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1、索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益抗肿瘤药物要达到的首要目标肿瘤体积缩小？FPS获益？还是生存获益？肾细胞癌靶向药物的作用机制Adapted from Vasudev NS, et al. BMC Med. 2012;10:112.细胞刺激素(如生长因子)肿瘤细胞贝伐珠单抗索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼帕唑帕尼替西罗莫司依维莫司VEGFPDGF内皮细胞索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何？应该如何评价？进展期肾细胞癌一线靶向药物药物名称靶点试验对照试验分期病例数PFS (月)OS (月)舒尼替尼VEGF 受体, 其他激酶舒尼替尼 vs IFN-1375011.0 vs 5.0;P 0.00126.4
2、 vs 21.8;P = 0.051帕唑帕尼VEGF和PDGF 受体, c-KIT帕唑帕尼vs 安慰剂2,334359.2 vs 4.2;P 0.000122.9 vs 20.5P =0.224帕唑帕尼VEGF和PDGF 受体, c-KIT帕唑帕尼vs舒尼替尼4,5311108.4 vs 9.528.4 vs 29.3 (interim)Tivozanib(FDA拒绝上市)VEGF 受体, 其他激酶Tivozanib vs 索拉非尼6351711.9 vs 9.1P = 0.04228.8 vs 29.3P = 0.105替西罗莫司mTOR替西罗莫司 vs IFN- vs 其他736265.5
3、 vs 3.1 vs 4.7P 0.00110.9 vs 7.3 vs 8.4;P = 0.008贝伐单抗 + IFN- (EU:AVOREN)VEGF贝伐单抗 +IFN- vs 安慰剂 + IFN-83I64910.2 vs 5.4;P = 0.000123.3 vs 21.3;P = 0.069 (NS)贝伐单抗+ IFN- (US: CALGB) VEGF贝伐单抗 + IFN- vs IFN-937328.4 vs 4.9;P 3 m ） 84（ 59.9 ）Tanigawa G, et al. Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.无进展生存期（
4、PFS）索拉非尼中位PFS为9.0月疾病控制率日本索拉非尼回顾性临床研究总结时间（月）无疾病生存率日本非随机、开放、II期研究Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9.试验设计主要入组标准：接受过肾切除术，且至少接受过一种细胞因子治疗失败史ECOG-PS 0-1Motzer 评分中度或低度风险器官功能充分保留终点评估： 客观有效率 PFS OS口服索拉非尼400mg bid*（n=131）日本非随机、开放、II期临床研究结果Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9. 生存率生存率中位OS为25.3月17.8
5、月（TARGET研究）TARGET研究中位PFS为7.9月5.5月月月客观有效率（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）日本II期临床研究19.473.6TARGET11%84%舒尼替尼 vs. 索拉非尼一线治疗mRCC韩国回顾性临床研究试验设计Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468474.mRCC患者舒尼替尼50 mg qd 4/2方案,必要时可调整为37.5或25mg qd，2/1方案(n=220)索拉非尼 400 mg bid(n=49)纳入2005年4月-2011年3月Asan Medical Center所有接受VEGF-T
6、KIs连续治疗、排除根治 术后/姑息术后接受TKI辅助治疗、不排除在TKI治疗前接受过化疗/免疫治疗的患者研究终点：PFS、OS、DCR、安全性耐受性分组索拉非尼(n = 49)舒尼替尼 (n = 220)P值临床获益率 (%)8282疾病无进展时间（月）8.69.90.948总生存期（月）25.722.60.774研究疗效总结PFS结果两组疗效相近；OS结果索拉非尼组更长，达25.7个月Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468474.索拉非尼疗效总结CRPRORR中位PFS中位OSIIT 中国研究(n=57)1.75%19.30%21.0
7、5%11 月24月上海数据 (n=98)1%23.5%24.5%14月没达到中国东北数(n=101)5%31.7%36.6%9月没达到日本回顾性研究（n=159）0.7%21.1%21.8%9月日本临床数据(n=131)0%19.4%19.4%7.9月25.3月韩国回顾性研究（n=49）0%24%24%8.6月25.7月TARGET研究(n=451)1%10%10-11%5.6月17.8月东亚vs.国际研究索拉非尼一线研究小结索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于TARGET研究亚洲研究中，索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物相比，无进展生存与总生存基本相当进展期肾细胞癌二线靶向药物药物名称
8、靶点试验对照试验分期 病例数PFS(月)OS(月)索拉非尼VEGF受体,RAF,其他激酶索拉非尼vs安慰剂1,239035.5vs2.8;P0.00117.9vs14.3;P=0.029厄洛替尼VEGF受体,其他激酶厄洛替尼vs索拉非尼337237.4vs6.8;P0.00120.1vs19.2P=0.374替西罗莫司mTOR替西罗莫司vs索拉非尼435123.91vs4.28P=0.19312.27vs16.64P=0.014依维莫司mTOR依维莫司vs安慰剂534164.9vs1.9;P0.00114.8vs14.4P=0.162(NS)(HR,0.87)1.Escudier et al.
9、 N Engl J Med. 2007;356:125. 2. Escudier et al. J Clin Oncol. 2009;27:3312. 3. Motzer et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584. 3. Motzer Presented at ESMO 2012. 4. Hutson. Presented at ESMO 2012. Abstract LBA22. 5. Motzer et al. Cancer. 2010;116:425665. 三期随机对照试验中的疗效数据AXIS研究Rini, et al. Lancet. 2011:doi:10
10、.1016/S0140-6736(11)61613-9. Epub. Michaelson MD, et al. Slides presented at the 2012 ASCO Annual Meeting; June 16, 2012; Chicago, IL. Motzer R, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria: Poster 793.索拉非尼 400 mg BID试验设计mRCC患者随机1:1阿西替尼起始剂量5mg BID,7mg BID,可耐受增至
11、10mg BID 纳入既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法、ECOG 分级 1，同时距离之前系统治疗2周 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情恶化时间、肾特殊症状以及HROoLAXIS研究：无进展生存期（PFS）无疾病生存率时间 (月)索拉非尼阿西替尼阿西替尼 中位PFS为6.7月；索拉非尼中位PFS为4.7月IRC = Independent Review CommitteeRini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9IRC 评估Rini BI, et al. Lancet 2011;378:19
12、31-9AXIS研究：生存分析n阿西替尼n索拉非尼HRPOS36120.136219.20.9690.3744既往治疗亚组分析舒尼替尼（n=389）19415.219516.50.9970.4902细胞因子（n=251）12629.412527.80.8130.1435阿西替尼（n=361）索拉非尼(n=362)总OS 中位OS, 月 (95%CI)阿西替尼 20.1 (167,23.4)索拉非尼 19.2 (17.5,22.3) P=0.3744既往舒尼替尼治疗亚组OS阿西替尼(n=194)索拉非尼(n=195) 中位OS, 月 (95%CI）阿西替尼 15.2(12.8,18.3)索拉非尼
13、 16.5(13.7,19.2)P=0.4902MSKCC危险评分亚组OS分析Motzer R, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria: Poster 793PD.索拉非尼总体生存期结果更佳或者相当生存时间（月) 阿西替尼/好 100 NE(27.2,NE)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0阿西替尼/中等 134 18.8(14.9
14、,23.8)阿西替尼/差 118 10.9(8.6,13.6) 索拉非尼/ 差 120 10.0(8.6,12.1) 索拉非尼/好 101 31.9(24.0,35.0) 索拉非尼/ 中等 130 23.9(19.4,34.5) 生存分布曲线INTORSECT研究Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster LBA22.纳入mRCC患者为组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展（RECIST标准评价或临床进展）a、至少经过舒尼替尼治疗一周期、随
15、机时至少一个可测量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗主要研究终点:安全性/耐受性、PFSb次要研究终点:PFSc、肿瘤反应率(RECIST)、OS、12,24,36周无进展病人比例、肿瘤反应时间试验设计mRCC患者n=512替西罗莫司 25 mg IV QW (n=253)索拉非尼 400mg PO QD BID (n=259)舒尼替尼50mgQD4/2方案PDPDINTORSECT研究：无进展生存期(PFS)时间（月）IRC, Independent Review Committee.替西罗莫司中位 PFS为4.28月；索拉非尼中位PFS为3.91月替西罗莫司索拉非尼PFS0510152
16、025P=0.1933 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster LBA22.IRC 评估INTORSECT研究：总生存期 (OS)索拉非尼总体生存期更长，有4.3个月的优势Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster
17、 LBA22.OS01020304050替西罗莫司索拉非尼 时间（月）P=0.014 (log-rank)Stratified HR: 1.31(95% CI: 1.05, 1.63)12.2716.6410.13, 14.8013.55, 18.721.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0中位OS,月95% CI时间（月）OS替西罗莫司索拉非尼 P=0.014替西罗莫司中位OS为12.27月；索拉非尼中位OS为16.64月索拉非尼二线研究小结索拉非尼在作为对照组的多项国际多中心随机三期临床试验中，作为二线治疗用药，其生存获益均不亚于甚至超过试验组用药患者研究研究名称
18、对照药物OS索拉非尼OSHRP一线Tivozanib vs. 索拉非尼 1线治疗晚期RCC（70%1线，30%2线）TIVO-128.829.31.250.11二线Axitinib vs. 索拉非尼 2线治疗晚期RCCAXIS20.119.20.9690.374*Temsirolimus vs. 索拉非尼2线治疗晚期RCCINTORSECT12.316.61.310.014索拉非尼在国际试验中体现出OS优势*: 此试验为单侧P值OS是肿瘤临床试验中的优选终点数据生存是最可靠的肿瘤终点，当研究可进行充分的评价，OS通常是首选终点1无论是从临床和方法论的角度，OS都是具有说服力的临床试验结果2总 结多项国际肾癌研究结果显示，索拉非尼在晚期肾癌患者尤其在亚洲人群中临床获益明显无论作为一线还是二线，索拉非尼在多个国际研究中展现出良好的生存获益，并具有较强的一致性索拉非尼依然是进展期RCC一线和二线治疗的重要选择谢谢
