乳腺癌内分泌治疗.ppt

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1、乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展内分泌治疗内分泌治疗抗雌激素受体抗雌激素受体: :三苯氧胺三苯氧胺, ,法乐通法乐通( (托瑞米芬托瑞米芬),),氟维司群氟维司群芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂: :阿那曲唑阿那曲唑, ,来曲唑来曲唑, ,依西美坦依西美坦甲地孕酮甲地孕酮, ,甲羟孕酮甲羟孕酮诺雷得诺雷得其他其他乳腺癌早期复发高峰乳腺癌早期复发高峰05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5YearHazard of recurrence by yearly intervalTotalNode 0Node 1-3Node (4+)Tumour s

2、ize (3cm)ER+ER-PremenPostmen无辅助治疗患者的早期复发风险无辅助治疗患者的早期复发风险( 3 yrs) ( 3 yrs) Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451.Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582.Saphner et al., J Clin Oncol. 14: 2738-2746, 1996乳腺癌早期复发高峰乳腺癌早期复发高峰05101520250.51.52.53.

3、54.55.56.57.58.59.510.5YearHazard of recurrence by yearly intervalER+ER-PremenPostmen无辅助治疗患者的早期复发风险无辅助治疗患者的早期复发风险( 3 yrs) ( 3 yrs) Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451.Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582.Saphner et al., J Clin Oncol. 1

4、4: 2738-2746, 1996内分泌治疗获益内分泌治疗获益内分泌治疗的预测因素内分泌治疗的预测因素高中低缺失激素敏感激素敏感内分泌治疗改善内分泌治疗改善DFSDFS和和OSOS 激素敏感不确定激素敏感不确定单独内分泌治疗可能不够单独内分泌治疗可能不够激素不敏感激素不敏感最好化疗最好化疗ERER定量，定量，PRPR表达低表达低/ /缺失，缺失，HER2HER2过表达，增生指标增加，肿瘤负荷大过表达，增生指标增加，肿瘤负荷大内分泌治疗的受益内分泌治疗的受益早期乳腺癌早期乳腺癌-激素反应性激素反应性(激素依赖性激素依赖性)低危低危: : 内分泌治疗内分泌治疗中危中危: :化疗化疗内分泌治疗内分

5、泌治疗( (放疗放疗),HER-2+:),HER-2+:加加HercetinHercetin高危高危: :化疗化疗内分泌治疗内分泌治疗( (放疗放疗),HER-2+:),HER-2+:加加HercetinHercetin低危低危:LN-;G1:LN-;G1级级,Her-2-;35,Her-2-;35岁岁中危中危: LN+(1-3);G2-3: LN+(1-3);G2-3级级,PT2cm;Her-2-;2cm;Her-2-;6060岁岁年令年令601212月月; FSH; FSH、E2E2绝经范围绝经范围, ,无化疗无化疗、内分泌内分泌治疗治疗. .年令年令60 TAMF TAM客观反应率客观反

6、应率保乳比例保乳比例低低 ER ER 表达表达Her-2Her-2过表达过表达AI TAMAI TAM 远处转移远处转移 高危：高危：N+N+20082008年年初始？初始？序贯？序贯？AI AI 安慰剂安慰剂 DFSDFS 远处转移远处转移 对侧对侧BCBC N+ N+ 死亡率死亡率FTAMFTAM TTP TTP ORR ORR 临床受益率临床受益率 生存优势生存优势FMAFMA AG AGFAFA手术手术术前治疗术前治疗初始初始AI辅助治疗进一步降低早期复发高峰辅助治疗进一步降低早期复发高峰0.51.01.52.02.53.00123456Follow-up time (years)AI

7、TAM 0年复发率年复发率 (%)5 年Tam5 年 AI2年Tam序贯AI5年Tam序贯AI复复发发丧丧失失的的生生命命年年 (%)随访年份0510150246810Cuzick J et al. Br J Cancer 2006病例分析病例分析病例分析病例分析浸润性乳腺癌内分泌治疗浸润性乳腺癌内分泌治疗抗雌激素受体抗雌激素受体: :三苯氧胺三苯氧胺, ,法乐通法乐通( (托瑞米芬托瑞米芬),),氟维司群氟维司群芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂: :阿那曲唑阿那曲唑, ,来曲唑来曲唑, ,依西美坦依西美坦甲地孕酮甲地孕酮, ,甲羟孕酮甲羟孕酮诺雷得诺雷得原则原则: :TAMAITAMAIAIAI

8、孕激素或氟维司群孕激素或氟维司群未用过抗雌激素受体治疗或辅助治疗未用过抗雌激素受体治疗或辅助治疗11年失败者年失败者, ,试用试用TAM.TAM.ER+ER+绝经前绝经前卵巢功能抑制卵巢功能抑制绝经后处理绝经后处理. .芳香化酶抑制剂辅助治疗的安全性问题芳香化酶抑制剂辅助治疗的安全性问题AI 的不良反应的不良反应一般不良反应一般不良反应热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞骨质丢失骨质丢失血脂影响血脂影响心血管系统、心脏心血管系统、心脏热潮红：热潮红：AI辅助治疗辅助治疗Refs.: ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365

9、:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;8

10、8:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.研究研究中位跟踪中位跟踪（月）（月）AIAI对照药物对照药物AI AI vsvs 对照药物对照药物 (%)(%)P PATACATAC6868ANAANATAMTAM36 vs 4136 vs 410.00010.0001BIG 1-98BIG 1-982626LETLETTAMTAM34 vs 3834 vs 380.0010.001515132.8 vs 37.432.8 vs 37.4IESIES3131EXEMEXEMTAMTAM42 vs 4042 vs 40

11、0.28ARNOARNO2828ANAANATAMTAMMA-17MA-173030LETLET安慰剂安慰剂58 vs 5458 vs 540.0030.003关节痛：关节痛：AI辅助治疗辅助治疗Refs.: ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-9

12、8_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.研究研究中位跟踪中位跟踪（月）（月）AIAI对照药物对照药物AI AI vsvs 对照药物对照药物 (%)(%)P PATACATAC6868ANAANATAMTAM36 vs 2936

13、 vs 290.00010.0001BIG 1-BIG 1-989826265151LETLETTAMTAM20 vs 1220 vs 1220 vs 13.520 vs 13.50.0010.001IESIES5555EXEMEXEMTAMTAM21 vs 1521 vs 150.0010.001ARNOARNO2828ANAANATAMTAMMA-17MA-173030LETLET安慰剂安慰剂25 vs 2125 vs 210.0010.001妇科症状妇科症状/子宫内膜癌：子宫内膜癌：AI辅助治疗辅助治疗51-mo monotherapy updateRefs.: ATAC Trialis

14、ts Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Brea

15、st Cancer Res Treat. 2004;88:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.研究研究中位跟踪中位跟踪（月）（月）AIAI对照药物对照药物事件事件AI vs AI vs 对照药物对照药物 (%)(%)P PATACATAC6868ANAANATAMTAM 阴道排液阴道排液3.5 vs 13.23.5 vs 13.20.00010.0001 阴道出血阴道出血 5.4 vs 10.25.4 vs 10.20.00010.0001 子宫内膜癌子宫内膜癌0.2 vs 0.80.2 vs 0.80.02

16、0.02BIG 1-98BIG 1-982626LETLETTAMTAM 阴道出血阴道出血3.3 vs 6.6 (3.8 vs 3.3 vs 6.6 (3.8 vs 8.38.3 ) )0.0010.001 子宫内膜活检子宫内膜活检1.9 vs 7.21.9 vs 7.2NI 子宫内膜癌子宫内膜癌 0.2 vs 0.40.2 vs 0.4NIIESIES5555EXEEXETAMTAM 严重的妇科症状严重的妇科症状6.4 vs 9.86.4 vs 9.80.010.01 阴道出血阴道出血4.8 vs 7.14.8 vs 7.10.010.01 子宫内膜癌子宫内膜癌0.4 vs 0.70.4 v

17、s 0.7NSARNOARNO2828ANAANATAMTAM MA-17MA-173030LETLET安慰剂安慰剂 阴道出血阴道出血6 vs 86 vs 80.0050.005血栓栓塞：血栓栓塞：AI 辅助治疗辅助治疗Refs.: ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pd

18、f/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.研究研究中位跟踪中位跟踪（月）（月）AIAI对照药物对照药物 事件事件 AI AI vsvs 对照药物对照药物 (%)(%) P PATACATAC6868ANA

19、ANATAMTAM 静脉血栓静脉血栓 深静脉血深静脉血2.8 vs 4.52.8 vs 4.51.6 vs 2.41.6 vs 2.40.00040.0004 0.02 0.02BIG 1-98BIG 1-982 26 65151LETLETTAMTAM 血栓栓塞血栓栓塞 1.0 vs 2.41.0 vs 2.42.0 vs. 3.82.0 vs. 3.80.0010.001IESIES5555EXEMEXEMTAMTAM 血栓栓塞血栓栓塞1.9 vs. 3.11.9 vs. 3.10.01ULN300 ULN300 ULN7.75ULN7.753004003004007.7510.347.7

20、510.3440050040050010.3412.9210.3412.9250050012.9212.92mg/dLmg/dLmmol/Lmmol/LThurlimann B et al. N Engl J Med 2005;353(26):2747-57. *To convert mmol/L to mg/dL, multiply by 39. Perez. EJC Supplements. 2006;4:16.MonthsLet 3209Tam 322626062599266026712546258822642255171616791253122686383169869552751962

21、5BIG1-98试验中血胆固醇距基线的变化试验中血胆固醇距基线的变化在来曲唑组血血胆固醇距基线保持稳定在来曲唑组血血胆固醇距基线保持稳定在他莫昔芬组血胆固醇距基线下降了在他莫昔芬组血胆固醇距基线下降了12%12%Tamoxifen501015Total cholesterol (mmol/L*)06121824303642485460Letrozole他莫昔芬有降低血脂作用他莫昔芬有降低血脂作用 10 10 个临床试验个临床试验, 6 vs placebo; 657 patients, 6 vs placebo; 657 patients 所有试验结果显示血脂水平降低所有试验结果显示血脂水平降

22、低 中位下降幅度中位下降幅度: 12.5% (range 317): 12.5% (range 317) 主要是主要是LDL LDL 的降低的降低Herrington & Klein. Womens Health Issues . 2001;11:95.AI的不良反应的不良反应一般不良反应一般不良反应热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞血脂变化血脂变化心血管事件心血管事件骨质丢失骨质丢失心血管事件：心血管事件：AI辅助治疗试验辅助治疗试验1. Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU

23、 SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 5. Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527; 6. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262. AI 安慰剂安慰剂 P MA.17 心

24、血管疾病 (6) 5.8 5.6 P=0.76 (30 mo) 心梗 0.3 0.4 NR研究研究事件事件P PAITamoxifenBIG 1-98心脏事件(1,2,3)4.1 (5.5)3.8 (5.0)P=0.6126mo(51mo) 心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0 (1.4)1.0 (1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病(4)4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03IES缺血性心脏事件(5)9.98.6P =0.12(55mo)心梗1.30.8P=0.08CVA/TIA2.52.4P=0.89发生率发生率(%)(%

25、)心血管事件：心血管事件：AI辅助治疗试验辅助治疗试验来曲唑来曲唑1,2,31,2,3阿那曲唑阿那曲唑4 4依西美坦依西美坦5 5相对危险增加相对危险增加(vs TAM)(vs TAM)NSNSNSNSNSNS绝对危险增加绝对危险增加(vs TAM)(vs TAM)0.3%-0.5%0.3%-0.5%0.7%0.7%1.3%1.3%相对危险增加相对危险增加 (vs (vs 安慰剂安慰剂) )NSNSNRNR? ?1. Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Coates. ESMO 2006. Abstract http:/www.ib

26、csg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 3. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262; 4. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 5. Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933a. Abstract LBA527.MA.17: 心血管事件心血管事件No. of patientsP=0.67(5.8%)(5.6%)*During protocol treatme

27、nt.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.LetrozolePlacebo他莫昔芬的心血管保护作用他莫昔芬的心血管保护作用EBCTCG EBCTCG 荟萃分析荟萃分析 15 15 年结果年结果 (n=15,000)(n=15,000)5 yr of tamoxifen vs control: 5 yr of tamoxifen vs control: 心脏病死亡心脏病死亡 120 vs 132120 vs 132 ( (P =P =0.06)0.06) TAM 5TAM 5年年vs. 2vs. 2年的随机研究年的随机研究 (n=4175)(

28、n=4175)复发风险降低复发风险降低21% 21% ：HR of 0.79 (HR of 0.79 (P P0.00001) 52,000 52,000 病人病人致命的心梗事件相对风险降低致命的心梗事件相对风险降低38%: HR 0.6238%: HR 0.62Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687; Nordenskjold et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1609; Braithwaite et al. J Gen Intern Med. 200

29、3;18:937. 总结总结: AI 对心血管系统的影响对心血管系统的影响辅助治疗试验中的心血管不良事件的增加，部分是由于辅助治疗试验中的心血管不良事件的增加，部分是由于TAMTAM对心血管的保护作用对心血管的保护作用实际发生率非常低，在正常绝经后妇女范围内实际发生率非常低，在正常绝经后妇女范围内MA17MA17试验中，与安慰剂相比试验中，与安慰剂相比AIAI并不增加并不增加CVSCVS事件事件不同临床试验中对心血管不同临床试验中对心血管/ /心脏事件数据的收集方法不同，心脏事件数据的收集方法不同，使直接对比会造成偏倚使直接对比会造成偏倚AI的不良反应的不良反应一般不良反应一般不良反应热潮红、

30、妇科症状、关节症状、血栓栓塞热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞血脂变化血脂变化心血管事件心血管事件骨质丢失骨质丢失骨质疏松骨质疏松/骨折：骨折：AI辅助治疗辅助治疗*Patient-reported.Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527; Jakesz et al. Lancet 2005;366:455; Boccardo et al. J Cl

31、in Oncol. 2005;23:5138; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.研究研究F/UF/U（月）（月）AIAI对照药物对照药物事件事件AI vs AI vs 对照药物对照药物 (%)(%) P PATACATAC6868ANAANATAMTAM骨折骨折11.0 vs 7.711.0 vs 7.70.00010.0001BIG 1-98BIG 1-982 26 65151LETLETTAMTAM骨折骨折5.7 vs 4.0 5.7 vs 4.0 8.6 8.6 vsvs 5.8 5.80.00165 years65 years年

32、龄年龄 60-64 years 60-64 years ，有以下危险因素，有以下危险因素骨质疏松家族史骨质疏松家族史体重体重 70 Kg70 Kg曾发生过非创伤性骨折曾发生过非创伤性骨折其他危险因素其他危险因素绝经后妇女无论年龄，只要正在接受绝经后妇女无论年龄，只要正在接受AIAI治疗治疗绝经前妇女正在接受可能导致早绝经的治疗绝经前妇女正在接受可能导致早绝经的治疗Hilner et al. J Clin Oncol. 2004; 21:4042总结：总结：AI的安全性的安全性AIAI的安全性特征与的安全性特征与TAMTAM不同不同TAMTAM更多见的更多见的AEsAEs血栓栓塞、子宫内膜问题、

33、阴道出血血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/ /排液排液AI AI 更多见的更多见的AEsAEs肌肉关节症状：肌肉关节症状：NSAIDSNSAIDSBMD BMD 降低，骨质疏松：监测，钙降低，骨质疏松：监测，钙/ /VitDVitD, , 固令，唑来膦酸固令，唑来膦酸AIAI对心血管系统和血脂代谢的影响对心血管系统和血脂代谢的影响总结：总结：AI的安全性的安全性AIAI总体来说耐受性良好，总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测其不良反应是可以预测和管理的和管理的监测和预防监测和预防AIAI治疗引起的骨丢失问题是必要的治疗引起的骨丢失问题是必要的仍需更多的研究仍需更多的研究AIAI对心血管和血

34、脂代谢的影响对心血管和血脂代谢的影响在与TAM对照的辅助治疗试验中，心血管事件的轻度增高和血胆固醇水平的增高，可能主要考虑TAM的相对保护作用在目前唯一大样本与安慰剂对照的MA17试验中，来曲唑并不增加心血管事件，对血脂也没有恶化的影响AI & TAM: balance benefit and risk疗效疗效降低总复发风险降低总复发风险降低远处转移风险降低远处转移风险降低对侧乳腺癌风险降低对侧乳腺癌风险AITAM骨保护作用骨保护作用心血管保护作用心血管保护作用？治疗策略？治疗策略初始治疗初始治疗 换药换药 绝经症状绝经症状 泌尿生殖系统症状泌尿生殖系统症状 子宫内膜时间子宫内膜时间 血栓栓塞血栓栓塞 绝经症状绝经症状 骨骼肌肉症状骨骼肌肉症状 骨质丢失骨质丢失 心血管、心脏心血管、心脏 血脂血脂