肿瘤的化学治疗

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1、 肿瘤的化学治疗第一节 癌症化学治疗的历史及发展概况w自古以来肿瘤就是致人死命的疾病，人类采用药物治疗肿瘤的历史可追溯到几千年前.东西方医学都曾梦想通过“以毒攻毒”，达到治疗的目的.西方医学曾用秋水仙，砷化物及苯等治疗肿瘤，我国医学也曾有用马钱子等治疗肿瘤的记载古今中外对肿瘤的认识 “癌”字的由来w殷墟甲骨文 - “瘤”字w两千多年前的 周礼-“疡医”w公元1171年宋代东轩居士卫济宝书第一次使用了“嵒”w宋、元两代医学家论述乳癌时均使用了“岩”w明代-“癌” Cancer西方医学w埃及草纸时代（公元前1500年）-砷化物w希波克拉底（公元前460370年）w从公元后150年左右加伦时代19世

2、纪-体液学说w19世纪中菲尔肖（Virshow18211902）创立了细胞病理学w1853年发表异常肿物第一部近代肿瘤学专著肿瘤学（肿瘤学（Oncology）w肿瘤学就是研究肿瘤的发生、发展、临床表现及防治的学科w近代肿瘤学只有一百多年的历史，是医学领域里比较年轻的学科，目前正处于一个重大变革的时代。现代化学治疗的历史w1942年-发现了第一个抗肿瘤药物w1948年-抗代谢类肿瘤药物w1955年-长春花碱类药物用于临床开创了植物类药物w1956年-放线菌素D治疗绒癌和肾母细胞癌取得了疗效，又发现了抗肿瘤抗生素w1957年-合成了环磷酰胺（CTX）、氟脲嘧啶。至今仍是临床常用的抗癌药。w1967

3、年-分离出阿霉素（ADM）扩大了抗肿瘤的适应症。w1971年-顺铂(PDD)上临床后逐渐扩展其使用范围对多种肿瘤取得了较好的疗效,目前第2、3代铂类抗癌药也已上市。现代化学治疗的历史现代化学治疗的历史w近20年尤其是近10几年来抗肿瘤药物发展更加迅速，第3代抗肿瘤药物进一步提高了多种肿瘤的治愈率。如：去甲长春花碱（NVB）、紫杉醇(PTX)、健择（国产商品名泽菲）、奥沙利铂等。w5-HT3拮抗剂和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的开发大大减少了化疗给患者带来的痛苦以及困扰医生进行化疗的最大障碍。w消化道反应恶心、呕吐。w骨髓抑制白细胞减少以及三系减少。现代化学治疗的历史w不足之处临床常见的实体

4、瘤，目前化疗不满意。w努力： 抗癌药物的筛选。 建立和完善抗癌药物的研究、发展体系。 正确使用抗癌药物的临床研究。化学治疗的不足及w包括：合理的确定剂量 用药时间 毒副反应的监测及防治 抗癌药物的联合使用等w核酸及其成份为靶点的细胞毒药物细胞毒药物w癌细胞分化诱导剂w生物反应调节剂w抗恶变w抗促癌w抗致癌w肿瘤多药耐药性w有理由相信有理由相信，抗癌药物研究将伴随分子肿瘤学的进步，瞄准某些新的靶点不断制出一些能降低死亡率死亡率及发病率发病率而且毒性小毒性小的新药来。化学治疗临床应用的四种方式 1.晚期或播散性癌症的全身化疗 诱导化疗：(Induction Chemotherapy) 补救治疗：

5、(Salvage Treatment)诱导化疗 晚期或播散性癌症患者除化疗外，通常缺乏其它有效方法，常常一开始就采用化疗，近期的目标是取得缓解。补救治疗w补救治疗：如开始采用的化疗方案治疗失败，需换用其它方案化疗时，常称之为：补救治疗。2.辅助化疗(Adjuvant Chemotherapy) 如开始采取有效的局部治疗（手术或放疗）后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。3.新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy） 起始化疗（Primary Chemotherapy ） 指临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在手术或放疗前先使用化疗

6、。w目的：一是希望化疗后局部肿瘤缩小，从而可以减少切除的范围，缩小手术造成的伤残；其次是化疗可清除或抑制可能存在的微转移灶，从而改善预后。w4.特殊途径的化疗：略。 同期化放疗同期化放疗(CRT ) concomitant chemo-radiotherapy第二节 药物在肿瘤治疗中的作用及分类一、药物在肿瘤治疗中的作用 肿瘤研究的根本目的：降低死亡率及发病率 作用：肿瘤化学治疗历史短，成绩显著，已经发现50余种具有不同作用机理的有效药物。它们的合理使用可以使12种肿瘤治愈，并且使另一些肿瘤病人生命延长。 附表8-1 肿瘤化学治疗的进步 治愈率肿瘤类型 1955年 1990年绒毛膜上皮癌 0

7、90%（中度恶性） 60%(重度恶性)小儿急性淋巴细胞白血病 0 75%成人急性淋巴细胞白血病 0 40%急性成髓细胞性白血病 0 15%何杰金氏病 0 80%小儿非何杰金氏淋巴瘤 0 60%巴基特淋巴瘤 0 50%睾丸癌 0 90%表8-2 几种肿瘤治疗效果的今昔对比 (5年生存率)肿瘤类型 过去 现在治疗方法 生存率 治疗方法 生存率骨肉瘤乳腺癌上颌窦癌肾母细胞癌 截肢 9% 综合治疗 40% 手术 22% 综合治疗 59% 手术 40% 综合治疗 83% 手术 30% 综合治疗 90%表8-3 肿瘤化学治疗的疾病 可用化学治疗治愈的疾病 急性淋巴细胞白血病 何杰金氏病 弥散性组织细胞淋巴

8、瘤 尤文氏瘤 肾母细胞瘤 巴基特氏淋巴瘤 胚胎性横文肌肉瘤 绒毛膜上皮癌 睾丸癌化疗/辅助性化疗病情完全缓解及存活率增加的疾病 乳腺癌 小细胞肺癌 急性成髓细胞瘤 非何杰金氏淋巴瘤(无痛性) 前列腺癌 慢性粒细胞性白血病化疗/辅助性化疗病情完全或部分缓解但生存时间延长不确定的疾病 多发性骨髓瘤 卵巢癌 子宫内膜癌 地位: 随着新抗癌药物的不断发现，抗肿瘤药 与外科治疗、放射治疗的协调应用，设计的 联合治疗的合理配伍，以及对肿瘤化疗原则的深入认识，使肿瘤化疗正从姑息治疗向根治性治疗过度。 肿瘤化学治疗肿瘤化学治疗 肿瘤化疗的原则w完全缓解完全缓解是肿瘤治疗及生命延长的最低必需条件w最初治疗最初治

9、疗是取得好治疗效果的重要关键w剂量强度剂量强度的确定是化疗根本原则之一肿瘤化学预防定义是指应用毒性较低或无毒性药，预防肿瘤的发生或清除癌前病变，以减少肿瘤的发生。它是肿瘤防治的方向。成效初级阶段，但也取得了公认的效果。如：用-顺式维甲酸预防头颈部癌病人的第二种原发癌的发生；用维胺酸治疗癌前病变：口腔白斑、外阴白斑、子宫颈及胃粘膜不典型增生取得了肯定的效果，癌化学预防的出现为肿瘤高风险人群的化学预防提供了有利条件。二.抗肿瘤药物抗肿瘤药物的分类w按药物来源及作用机理分：按药物来源及作用机理分：w烷化剂烷化剂w抗代谢药抗代谢药w植物类药植物类药w抗癌抗生素抗癌抗生素w其他其他( (杂类、激素类、生

10、物反应调节剂杂类、激素类、生物反应调节剂) )。 根据细胞动力学及抗癌药物对细胞杀伤的特点及作用于细胞周期不同时相分成两类: 1.细胞周期非特异性药物（CCNSA） 2.细胞周期特异性药物（CCSA）烷化剂烷化剂w代表药物：w氮芥（氮芥（NHNH2 2) )、w环磷酰胺环磷酰胺(CTX)(CTX)、w异环磷酰胺（异环磷酰胺（IFO)IFO)w塞替派塞替派TSPATSPA抗代谢药抗代谢药二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂-甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）胸腺核苷合成酶抑制剂胸腺核苷合成酶抑制剂-氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶类（5-Fu5-Fu、FT-207FT-207）嘌呤核苷合成酶抑制剂嘌呤核

11、苷合成酶抑制剂-6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)(6-MP)核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂-羟基脲羟基脲(HU)(HU)抗生素类抗生素类放线菌素放线菌素D D阿霉素（阿霉素（ADMADM）表阿霉素表阿霉素(EPI)(EPI)平阳霉素平阳霉素(PYM)(PYM)丝裂霉素（丝裂霉素（MMC)MMC)植物类长春碱类长春新碱长春碱类长春新碱VCRVCR、长春花碱、长春花碱VLBVLB、长春瑞宾、长春瑞宾NVBNVB拓扑异构酶拓扑异构酶I I抑制剂抑制剂-羟基喜树碱羟基喜树碱(CPT)(CPT)、伊立替康、伊立替康（CPT-11CPT-11）拓扑异构酶拓扑异构酶IIII抑制剂抑制剂足叶乙甙（足

12、叶乙甙（VP-16VP-16）、威猛）、威猛（VM-26VM-26）紫杉类紫杉类泰素（紫杉醇）泰素（紫杉醇）TaxolTaxol、泰索帝（多西紫杉醇）、泰索帝（多西紫杉醇）TaxotereTaxotere、铂类顺伯（顺伯（PDD)PDD)卡铂（Carbo-Platin)草酸铂(国产名：奥沙利铂L-OHP）进口：乐沙定生物反应调节剂干扰素、白细胞介素-2 1.细胞周期非特异性药物（CCNSA）：对增殖周期各期细胞都能起杀伤作用；选择性不强，有的对G0期细胞也有作用（如：氮芥）。 烷化剂及抗癌抗生素类药物多属此类，一定剂量的药物只能杀死一定百分率的癌细胞，而不是一定数目的癌细胞。 2.细胞周期特异

13、性药物（时相特异性药物CCSA） 这类药物的作用与癌细胞的增殖状态有关，某些药物主要仅作用于某一时相。药物作用强度与所用的剂量不完全成比例关系，用到一定剂量后，其效果不再增加。 作用于S期的叫S期特异性药物。如：抗代谢药物5-Fu、6-Mp、Ara-c 等。 作用于M期的叫M期特异性药物。有植物类的长春花碱（VLB）、VCR、秋水仙碱等。 正常细胞和肿瘤细胞增殖时，都经过DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期），DNA合成后期（G2期），有丝分裂期（M期）这样一个过程，即叫细胞周期。一部分细胞未进入增殖周期处于休止期（G期0）。G2期 M期有丝分裂期G0期G1期 S期DNA合成期 w近期

14、近期共性共性 骨髓抑制骨髓抑制 恶心、呕吐恶心、呕吐 脱发脱发 局部刺激（药物外渗）局部刺激（药物外渗） 过敏反应过敏反应第三节 抗癌药物的毒性反应抗肿瘤药物抗肿瘤药物w毒副作用毒副作用w近期近期 个性个性 心脏毒性心脏毒性 肺毒性肺毒性 神经系统毒性神经系统毒性 肝脏毒性肝脏毒性 肾脏毒性肾脏毒性 皮肤毒性皮肤毒性 其他其他抗肿瘤药物抗肿瘤药物w毒副作用毒副作用w远期远期 致癌致癌 不育不育 第四节 抗癌药物的合并使用（联合化疗） 一般原则：合理用药的原则合理用药的原则(1)(1)w选方原则：有标准治疗方案的，应首选标选方原则：有标准治疗方案的，应首选标准治疗方案。准治疗方案。w组方原则：组

15、方原则：单药有效，单药有效，作用机制、作用时相不同，作用机制、作用时相不同，毒性不同，毒性不同，临床证实有效。临床证实有效。 表8-4 合并化疗的毒理学基础 氨甲喋呤 骨髓抑制 强的松 柯兴氏综合征 长春新碱 末梢神经系统毒性 6-巯基嘌呤 骨髓抑制 环磷酰胺 骨髓抑制 合并用药 人体可耐受剂量（单用剂量%） 氨甲喋呤+ 6-巯基嘌呤 60+60 强的松+ 6-巯基嘌呤 100+100 强的松+环磷酰胺 100+100 强的松+ 6-巯基嘌呤+环 100+60+60+100 磷酰胺+长春新碱抗白血病药物 主要毒性合理用药的原则合理用药的原则(4)(4)w根据目的不同确定不同的治疗方针：根据目的不同确定不同的治疗方针：根治性化疗，辅助性化疗，新辅助化疗，根治性化疗，辅助性化疗，新辅助化疗， 姑姑息性化疗，研究性化疗。息性化疗，研究性化疗。w剂量强度原则：剂量强度概念剂量强度原则：剂量强度概念 w 单位时间内所给药物的剂w 量，以mg/M2/周来表示。抗肿瘤药物抗肿瘤药物w药物对肿瘤的杀灭模式药物对肿瘤的杀灭模式 （1 1）完全杀灭概念（）完全杀灭概念（Total killTotal kill） （2 2）药物杀伤肿瘤细胞的模式）药物杀伤肿瘤细胞的模式 I I级动力学级动力学 0 0级动力学级动力学 （3 3）药物杀伤与肿瘤细胞周期的关系）药物杀伤与肿瘤细胞周期的关系