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1、一型糖尿病一型糖尿病型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制正常胰岛有巨大的储备功能正常胰岛有巨大的储备功能, ,只有胰岛细胞只有胰岛细胞破坏耗竭破坏耗竭80%-90%,80%-90%,临床才出现糖尿病症状临床才出现糖尿病症状目前认为，目前认为，1 1型糖尿病是一种由型糖尿病是一种由T T淋巴细胞淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B B细胞损细胞损伤为特征的自身免疫性疾病伤为特征的自身免疫性疾病1 1型糖尿病型糖尿病1.1.免疫介导糖尿病免疫介导糖尿病 标志有：标志有：胰岛细胞自身抗体胰岛细胞自身抗体( (ICA)ICA)胰岛素自身抗体胰岛素自身抗体( (IAA)
2、IAA)谷氨脱羧酶自身抗体谷氨脱羧酶自身抗体( (GADGAD6565) )酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶IA-2IA-2和和IA-2IA-2自身抗体自身抗体1 1型糖尿病型糖尿病2.2.成人迟发自身免疫性糖尿病成人迟发自身免疫性糖尿病( (LADA) LADA) - - 起病年龄起病年龄1515岁以上，发病岁以上，发病6 6个月内无酮症发生个月内无酮症发生- - 发病时非肥胖发病时非肥胖- - 胰岛胰岛B B细胞自身抗体细胞自身抗体( (GADGAD，ICA ICA 和和/ /或或IAA)IAA)阳性阳性- - 具有具有1 1型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因3.3.特发性糖尿病特发性糖尿病呈呈1
3、1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLAHLA无关联无关联遗传家族性遗传家族性ICAICA阳性的亲属阳性的亲属IAAIAA水平与水平与1 1型糖尿病的发生率相关型糖尿病的发生率相关; ; ICAICA阳性阳性, ,IAAIAA的阳性率明显高于的阳性率明显高于ICAICA阴性的人群阴性的人群多种抗体联合检测可大大增加对多种抗体联合检测可大大增加对1 1型糖尿病的预测价型糖尿病的预测价值。值。1 1型糖尿病一级亲属同时检测型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICAG
4、AD-Ab,ICA和和IAA:IAA:- - 两种抗体同时阳性者，发生两种抗体同时阳性者，发生1 1型糖尿病的危险性型糖尿病的危险性3 3年内为年内为39%39%，5 5年内为年内为68%68%；- - 三种抗体阳性者，三种抗体阳性者，5 5年内发生年内发生1 1型糖尿病的危险型糖尿病的危险性估计高达性估计高达100%100%遗传家族性遗传家族性如前所述，对如前所述，对1 1型糖尿病的单卵双胞胎随访，型糖尿病的单卵双胞胎随访，发病一致率为发病一致率为30-50%30-50%资料显示父亲是资料显示父亲是1 1型糖尿病对子孙后代的影响型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著比母亲更为显著对于对于1
5、1型糖尿病的遗传学研究显示，型糖尿病的遗传学研究显示，TYPE1TYPE1是多是多基因、多因素的共同结果基因、多因素的共同结果迄今发现与迄今发现与1 1型糖尿病发病有关的基因位点共型糖尿病发病有关的基因位点共1717个（包括个（包括GCKGCK及及DXS1068DXS1068），），分布在不同的染分布在不同的染色体上。现将色体上。现将1 1型糖尿病型糖尿病1 1基因（即基因（即HLAHLA基因，基因，于于6 6p21)p21)定为定为1 1型糖尿病的主效基因，其余皆为型糖尿病的主效基因，其余皆为次效基因。次效基因。HLAHLA人类白细胞抗原人类白细胞抗原(HLA)(HLA)基因位于第基因位于第
6、6 6对染色体短臂上，为对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，一组密切连锁的基因群，HLAHLA由由、33类基因编码。类基因编码。HLAHLA通过主要组织相溶性复合体通过主要组织相溶性复合体(MHC)(MHC)限制，参与限制，参与T T淋巴淋巴细胞细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。等多个方面均具有重要作用。HLA-DQHLA-DQ基因是基因是1 1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定型糖尿病易感性更具特异性
7、的标志，决定B B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。ToddTodd等发现等发现HLA-DQHLA-DQ链等位基因对胰岛链等位基因对胰岛B B细胞损伤的易细胞损伤的易感性和抵抗性起决定作用感性和抵抗性起决定作用我国我国1 1型糖尿病的型糖尿病的HLAHLA分型（协和医院分型（协和医院19801980年），年），HLA-HLA-DR3DR3频率占频率占55%55%，RRRR为为7.89,7.89,一般人群中一般人群中HLA-DR3HLA-DR3占占14%,14%,说说明明HHL-DR3HHL-DR3与与TYPE1TYPE1高度相关高度相关发病机制发病机制发病
8、机制原始抗原巨噬细胞致敏抗原肽辅助T细胞IL_1TNF淋巴因子MHC细胞因子强化胰岛内产生自由基攻击B细胞B细胞损伤坏死抗原致敏循环原始抗原：自外部或内部环境因素(营养、病毒、化学物质、IL-1等)1 1型糖尿病发病环境因素型糖尿病发病环境因素病毒病毒B B细胞毒性物质细胞毒性物质其他其他腮腺炎病毒腮腺炎病毒苯异噻二嗪苯异噻二嗪牛奶蛋白牛奶蛋白风疹病毒风疹病毒 噻唑利尿酮噻唑利尿酮精神应激精神应激柯萨奇病毒柯萨奇病毒B4B4和和B5B5四氧嘧啶四氧嘧啶不良生活方不良生活方式式巨细胞病毒巨细胞病毒链脲霉素链脲霉素脑心肌炎病毒脑心肌炎病毒 戊双咪戊双咪Vacor (CN-3Vacor (CN-3吡
9、啶甲基吡啶甲基N-P-N-P-硝基苯尿素硝基苯尿素) )病毒致病方式：病毒致病方式：- - 病毒进入病毒进入B B细胞，直接迅速破坏；细胞，直接迅速破坏；- - 病毒进入病毒进入B B细胞，长期滞留，使细胞生长细胞，长期滞留，使细胞生长速度减慢，寿命缩短速度减慢，寿命缩短- - 病毒抗原在病毒抗原在B B细胞表面表达，引发自身免细胞表面表达，引发自身免疫应答，疫应答，B B细胞遭受自身免疫破坏（分子模细胞遭受自身免疫破坏（分子模拟引起自身免疫）拟引起自身免疫）1 1型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程1 1型糖尿病的自然发病过程如下：型糖尿病的自然发病过程如下：第一期第一期( (遗传易感性：与
10、遗传易感性：与HLAHLA某些位点有关某些位点有关) )环境因素如病环境因素如病毒感染毒感染第二期第二期( (启动自身免疫反应，胰岛启动自身免疫反应，胰岛B B细胞损伤细胞损伤) )第三期第三期( (免疫学异常：循环中可出现多种针对免疫学异常：循环中可出现多种针对B B细胞的自身细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常) )第四期第四期( (胰岛胰岛B B细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升高，以致出现糖尿病高，以致出现糖尿病) )第五期第五期( (临床糖尿病：胰岛临床糖尿病：胰岛B B细胞残存量小于细胞残存量小于10%10%，显著高，显著高血糖伴临床症状血糖伴临床症状) )第六期第六期( (临床糖尿病历经数年或多年后，临床糖尿病历经数年或多年后，B B细胞完全破坏，细胞完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种不同程度的慢性并发症不同程度的慢性并发症) )
