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1、医疗机构制剂注册现场核查要求医疗机构制剂注册现场核查要求提提 纲纲 一、相关法律法规依据一、相关法律法规依据 二、制剂注册现场核查要点及判定原则二、制剂注册现场核查要点及判定原则 三、制剂注册检验抽样三、制剂注册检验抽样 四、制剂注册组织实施四、制剂注册组织实施 五、现场核查纪律五、现场核查纪律一、相关法律法规依据一、相关法律法规依据l药品管理法药品管理法l药品管理法实施条例药品管理法实施条例l药品注册管理办法药品注册管理办法l药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定 l医疗机构制剂注册管理办法医疗机构制剂注册管理办法（试行）（试行） （局令第20号）2005年06月22日发布l江西省
2、医疗机构制剂注册管理实施细则江西省医疗机构制剂注册管理实施细则（试行）2006年11月1日起施行药品管理法药品管理法（主席令第（主席令第45号）自号）自2001年年12月月1日起施行日起施行 第二十五条第二十五条医疗机构配制的制剂，应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并须经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准后方可配制。药品管理法实施条例药品管理法实施条例（国务院令第（国务院令第360号）自号）自2002年年9月月15日起施行日起施行 第二十三条第二十三条医疗机构配制制剂，必须按照国务院药品监督管理部门的规定报送有关资料和样品，经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督
3、管理部门批准，并发给制剂批准文号后，方可配制。药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第28号）自号）自2007年年10月月1日起施行日起施行第十六条第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。医疗机构制剂注册管理办法医疗机构制剂注册管理办法（试行）（试行） （局令第（局令第20号）号）2005年年08月月1日日 起施行起施行第三条第三条医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构配制的制剂，应当是市场上没有供应的品种。医疗机构制剂
4、注册管理办法医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第（局令第20号）号）2005年年06月月22日日 发布发布第七条第七条申请医疗机构制剂，应当进行相应的临床前研究，包括处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒理学研究等。第八条第八条申请医疗机构制剂注册所报送的资料应当真实、完整、规范。医疗机构制剂注册管理办法医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第（局令第20号）号）2005年年06月月22日日 发布发布第五条第五条医疗机构制剂的申请人，应当是持有医疗机医疗机构执业许可证构执业许可证并取得医疗机构制剂许可证医疗机构制剂许可证的医疗机构。未取得未取得医疗机构制剂许可证医疗机构制剂许可证或者或者医
5、疗机构制医疗机构制剂许可证剂许可证无相应制剂剂型的无相应制剂剂型的“医院医院”类别的医疗机构可类别的医疗机构可以申请医疗机构中药制剂，但是必须同时提出委托配制制以申请医疗机构中药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请。剂的申请。接受委托配制的单位应当是取得医疗机构制剂许可证的医疗机构或者取得药品生产质量管理规范认证证书的药品生产企业。委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的医疗机构制剂许可证或者药品生产质量管理规范认证证书所载明的范围一致。医疗机构制剂注册管理办法医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第（局令第20号）号）2005年年06月月22日日 发布发布第十五条第十五条申请配制医疗机构制剂
6、，申请人应当填写医疗机构制剂注册申请表医疗机构制剂注册申请表，向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门或者其委托的设区的市级（食品）药品监督管理机构提出申请，报送有关资料和制剂报送有关资料和制剂实样实样。lhttp:/ 药品研制情况申报表药品研制情况申报表现场核查申报表核查表现场核查申报表核查表.doc市局医疗机构受理软件药品注册检验现场考察表及抽样记录单医疗机构制剂申请表2005测试版市局医疗机构制剂受理2005测试版l江西省医疗机构制剂申江西省医疗机构制剂申请软件请软件l 药品研制情况申报药品研制情况申报表表现场核查申报表核现场核查申报表核查表查表.docl注意：注意： 医疗机构
7、制剂医疗机构制剂注册申请表注册申请表由软件导由软件导出，表格底部有出，表格底部有数据核对码，自动生成。l生成的数据库db文件电子版要一并报送。l市局医疗机构受理软件l药品注册检验现场考察表及抽样记录单医疗机构制剂注册管理办法医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第（局令第20号）号）2005年年06月月22日日 发布发布第十六条第十六条收到申请的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门或者其委托的设区的市级（食品）药品监督管理机构对申报资料申报资料进行形式审查，进行形式审查，符合要求的予以受理；不符合要求的，应当自收到申请材料之日起5日内书面通知申请人并说明理由，逾期未通知的自收到材料之日起
8、即为受理。医疗机构制剂注册管理办法医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第（局令第20号）号）2005年年06月月22日日 发布发布第十七条第十七条省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门或者其委托的设区的市级（食品）药品监督管理机构应当在申请受理后10日内组组织现场考察，抽取连续织现场考察，抽取连续3批检验用样品，批检验用样品，通知指定的药品检验所进行样品检验和质量标准技术复核。受委托的设区的市级（食品）药品监督管理机构应当在完成上述工作后将审查意见、考察报告及申报资料报送省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门，并通知申请人。江西省医疗机构制剂注册管理实施细则江西省医疗机构制剂注册管理
9、实施细则（试行）2006年11月1日起施行 第三条第三条 省食品药品监督管理局委托设区市食品药品监督管理局负责辖区内医疗机构制剂注册申请的受理和形式审查，对申报资料的完整性、规范性、真实性进行审核，并组织对医疗机构制剂试制现场进行核查、抽样和检验。江西省医疗机构制剂注册管理实施细则江西省医疗机构制剂注册管理实施细则（试行）2006年11月1日起施行第四条第四条 医疗机构制剂注册申请的现场核查及抽样应当按照药品注册现场核查及抽样程药品注册现场核查及抽样程序与要求序与要求进行。药品注册现场核查及抽样程序与要求药品注册现场核查及抽样程序与要求试行试行（2005年07月19日 发布）药品注册现场核查管
10、理规定药品注册现场核查管理规定 （2008年05月23日 发布）制剂注册现场核查及抽样制剂注册现场核查及抽样l制剂注册现场核查制剂注册现场核查：是指食品药品监督管理部门对申请注册的医疗机构制剂的研究、配制情况及条件进行实地确证，对制剂研究、配制的原始记录进行审查，并作出是否与申报资料相符的评价过程。l制剂注册检验抽样制剂注册检验抽样：是指食品药品监督管理部门为制剂注册检验需要，对申请注册制剂的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。报送资料至市局报送资料至市局 市局形式审查市局形式审查 市局现市局现场核查和抽样场核查和抽样 指定的药检所注册检验和标准复指定的药检所注册检验和标准复核核 审查
11、意见、考察报告及申报资料报送省局审查意见、考察报告及申报资料报送省局二、制剂注册现场核查内容及判定原则二、制剂注册现场核查内容及判定原则质量标准、质量标准、稳定性研究稳定性研究药理研究药理研究临床试验临床试验样品试样品试制制处方工艺处方工艺核查内核查内容容二、制剂注册现场核查内容及判定原则二、制剂注册现场核查内容及判定原则为保证制剂注册现场核查质量对医疗机构制剂研究过程进行核查内容：处方工艺研究样品试制质量研究、稳定性研究及样品检验药理毒理研究临床实验对核查的结果是否符合真实性要求给予判定核查内容核查内容（一）处方工艺研究（一）处方工艺研究l1、研制人员所承担研究项目、研究时间、试验报告者等与
12、申报资料、原始记录是否一致。l2、处方工艺研究应有相应的场地、设施和仪器。核查内容核查内容（一）处方工艺研究（一）处方工艺研究l3、处方工艺研究记录应有筛选、摸索等实验过程的具体原始记录内容。l4、研制用原料药应有合法来源及相应的检验记录原件。核查内容核查内容（二）样品试制（二）样品试制l1、样品的试制现场应有试制该品的全部相应设备。l2、样品试制量应满足研究需要，长期稳定性研究应有留样，并且有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。核查内容核查内容（二）样品试制（二）样品试制3、样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复
13、印件等）。4、原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。核查内容核查内容（二）样品试制（二）样品试制5、样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。l6、样品的试制应有原始批生产记录，是否与申报工艺对应。核查内容核查内容（二）样品试制（二）样品试制l7、申报文号及临床研究的样品应在符合医疗机构制剂配制质量管理规范或药品生产质量管理规范的条件下配制。核查内容核查内容（三）质量、稳定性研究及样品检验条件（三）质量、稳定性研究及样品检验条件l1、研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。l2、研
14、究及检验必需的仪器设备应具备。l3、所用的对照品/标准品是否具有合法来源，核查内容核查内容（三）质量、稳定性研究及样品检验条件（三）质量、稳定性研究及样品检验条件l4、质量研究各项目应有原始实验记录。l5、稳定性研究样品的批号、研究时间与试制样品应一致。核查内容核查内容（三）质量、稳定性研究及样品检验条件（三）质量、稳定性研究及样品检验条件l6、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否
15、有照片或数码照相所得的电子文件。核查内容核查内容（三）质量、稳定性研究及样品检验条件（三）质量、稳定性研究及样品检验条件l7、稳定性研究过程中各时间点的实验数据应真实。l8、质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。委托研究委托研究l其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。核查内容核查内容（四）药理毒理研究条件及仪器设备
16、（四）药理毒理研究条件及仪器设备 l1、应有研究所必需的实验条件、仪器设备及实验动物饲养环境。l2、应有与研究相适应的仪器设备及相应的记录。l3、实验动物应有合法来源。l4、实验用动物数量应符合实验要求。l5、各项实验原始记录应齐全，原始记录中实验数据和时间等应一致。l6、各项实验病理切片、图表和照片应保存完整。核查内容核查内容(五五) 临床试验条件临床试验条件 l1、临床试验单位必须为取得临床批件的本医疗机构。l2、知情同意书的签署应是受试者或法定代理人（监护人），必要时可向受试者电话核实。l3、临床试验病例数应与临床试验方案及实际临床实验病例数对应一致。l4、临床试验用药物的接受数量、使用
17、数量及剩余数量之间的关系应对应一致。l5、病例报告表与原始资料应相符。现场核查结论综合判定原则现场核查结论综合判定原则 l（一）研制、配制情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料一致的，结论为一致。l（二）研制、配制情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不一致的，结论为不一致。现场核查结论综合判定原则现场核查结论综合判定原则l（三）研制、配制情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不完全一致的，暂不做出是否一致的结论，核查人员须详细描写核查情况，提出处理意见。市局视情况根据医疗机构制剂注册管理办法（试行）有关规定，可以要
18、求被核查单位按照其申报资料的项目、方法和数据重复试验或指定第三方机构依申请人提供的方法重复试验。三、制剂注册检验抽样三、制剂注册检验抽样l核查组应当参照药品抽样相关规定在申请人存放申请注册制剂的场所进行抽样，操作应当规范，保证抽样的代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。所抽样品批次必须经申请人检验合格。抽抽 样样 步步 骤骤l（一）检查样品的贮藏环境是否符合要求；l（二）确定抽样批号，核实该批药品的总量，检查内、外包装是否完整，标签名称、规格、批号、有效期、配制单位等信息，并核实是否与申报资料相应内容一致；抽抽 样样 步步 骤骤l（三）抽样人员按随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品。新制剂与
19、仿制制剂注册均为连续配制的3批。抽取样品的数量一般应为样品全检用量的3倍量，贵重药品为2倍量。l（四）用“医疗机构制剂注册检验样品封签”将所抽样品签封。并由抽样人员和被抽样单位经手人签字，并加盖市食品药品监督管理部门受理审查专用章。抽抽 样样 步步 骤骤l（五）抽样人员应当在现场按要求填写医疗机构制剂注册检验抽样记录单。被抽样机构应当仔细核对后，由负责人签名并加盖被抽样单位公章。抽抽 样样 步步 骤骤（六）受理制剂注册申请的市局对抽取的样品应当进行确认，出具医疗机构制剂注册检验通知书，将封签的样品、医疗机构制剂注册检验抽样记录单与制剂注册检验相关的申报资料，在5日内送达指定的食品药品检验所。四
20、、制剂注册现场核查组织实施四、制剂注册现场核查组织实施l（一）市局受理制剂注册申请后，在规定时间内对申报资料进行形式审查。根据审查情况，确定现场核查时间和人员，提前1-2天向通知申请人。l申请人如果对现场核查时间及人员提出变更、人员回避的要求，理由正当的，应当采纳。l（二）市局根据注册申请情况，可以组织相关专家参与核查。现场核查组一般由3人组成，实行组长负责制。l（三）现场核查开始时，核查组应召开会议，由核查组长向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。l被核查单位应配合核查组工作，保证所提供的资料真实，并选派相关人员协组核查组工作。l（四）核查组对核查中发现的问题如实记录，必要时应予取证。若对
21、研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，应要求被核查机构负责人在有关说明和复制件上签字并加盖被核查单位公章。l（五）完成现场核查结束后，核查组组长对核查情况进行汇总，填写医疗机构制剂研制情况核查报告表或医疗机构制剂注册临床试验核查报告表。汇总期间，被核查单位人员应回避。l（六）现场核查结束前应召开会议，由核查组长向被核查单位宣布核查结果。l若被核查单位对核查结果无异议，核查组全体成员及被核查单位负责人在核查报告表中签名，并加盖被核查单位公章。l若被核查单位对核查结果有异议，核查组经过进一步核实后，又不能达成共识的，核查组应详细做好记录。记录应经核查组全体成员和被核查单位负责人签字并加盖被核查单位公章。l（七）现场核查结束后，核查组应按要求将核查报告表及相关资料报送派出核查组的部门。五、制剂注册现场核查纪律五、制剂注册现场核查纪律l（一）核查人员应认真履行职责，实事求是，工作规范，确保现场核查的公正性和真实性。（二）核查人员与申报品种有利益关系的，必须回避。（三）廉洁公正，不得接受被核查机构的馈赠、宴请，不得参与被核查机构组织的消费性活动，严格遵守各项廉政规定。（四）对核查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。谢谢！请批评指正！谢谢！请批评指正！
