恶性间皮瘤的标记物，但二者联合应用可提高恶性间皮瘤和转移性腺癌的鉴别，因后者和转移性腺癌的鉴别，因后者D2-40表达阴性。表达阴性。早期研究认为早期研究认为D2-40在诊断肉瘤样间皮瘤的敏在诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性非常低，但近来一项研究发现感性非
15、常低，但近来一项研究发现podoplanin/D2-40在肉瘤样间皮瘤诊断中的敏在肉瘤样间皮瘤诊断中的敏感性高于感性高于calretinin，D2-40可在可在72%（11/14）肉瘤样间皮瘤中表达，其诊断肉瘤样间皮瘤的肉瘤样间皮瘤中表达，其诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性和特异性分别为敏感性和特异性分别为86%和和96%。31MC（间皮细胞）（间皮细胞）u主要分布于间皮细胞中，其他腺上皮一主要分布于间皮细胞中，其他腺上皮一般不表达，主要用于恶性间皮瘤的诊断。般不表达，主要用于恶性间皮瘤的诊断。在鉴别诊断时，恶性间皮瘤的在鉴别诊断时，恶性间皮瘤的MC阳性阳性部位应为胞膜，而其他腺癌多为胞浆阳部位应为胞
16、膜，而其他腺癌多为胞浆阳性。性。32国际恶性胸膜间皮瘤国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期系统分期系统33国际恶性胸膜间皮瘤国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期组合分期组合34临床表现及体征临床表现及体征u常见症状常见症状n胸痛胸痛n呼吸困难呼吸困难n体重降低体重降低u其他症状其他症状n咳嗽咳嗽-声嘶声嘶u发热发热-盗汗盗汗u95%的患者出现胸腔积液的患者出现胸腔积液u体征体征n呼吸音降低或消失呼吸音降低或消失 n单侧胸腔的单侧胸腔的“固定固定”，呈，呈“冰冻胸冰冻胸”n胸廓运动受限胸廓运动受限 35影像学检查影像学检查v大量胸腔积液大量胸腔积液 v胸膜增厚包绕肺组织胸膜增厚包绕肺组织v胸膜处有多个大肿块胸膜
17、处有多个大肿块v肺内多发小结节肺内多发小结节v纵隔淋巴结肿大纵隔淋巴结肿大v肺不张肺不张v气胸气胸v胸壁结节胸壁结节36胸壁结节胸壁结节37胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大38胸腔积液胸腔积液39肺内结节肺内结节40实验室检查实验室检查u14%-15%病人半胱氨酸升高病人半胱氨酸升高,u 显示叶酸缺乏显示叶酸缺乏u 12%VB12缺乏缺乏u 32% B6缺乏缺乏u 60-90% 血小板增多血小板增多(大于大于40万万)u贫血贫血uLDH升高升高41诊断（一）诊断（一）v 病史病史v 胸部胸部CTCTv MRI MRI优于胸优于胸CTCT，能清楚显示被胸水掩，能清楚显示被胸水
18、掩盖的盖的MPMMPM；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情况况v PET PET 有利有利TNMTNM分期分期42诊断（二）诊断（二）v 胸膜活检胸膜活检v 胸水特点：胸水特点： - - 粘稠、血性、比重高、蛋白含量高粘稠、血性、比重高、蛋白含量高 、乳酸脱氢酶及其同功酶增高、乳酸脱氢酶及其同功酶增高 - - 大量增生间皮细胞大量增生间皮细胞 % % - - 找到间皮瘤细胞找到间皮瘤细胞43胸腔镜胸腔镜44治疗模式治疗模式u肿瘤的综合治疗肿瘤的综合治疗 包括外科、放疗和化疗的综合治疗。包括外科、放疗和化疗的综合治疗。n外科治疗基于目的不同主要有三大类：控制胸水；多外科治疗基
19、于目的不同主要有三大类：控制胸水；多种模式治疗前的减瘤等。种模式治疗前的减瘤等。 n放疗：调强适形放疗的初步临床研究结果是取得令人放疗：调强适形放疗的初步临床研究结果是取得令人鼓舞的，但仍需前瞻性的临床对照研究。鼓舞的，但仍需前瞻性的临床对照研究。n不能切除的病人可以考虑化疗不能切除的病人可以考虑化疗培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂n尚在探索的治疗模式：胸膜内尚在探索的治疗模式：胸膜内光动力疗法光动力疗法photodynamic therapy（PDT），基因和免疫治疗尚），基因和免疫治疗尚无无III期的临床研究。期的临床研究。u胸水的处理胸水的处理 反复引流；胸腔内注药；胸腔内的热灌注化反复引流；
20、胸腔内注药；胸腔内的热灌注化疗等疗等45治疗模式治疗模式46外科治疗外科治疗vMPM中约中约1015%可手术可手术v肿物局限肿物局限 外科手术切除术后外科手术切除术后5年生率年生率15%v手术方法手术方法 胸膜剥脱术、胸膜外肺切除胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术术v术后生存术后生存 6.7 21个月个月v上皮型间皮瘤上皮型间皮瘤:手术手术+放疗放疗+胸腔内化疗胸腔内化疗,中位生存中位生存15个月。个月。2年生存率年生存率 41%47放射治疗放射治疗vMPM进展期进展期 因肿块引起的症状因肿块引起的症状v早期胸穿刺部位早期胸穿刺部位v胸部手术疤痕胸部手术疤痕48Click to add textCli
21、ck to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add text只接受支持治只接受支持治疗：疗：中位生存期中位生存期 67个月个月单药化疗：单药化疗： 有效率有效率 0.39% 中位生存期中位生存期 6.8个月个月化学治疗化学治疗49化学治疗化学治疗MPM的突破的突破v 吉西他滨（健择）吉西他滨（健择）+顺铂顺铂v 培美曲塞（力比泰）培美曲塞（力比泰）+顺铂50JMCH研究研究 （样本量最大、随机化、多中心的（样本量最大、随机化、多中心的III期临床试验）期临床试验）45051研究中的新治疗方案研究中的新治疗方案u抗血管形成治疗：贝伐单抗抗血管形成治疗：贝伐单抗u靶向治疗靶向治疗 ：吉非替尼、厄洛替尼：吉非替尼、厄洛替尼u免疫治疗免疫治疗 ：白介素：白介素-2、干扰素、干扰素u光动力治疗光动力治疗 ：术中先行切除病灶，继而胸内照射：术中先行切除病灶，继而胸内照射u基因治疗基因治疗 5253
