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1、18. 基因组学与后基因组学基因组学与后基因组学吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1本章内容本章内容1 1、基因组学、基因组学2 2、人类基因组计划、人类基因组计划3 3、基因组图谱构建与应用、基因组图谱构建与应用吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐11基因组学概述基因组学概述基因组（基因组（genomegenome），），又称染色体组又称染色体组一个物种单倍体的染色体数目，一个物种单倍体的染色体数目，物种全物种全部遗传信息的总和部遗传信息的总和物种遗传信息的物种遗传信息的“总词典总词典”控制发育的控制发育的“总程序总程序”生物进化历史的生物进化历史的“总档案总档案”吉林大学遗传学1
2、8基因组与后基因组-韩璐1基因组学（基因组学（genomicsgenomics）19861986年提出，至今年提出，至今2020年，已年，已经发展成为遗传学中最重要经发展成为遗传学中最重要的分支学科。的分支学科。对物种的所有基因进行定位、对物种的所有基因进行定位、作图、测序和功能分析作图、测序和功能分析吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1基因组学研究的最终目标基因组学研究的最终目标u 获得生物体全部基因组序列获得生物体全部基因组序列u 鉴定所有基因的功能鉴定所有基因的功能u 明确基因之间的相互作用关系明确基因之间的相互作用关系u 阐明基因组的进化规律阐明基因组的进化规律吉林大学遗传学18
3、基因组与后基因组-韩璐1经典遗传学经典遗传学 在在2020世纪初，遗传学家的工作主要是鉴别世纪初，遗传学家的工作主要是鉴别感兴趣的基因，确定基因在染色体上的位置。感兴趣的基因，确定基因在染色体上的位置。 第一个环节第一个环节：寻找自发突变体，或者利用：寻找自发突变体，或者利用物理、化学因素诱发突变。物理、化学因素诱发突变。 第二个环节第二个环节：通过连锁分析确定新基因与：通过连锁分析确定新基因与已知基因的相互关系，绘制遗传连锁图。已知基因的相互关系，绘制遗传连锁图。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1几个代表物种的基因组大小几个代表物种的基因组大小吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐
4、1钓鱼钓鱼竭泽而渔竭泽而渔吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1CREDIT: JOE SUTLIFF Science, Vol 291: 1221.Fishing in a More Effective Way!吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1基因组学的研究内容基因组学的研究内容q 结构基因组学结构基因组学q 功能基因组学功能基因组学q 蛋白质组学蛋白质组学吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1结构基因组学（结构基因组学（structural genomics） 基因定位基因定位 基因组作图基因组作图 测定核苷酸序列测定核苷酸序列吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1功
5、能基因组学（功能基因组学（functional genomics） 又称后基因组学（又称后基因组学（postgenomics)postgenomics)q 基因的识别、鉴定基因的识别、鉴定q 基因结构、功能及其相互关系基因结构、功能及其相互关系q 基因表达调控的研究基因表达调控的研究吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1控制果蝇眼睛的基因吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1蛋白质组学（蛋白质组学（proteomics）鉴定蛋白质的产生过程、结构、鉴定蛋白质的产生过程、结构、功能和相互作用方式功能和相互作用方式吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐12 人类基因组计划人类基因组计划1
6、9901990，NIHNIH和能源部投资和能源部投资3030亿，启动了人亿，启动了人类基因组计划，预计类基因组计划，预计1515年时间完成年时间完成. .19931993, ,中国启动人类基因相关研究项目中国启动人类基因相关研究项目1999.71999.7，中国加入，承担，中国加入，承担1%1%测序工作测序工作1999.12,1999.12,人类第人类第2222号染色体被破译号染色体被破译20002000，完成草图，完成草图2001.22001.2，公布人类基因组图谱的修订版，公布人类基因组图谱的修订版20022002，完成测序工作，完成测序工作吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1这与“
7、曼哈顿原子弹研制计划”“阿波罗登月计划”并称人类科学史上“三大计划”。中、德、法、日、英、美6个国家的16个中心组成国际协作组，人类基因组计划所倡导的是“全球合作、免费共享”的原则。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1 中国科学家的参与中国科学家的参与深受国际同行的欢迎和发展中国家的称颂深受国际同行的欢迎和发展中国家的称颂1999年7月7日，中国科学院遗传研究所人类基因组中心注册参与国际人类基因组计划，北京华大基因研究中心作为实施单位业应运而生。同年9月，国际协作组接受了我国的申请，为我国划定了工作区域。我国承担的工作区域，位于人类3号染色体短臂上。由于该区域约占人类整个基因组的1 %，
8、因此简称“1 % 项目”。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1人类基因组 人类基因组包括约30亿碱基对和 30,000-35,000 基因 相当于用A，T，G，C可以填满150,000 页电话薄一个或多个碱基对变异都可能引起机能异常吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1人类基因组计划约90%人类基因组已被测序. 真正有影响力的是当我们弄清这些序列是怎样组合在一起，以及它们的含义。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1人类基因组计划历来最大的生物医学科研计划一个在预期中提前完成的国际间合作计划是历来在生物伦理领域上投入最多的一次 从一开始就为它的伦理，法律及社会效应预留了基金吉林大
9、学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1专家共识1、用于治疗和预防疾病；2、坚持贯彻知情同意和知情选择原则；3、保护基因隐私，反对基因歧视4、努力促进人与人之间平等、民族间和睦及国家间的和平。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐12000 年及以后:通过提供个体遗传缺陷的信息改变医学与健康的面貌。实施人群筛检, 以及用一种遗传方法对少见常见病更加个体化的试验。实施药物基因学研究及其它更个体化的治疗。 医学遗传学吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐13 基因组图谱的构建基因组图谱的构建基因组计划的主要任务是获得全基因组序列基因组计划的主要任务是获得全基因组序列现在的测序方法每次只能测现在的测
10、序方法每次只能测80080010001000bpbp 大量的测序片段要拼接大量的测序片段要拼接: :“链中止法链中止法”、 “鸟枪法鸟枪法”吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1链中中止止法法 吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1DNA测序测序吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1鸟枪法鸟枪法吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1拼接错误：Repeat的存在吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1基因组图谱基因组图谱遗传图谱（遗传图谱（genetic map物理图谱物理图谱（physical map）基因基因组计划的第一个划的第一个环节：构建基因：构建基因组图谱吉林大学遗传
11、学18基因组与后基因组-韩璐1遗传图谱遗传图谱（genetic map）概念：确定基因或概念：确定基因或DNADNA标记在染色体上的标记在染色体上的相相对位置对位置与遗传距离与遗传距离 采用采用遗传分析的方法遗传分析的方法将基因或将基因或DNADNA序列标定序列标定在染色体上构建连锁图。在染色体上构建连锁图。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1（1）基因标记基因控制性状，利用可鉴别的表型性状作标记 根据连锁交换原理分析基因间连锁关系和遗传距离 绘制连锁图谱。 缺点：基因数目有限、所构建遗传图谱不详细、标记间的遗传距离较大。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1q 最早建立的果蝇连锁图
12、，就是利用控制最早建立的果蝇连锁图，就是利用控制果蝇果蝇眼睛的形状、颜色，躯体的颜色、翅眼睛的形状、颜色，躯体的颜色、翅膀的形状膀的形状等形态性状作为标记，分析它们等形态性状作为标记，分析它们连锁关系及遗传距离，绘制而成的。连锁关系及遗传距离，绘制而成的。q 控制性状的其实是基因，所以形态标记控制性状的其实是基因，所以形态标记实质上就是基因标记。实质上就是基因标记。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1果果蝇蝇连连锁锁图图吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1植物遗传图谱的构建植物遗传图谱的构建v 选择研究材料（亲本）选择研究材料（亲本）v 构
13、建分离群体构建分离群体v 遗传标记检测遗传标记检测v 标记间的连锁分析标记间的连锁分析吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1选择亲本选择亲本 要求亲缘关系远，遗传差异大。要求亲缘关系远，遗传差异大。 但又不能相差太大以导致引起子代不育。但又不能相差太大以导致引起子代不育。 对对备备选选材材料料进进行行多多态态( (差差异异) )性性检检测测，综综合合测测定定结结果果，选选择择有有一一定定量量多多态态性性的的一一对对或或几对材料作为遗传作图亲本。几对材料作为遗传作图亲本。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1构构建建作作图图群群体体* 单交组合产生的F2；* 衍生的F3、F4家系；* 由
14、连续多代自交或姐妹交产生的重组近交系(RIL)；* 通过单倍体加倍而成的双单倍体(DH)；* 利用回交或三交(复交)产生的后代群体。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1遗传标记的染色体定位遗传标记的染色体定位v 利用遗传学方法或其它方法将少数标记利用遗传学方法或其它方法将少数标记锚定在染色体上，作为确定连锁群的参锚定在染色体上，作为确定连锁群的参照系。照系。吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1标记间的连锁分析标记间的连锁分析v利用在两个亲本间有多态性的标记分析利用在两个亲本间有多态性的标记分析分离群体中所有个体的基因型分离群体中所有个体的基因型v根据连锁交换的情况，确定标记之间的根
15、据连锁交换的情况，确定标记之间的连锁关系和遗传距离连锁关系和遗传距离v有计算机软件可以应用有计算机软件可以应用吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1水稻遗传图水稻遗传图v 1994 1994年，水稻第一张高密度遗传图谱年，水稻第一张高密度遗传图谱 927 927个位点，个位点， 1383 1383个标记个标记v 1998 1998年，年，11571157个位点，个位点，22752275个标记个标记v 2000 2000年，年，32673267个标记个标记吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1人类遗传图谱的构建人类遗传图谱的构建v 不可能根据需要
16、选择亲本，设计杂交组合，不可能根据需要选择亲本，设计杂交组合，构建分离群体！构建分离群体！v 只能检测现存家庭连续几代成员的基因型只能检测现存家庭连续几代成员的基因型v 家系分析法家系分析法v 资料有限、必须借助于统计学方法资料有限、必须借助于统计学方法吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1现有的人类遗传图谱现有的人类遗传图谱v 1 12222号染色体，号染色体，8 8个家系个家系134134个成员个成员v X X染色体，染色体，1212个家系个家系170170个成员个成员v 5364 5364个个SSRSSR标记标记v 2335 2335个位点个位点v 标记间的平标记间的平均距离均距离5
17、99599kbkb吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1物理图谱的构建物理图谱的构建v 用用分子生物学方法分子生物学方法直接检测直接检测DNADNA标记标记在染色体上的在染色体上的实际位置实际位置绘制成的图谱称绘制成的图谱称为物理图谱。为物理图谱。 吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐12024/8/844有有遗传图谱为什么什么还要构建物理要构建物理图谱？吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1遗传图谱的缺陷遗传图谱的缺陷v 分别率有限、分别率有限、精确性不够精确性不够v 人类只能研究少数减数分裂事件，人类只能研究少数减数分裂事件，不能获得大量子代个体不能获得大量子代个体v 测序要求
18、每个标记的间隔小于测序要求每个标记的间隔小于100100kbkb， 实际是实际是599599kbkb吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1人类基因组物理图人类基因组物理图v 1987 1987年，年，RFLPRFLP图谱，图谱，403403个标记，个标记，1010MbMbv 1994 1994年，年，58005800个标记，个标记，0.70.7MbMbv 1996 1996年，年，1700017000多个标记，多个标记，100100kbkbv 完全适应全基因组测序的要求完全适应全基因组测序的要求吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1酵酵母母遗遗传传图图与与物物理理图图比比较较遗传图遗传
19、图物理图物理图吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1遗传图与物理图的整合遗传图与物理图的整合v有些标记既是遗传标记，又是物理标记有些标记既是遗传标记，又是物理标记 RFLPRFLP标记标记 SSRSSR标记标记 某些基因序列某些基因序列v借助这些标记可以将遗传图和物理图整借助这些标记可以将遗传图和物理图整合起来合起来吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1本章专业词汇基因基因组（genome）遗传图谱（genetic map）物理物理图谱（physical map）吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1思考题人类基因组计划的意义？怎样才能更有效的利用人类不断增强的对的控制能力？什么是遗传图谱，什么是物理图谱，二者之间的关系基因组测序策略和方法有几种?各自的特点?吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1
