《肿瘤分子生物学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤分子生物学（70页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、8/7/202418/7/2024覃文新覃文新上海市肿瘤研究所上海市肿瘤研究所 癌基因及相关基因国家重点实验室癌基因及相关基因国家重点实验室细胞信号传导细胞信号传导2ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 细胞信号传导系统细胞信号传导系统细胞信号传导系统细胞信号传导系统 Cell signalling Cell signalling Cell signalling Cell signalling 英国诗人英国诗人英国诗人英国诗人JohnDonne:“Nomanisanisland”JohnDonne:“Nomanisanisland” Cell:NocellisanislandCel
2、l:Nocellisanisland3ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作References and recommended readingsReferences and recommended readingsReferences and recommended readingsYoshikawaYoshikawaYoshikawaH,H,H,MatsubaraMatsubaraMatsubaraK,K,K,QianQianQianGS,GS,GS,JacksonJacksonJacksonP,P,P,GroopmanGroopmanGroopmanJD,JD,JD,Manni
3、ngManningManningJE,JE,JE,HarrisHarrisHarrisCC,CC,CC,HermanHermanHermanJG.JG.JG.SOCS-1,SOCS-1,SOCS-1,aaanegativenegativenegativeregulatorregulatorregulatorofofofthethetheJAK/STATJAK/STATJAK/STATpathway,pathway,pathway,isisissilencedsilencedsilencedbybybymethylationmethylationmethylationinininhumanhum
4、anhumanhepatocellularhepatocellularhepatocellularcarcinomacarcinomacarcinomaandandandshowsshowsshowsgrowth-suppressiongrowth-suppressiongrowth-suppressionactivity.activity.activity.Nat Genet. Nat Genet. Nat Genet. 2001;28(1):29-35.2001;28(1):29-35.2001;28(1):29-35. HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksof
5、cancer.HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer. Cell Cell Cell.2000;100(1):57-70.2000;100(1):57-70.2000;100(1):57-70. EvanEvanEvanGI,GI,GI,VousdenVousdenVousdenKH.KH.KH.Proliferation,Proliferation,Proliferation,cellcellcellcyclecyclecycleandandandapoptosisap
6、optosisapoptosisininincancer.cancer.cancer.NatureNatureNature. .2001;411(6835):342-8.2001;411(6835):342-8.2001;411(6835):342-8. TaipaleTaipaleTaipaleJ,J,J,BeachyBeachyBeachyPA.ThePA.ThePA.TheHedgehogHedgehogHedgehogandandandWntWntWntsignallingsignallingsignallingpathwayspathwayspathwaysininincancer.
7、cancer.cancer.NatureNatureNature. .2001;411(6835):349-54.2001;411(6835):349-54.2001;411(6835):349-54. Blume-JensenP,HunterT.Oncogenickinasesignalling.Blume-JensenP,HunterT.Oncogenickinasesignalling.Blume-JensenP,HunterT.Oncogenickinasesignalling.NatureNatureNature.2001;411(6835):355-65.2001;411(6835
8、):355-65.2001;411(6835):355-65.4ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作一、一、一、一、细胞信号传导的基本概念和特征细胞信号传导的基本概念和特征细胞信号传导的基本概念和特征细胞信号传导的基本概念和特征二、二、二、二、G G G G蛋白偶联受体和第二信使蛋白偶联受体和第二信使蛋白偶联受体和第二信使蛋白偶联受体和第二信使三、三、三、三、受体型酪氨酸激酶：第二种主要的信号传导途径受体型酪氨酸激酶：第二种主要的信号传导途径受体型酪氨酸激酶：第二种主要的信号传导途径受体型酪氨酸激酶：第二种主要的信号传导途径四、四、四、四、细胞信号传导途径之间的关系细胞信号传导途径
9、之间的关系细胞信号传导途径之间的关系细胞信号传导途径之间的关系五、五、五、五、其它细胞信号传导途径其它细胞信号传导途径其它细胞信号传导途径其它细胞信号传导途径 细胞信号传导系统细胞信号传导系统5ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作NobelprizesawardedforresearchinsignaltransductionNobelprizesawardedforresearchinsignaltransductionNobelprizesawardedforresearchinsignaltransduction 2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt
10、, P. M. Nurse M&P key regulators of the cell cycle2002 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P Apoptosis6ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作大多数细胞信号传导系统包括：大多数细胞信号传导系统包括：大多数细胞信号传导系统包括：大多数细胞信号传导系统包括：大多数细胞信号传导系统包括：大多数细胞信号传导系统包括：通过质膜上的特异受体识别来自细胞外部的各种刺激。通过质膜上的特异受体识别来自细胞外部的各种刺激。通过质膜上的特异受体识别来自细胞外部的各种刺激。通过质膜上的特异受体
11、识别来自细胞外部的各种刺激。通过质膜上的特异受体识别来自细胞外部的各种刺激。通过质膜上的特异受体识别来自细胞外部的各种刺激。将信号跨膜传递至胞质表面。将信号跨膜传递至胞质表面。将信号跨膜传递至胞质表面。将信号跨膜传递至胞质表面。将信号跨膜传递至胞质表面。将信号跨膜传递至胞质表面。再再再再再再将将将将将将信信信信信信号号号号号号传传传传传传递递递递递递至至至至至至位位位位位位于于于于于于质质质质质质膜膜膜膜膜膜内内内内内内表表表表表表面面面面面面或或或或或或胞胞胞胞胞胞浆浆浆浆浆浆内内内内内内的的的的的的特特特特特特殊殊殊殊殊殊效效效效效效应应应应应应器器器器器器分分分分分分子子子子子子，从从从
12、从从从而而而而而而触触触触触触发发发发发发细细细细细细胞胞胞胞胞胞的的的的的的各各各各各各种种种种种种反反反反反反应应应应应应。可可可可可可能能能能能能包包包包包包括括括括括括基基基基基基因因因因因因表表表表表表达达达达达达的的的的的的改改改改改改变变变变变变，酶酶酶酶酶酶活活活活活活性性性性性性的的的的的的转转转转转转换换换换换换，细细细细细细胞胞胞胞胞胞骨骨骨骨骨骨架架架架架架的的的的的的重重重重重重组组组组组组装装装装装装，膜膜膜膜膜膜通通通通通通透性的改变，透性的改变，透性的改变，透性的改变，透性的改变，透性的改变，DNADNADNADNADNADNA合成的激活，甚至细胞的死亡等。合成
13、的激活，甚至细胞的死亡等。合成的激活，甚至细胞的死亡等。合成的激活，甚至细胞的死亡等。合成的激活，甚至细胞的死亡等。合成的激活，甚至细胞的死亡等。外界刺激水平下降后，信号分子失活或解体，导致细外界刺激水平下降后，信号分子失活或解体，导致细外界刺激水平下降后，信号分子失活或解体，导致细外界刺激水平下降后，信号分子失活或解体，导致细外界刺激水平下降后，信号分子失活或解体，导致细外界刺激水平下降后，信号分子失活或解体，导致细胞反应停止。胞反应停止。胞反应停止。胞反应停止。胞反应停止。胞反应停止。 一、一、7ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作甾甾甾甾甾甾醇醇醇醇醇醇类类类类类类激激激激激
14、激素素素素素素作作作作作作用用用用用用于于于于于于靶靶靶靶靶靶细细细细细细胞胞胞胞胞胞是是是是是是以以以以以以融融融融融融合合合合合合扩扩扩扩扩扩散散散散散散的的的的的的方方方方方方式式式式式式通通通通通通过过过过过过细细细细细细胞胞胞胞胞胞膜膜膜膜膜膜，然然然然然然后后后后后后再再再再再再与与与与与与细细细细细细胞胞胞胞胞胞内内内内内内部部部部部部的受体蛋白作用，转变成一个有活性的转录因子。的受体蛋白作用，转变成一个有活性的转录因子。的受体蛋白作用，转变成一个有活性的转录因子。的受体蛋白作用，转变成一个有活性的转录因子。的受体蛋白作用，转变成一个有活性的转录因子。的受体蛋白作用，转变成一个有
15、活性的转录因子。一氧化氮一氧化氮一氧化氮一氧化氮一氧化氮一氧化氮(NO)(NO)(NO)(NO)(NO)(NO)这种细胞信使也是以扩散的方式通过细胞膜的。这种细胞信使也是以扩散的方式通过细胞膜的。这种细胞信使也是以扩散的方式通过细胞膜的。这种细胞信使也是以扩散的方式通过细胞膜的。这种细胞信使也是以扩散的方式通过细胞膜的。这种细胞信使也是以扩散的方式通过细胞膜的。还还还还还还有有有有有有一一一一一一种种种种种种情情情情情情况况况况况况，信信信信信信使使使使使使分分分分分分子子子子子子与与与与与与细细细细细细胞胞胞胞胞胞表表表表表表面面面面面面受受受受受受体体体体体体结结结结结结合合合合合合直直直
16、直直直接接接接接接激激激激激激发发发发发发细细细细细细胞胞胞胞胞胞起起起起起起反反反反反反应应应应应应，而而而而而而不不不不不不是是是是是是在在在在在在细细细细细细胞胞胞胞胞胞内内内内内内产产产产产产生生生生生生一一一一一一个个个个个个刺刺刺刺刺刺激激激激激激信信信信信信号号号号号号后后后后后后再再再再再再通通通通通通过过过过过过一一一一一一系系系系系系列列列列列列的的的的的的传传传传传传导导导导导导过过过过过过程程程程程程触触触触触触发发发发发发细细细细细细胞胞胞胞胞胞起起起起起起反反反反反反应应应应应应，如如如如如如神神神神神神经经经经经经递递递递递递质质质质质质乙乙乙乙乙乙酰酰酰酰酰酰胆
17、胆胆胆胆胆碱碱碱碱碱碱就就就就就就是是是是是是这这这这这这种种种种种种机机机机机机制制制制制制，当当当当当当它它它它它它与与与与与与骨骨骨骨骨骨骼骼骼骼骼骼肌肌肌肌肌肌细细细细细细胞胞胞胞胞胞上上上上上上的的的的的的相相相相相相应应应应应应受受受受受受体体体体体体结结结结结结合合合合合合后后后后后后，即即即即即即开开开开开开启启启启启启受体自身的离子通道直接促发细胞反应。受体自身的离子通道直接促发细胞反应。受体自身的离子通道直接促发细胞反应。受体自身的离子通道直接促发细胞反应。受体自身的离子通道直接促发细胞反应。受体自身的离子通道直接促发细胞反应。8ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作
18、制作 “ “ “细细细细细细胞胞胞胞胞胞信信信信信信号号号号号号传传传传传传导导导导导导” ” ”的的的的的的概概概概概概念念念念念念，可可可可可可简简简简简简单单单单单单概概概概概概述述述述述述为为为为为为：细细细细细细胞胞胞胞胞胞通通通通通通过过过过过过将将将将将将信信信信信信号号号号号号传传传传传传递递递递递递至至至至至至细细细细细细胞胞胞胞胞胞内内内内内内部部部部部部来来来来来来完完完完完完成成成成成成细细细细细细胞胞胞胞胞胞对对对对对对外外外外外外界界界界界界环环环环环环境境境境境境刺刺刺刺刺刺激激激激激激所所所所所所产产产产产产生生生生生生的相应反应。的相应反应。的相应反应。的相应
19、反应。的相应反应。的相应反应。CellsignalingSignaltransductionCellsignalingSignaltransductionCellsignalingSignaltransduction 9ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作1.1.1.在在在在在在信信信信信信号号号号号号传传传传传传导导导导导导过过过过过过程程程程程程中中中中中中，通通通通通通过过过过过过加加加加加加上上上上上上或或或或或或移移移移移移去去去去去去磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸基基基基基基团团团团团团从从从从从从而而而而而而改改改改改改变变变变变变下下下下下下游游游游游游一一一一一一系系系
20、系系系列列列列列列蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。2.2.2.细细细细细细胞胞胞胞胞胞信信信信信信号号号号号号传传传传传传导导导导导导过过过过过过程程程程程程的的的的的的另另另另另另外外外外外外一一一一一一个个个个个个显显显显显显著著著著著著特特特特特特征征征征征征是是是是是是以以以以以以GTPGTPGTP结结结结结结合合合合合合蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白
21、(GTP-(GTP-(GTP-bindingbindingbindingproteinsproteinsproteinsorororGGGproteins)proteins)proteins)作作作作作作为为为为为为“ “开开开开开开关关关关关关” ”的的的的的的某某某某某某种种种种种种细细细细细细胞胞胞胞胞胞活活活活活活动动动动动动与与与与与与另外一些同样需要另外一些同样需要另外一些同样需要另外一些同样需要另外一些同样需要另外一些同样需要GTPGTPGTP结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。结合蛋白参与调控的细胞活
22、动过程相偶联。结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。 ATP ADPATP ADPProtein kinase 2Proteinphosphatase 1Proteinphosphatase 3ATP ADPProtein phosphatase 2PhosphateActive protein kinase 3PhosphateRESPONSEInactiveprotein kinase 1Activeprotein kinase 1Inactiveprotein substrate(e.g., transcription factor)Activepr
23、otein substrate(e.g., capable of bindingto promoter sequenceIn DNA)P1P1Inactiveprotein kinase3phosphateP110ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 本节将重点讨论下面两种显著本节将重点讨论下面两种显著本节将重点讨论下面两种显著本节将重点讨论下面两种显著不同的信号传导过程不同的信号传导过程不同的信号传导过程不同的信号传导过程 一一一一一一种种种种种种是是是是是是配配配配配配体体体体体体与与与与与与细细细细细细胞胞胞胞胞胞膜膜膜膜膜膜表表表表表表面面面面面面上上上上上上的的的的的的受
24、受受受受受体体体体体体结结结结结结合合合合合合后后后后后后，通通通通通通过激活过激活过激活过激活过激活过激活GTPGTPGTP结合蛋白而传导细胞信号结合蛋白而传导细胞信号结合蛋白而传导细胞信号结合蛋白而传导细胞信号结合蛋白而传导细胞信号结合蛋白而传导细胞信号另另另另另另一一一一一一种种种种种种则则则则则则是是是是是是配配配配配配体体体体体体与与与与与与受受受受受受体体体体体体结结结结结结合合合合合合后后后后后后直直直直直直接接接接接接激激激激激激活活活活活活与与与与与与受受受受受受体体体体体体相关的酶活性而传导细胞信号相关的酶活性而传导细胞信号相关的酶活性而传导细胞信号相关的酶活性而传导细胞信
25、号相关的酶活性而传导细胞信号相关的酶活性而传导细胞信号除除除除除除此此此此此此之之之之之之外外外外外外，还还还还还还将将将将将将扼扼扼扼扼扼要要要要要要介介介介介介绍绍绍绍绍绍另另另另另另外外外外外外几几几几几几种种种种种种信信信信信信号号号号号号传传传传传传导导导导导导途途途途途途径。径。径。径。径。径。 11ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作第二信使第二信使第二信使第二信使第二信使第二信使cAMPcAMPcAMP的发现的发现的发现的发现的发现的发现505050年代中期年代中期年代中期年代中期年代中期年代中期CaseWesternReserveUniversityEarlSut
26、herland,etal.CaseWesternReserveUniversityEarlSutherland,etal.CaseWesternReserveUniversityEarlSutherland,etal.UniversityofWashingtonEdwinKrebsandEdmondFischer,etal.UniversityofWashingtonEdwinKrebsandEdmondFischer,etal.UniversityofWashingtonEdwinKrebsandEdmondFischer,etal.二、二、12ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制
27、作 尽管由尽管由尽管由尽管由尽管由尽管由cAMPcAMPcAMP引发的快速反应主要发生引发的快速反应主要发生引发的快速反应主要发生引发的快速反应主要发生引发的快速反应主要发生引发的快速反应主要发生在胞浆内，但细胞核及其基因也参与了在胞浆内，但细胞核及其基因也参与了在胞浆内，但细胞核及其基因也参与了在胞浆内，但细胞核及其基因也参与了在胞浆内，但细胞核及其基因也参与了在胞浆内，但细胞核及其基因也参与了该反应。该反应。该反应。该反应。该反应。该反应。 CREB(cAMPresponseelement-CREB(cAMPresponseelement-CREB(cAMPresponseelement-
28、bindingprotein)bindingprotein)bindingprotein)转录因子的磷酸化转录因子的磷酸化转录因子的磷酸化转录因子的磷酸化转录因子的磷酸化转录因子的磷酸化, ,磷磷磷磷磷磷酸化的酸化的酸化的酸化的酸化的酸化的CREBCREBCREB结合到含有特殊核苷酸序结合到含有特殊核苷酸序结合到含有特殊核苷酸序结合到含有特殊核苷酸序结合到含有特殊核苷酸序结合到含有特殊核苷酸序列列列列列列TGACGTCATGACGTCATGACGTCA的的的的的的DNADNADNA位点上，这段位点上，这段位点上，这段位点上，这段位点上，这段位点上，这段特殊的核苷酸序列被称之为特殊的核苷酸序列被
29、称之为特殊的核苷酸序列被称之为特殊的核苷酸序列被称之为特殊的核苷酸序列被称之为特殊的核苷酸序列被称之为CRECRECRE(cAMP-regulatedenhancer)(cAMP-regulatedenhancer)(cAMP-regulatedenhancer)序列。序列。序列。序列。序列。序列。 在肝细胞中，有好几种酶参与了葡萄糖在肝细胞中，有好几种酶参与了葡萄糖在肝细胞中，有好几种酶参与了葡萄糖在肝细胞中，有好几种酶参与了葡萄糖在肝细胞中，有好几种酶参与了葡萄糖在肝细胞中，有好几种酶参与了葡萄糖再生的代谢途径，结果发现编码这些酶再生的代谢途径，结果发现编码这些酶再生的代谢途径，结果发现编
30、码这些酶再生的代谢途径，结果发现编码这些酶再生的代谢途径，结果发现编码这些酶再生的代谢途径，结果发现编码这些酶的基因都含有的基因都含有的基因都含有的基因都含有的基因都含有的基因都含有CREsCREsCREs序列。这样，高血序列。这样，高血序列。这样，高血序列。这样，高血序列。这样，高血序列。这样，高血糖素和肾上腺素不仅激活了分解代谢中糖素和肾上腺素不仅激活了分解代谢中糖素和肾上腺素不仅激活了分解代谢中糖素和肾上腺素不仅激活了分解代谢中糖素和肾上腺素不仅激活了分解代谢中糖素和肾上腺素不仅激活了分解代谢中的酶使糖原分解，而且它们也促进了葡的酶使糖原分解，而且它们也促进了葡的酶使糖原分解，而且它们也
31、促进了葡的酶使糖原分解，而且它们也促进了葡的酶使糖原分解，而且它们也促进了葡的酶使糖原分解，而且它们也促进了葡萄糖合成代谢途径中有关合成酶的转录。萄糖合成代谢途径中有关合成酶的转录。萄糖合成代谢途径中有关合成酶的转录。萄糖合成代谢途径中有关合成酶的转录。萄糖合成代谢途径中有关合成酶的转录。萄糖合成代谢途径中有关合成酶的转录。 13ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作HormonecAMPPKALevel of proteinphosphorylationincreasedLevel of proteinphosphorylationdecreasedActivePhosphatas
32、e-1Inactivated Phosphatase-1PActive formof inhibitor-1Inactive formof inhibitor-1P 磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸酶酶酶酶酶酶I(PhosphataseI(PhosphataseI(PhosphataseI) I)I)能能能能能能够够够够够够移移移移移移去去去去去去多多多多多多种种种种种种磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸化化化化化化了了了了了了的的的的的的酶酶酶酶酶酶分分分分分分子子子子子子上上上上上上的的的的的的磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸基基基基基基因因因因因因。如如如如如如磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸化化化化化化了了了了了了的的
33、的的的的磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸化化化化化化酶酶酶酶酶酶激激激激激激酶酶酶酶酶酶、糖糖糖糖糖糖原原原原原原合合合合合合成成成成成成酶酶酶酶酶酶和和和和和和磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸化化化化化化酶酶酶酶酶酶等。等。等。等。等。等。 除除除除除除了了了了了了放放放放放放大大大大大大功功功功功功能能能能能能外外外外外外，级级级级级级联联联联联联式式式式式式反反反反反反应应应应应应的的的的的的另另另另另另外外外外外外一一一一一一个个个个个个特特特特特特点点点点点点是是是是是是该该该该该该反反反反反反应应应应应应链链链链链链中中中中中中的的的的的的每每每每每每一一一一一一种种种种种种酶酶酶酶酶酶，无无无无
34、无无论论论论论论是是是是是是激激激激激激酶酶酶酶酶酶或或或或或或是是是是是是磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸酶酶酶酶酶酶，都都都都都都是是是是是是潜潜潜潜潜潜在在在在在在的的的的的的控控控控控控制制制制制制细细细细细细胞胞胞胞胞胞反反反反反反应应应应应应的的的的的的调节点。调节点。调节点。调节点。调节点。调节点。14ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 在在在在在在不不不不不不同同同同同同的的的的的的组组组组组组织织织织织织细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中，由由由由由由不不不不不不同同同同同同种种种种种种类类类类类类的的的的的的激激激激激激素素素素素素( (配配配配配配体体体体体体)
35、)刺激靶细胞产生的刺激靶细胞产生的刺激靶细胞产生的刺激靶细胞产生的刺激靶细胞产生的刺激靶细胞产生的cAMPcAMPcAMP将产生不同的生理反应。将产生不同的生理反应。将产生不同的生理反应。将产生不同的生理反应。将产生不同的生理反应。将产生不同的生理反应。1.1.1.在肝脏中，肾上腺素刺激肝细胞产生在肝脏中，肾上腺素刺激肝细胞产生在肝脏中，肾上腺素刺激肝细胞产生在肝脏中，肾上腺素刺激肝细胞产生在肝脏中，肾上腺素刺激肝细胞产生在肝脏中，肾上腺素刺激肝细胞产生cAMPcAMPcAMP并激活并激活并激活并激活并激活并激活PKAPKAPKA后，将导致糖原分解；后，将导致糖原分解；后，将导致糖原分解；后，
36、将导致糖原分解；后，将导致糖原分解；后，将导致糖原分解；2.2.2.在肾脏中，加压素刺激肾小管细胞产生在肾脏中，加压素刺激肾小管细胞产生在肾脏中，加压素刺激肾小管细胞产生在肾脏中，加压素刺激肾小管细胞产生在肾脏中，加压素刺激肾小管细胞产生在肾脏中，加压素刺激肾小管细胞产生cAMPcAMPcAMP并激活并激活并激活并激活并激活并激活PKAPKAPKA后，将造成肾小管细胞膜后，将造成肾小管细胞膜后，将造成肾小管细胞膜后，将造成肾小管细胞膜后，将造成肾小管细胞膜后，将造成肾小管细胞膜对水的渗透性下降；对水的渗透性下降；对水的渗透性下降；对水的渗透性下降；对水的渗透性下降；对水的渗透性下降；3.3.3
37、.在甲状腺中，促甲状腺激素刺激甲状腺细胞在甲状腺中，促甲状腺激素刺激甲状腺细胞在甲状腺中，促甲状腺激素刺激甲状腺细胞在甲状腺中，促甲状腺激素刺激甲状腺细胞在甲状腺中，促甲状腺激素刺激甲状腺细胞在甲状腺中，促甲状腺激素刺激甲状腺细胞产生产生产生产生产生产生cAMPcAMPcAMP并激活并激活并激活并激活并激活并激活PKAPKAPKA后，将导致甲状腺激后，将导致甲状腺激后，将导致甲状腺激后，将导致甲状腺激后，将导致甲状腺激后，将导致甲状腺激素的分泌。素的分泌。素的分泌。素的分泌。素的分泌。素的分泌。 即即即即即即使使使使使使是是是是是是同同同同同同一一一一一一激激激激激激素素素素素素，在在在在在在
38、不不不不不不同同同同同同的的的的的的组组组组组组织织织织织织细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中，尽尽尽尽尽尽管管管管管管结结结结结结合合合合合合的的的的的的是是是是是是同同同同同同一一一一一一受受受受受受体体体体体体，也也也也也也能能能能能能产产产产产产生生生生生生不不不不不不同同同同同同的的的的的的生生生生生生理理理理理理反反反反反反应应应应应应。如如如如如如肾肾肾肾肾肾上上上上上上腺腺腺腺腺腺素素素素素素，在在在在在在肝肝肝肝肝肝细细细细细细胞胞胞胞胞胞、脂脂脂脂脂脂肪肪肪肪肪肪细细细细细细胞胞胞胞胞胞和和和和和和平平平平平平滑滑滑滑滑滑肌肌肌肌肌肌细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中，
39、都都都都都都是是是是是是与与与与与与类类类类类类似似似似似似的的的的的的 - -肾肾肾肾肾肾上上上上上上腺腺腺腺腺腺素素素素素素能能能能能能受受受受受受体体体体体体结结结结结结合合合合合合，同同同同同同样样样样样样产产产产产产生生生生生生的的的的的的也也也也也也是是是是是是cAMPcAMPcAMP，然然然然然然而而而而而而反反反反反反应应应应应应却却却却却却是是是是是是不不不不不不同同同同同同的的的的的的：肝肝肝肝肝肝细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中糖糖糖糖糖糖原原原原原原分分分分分分解解解解解解，脂脂脂脂脂脂肪肪肪肪肪肪细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中甘甘甘甘甘甘油油油油油油三三三三
40、三三酯酯酯酯酯酯分分分分分分解解解解解解，平平平平平平滑滑滑滑滑滑肌肌肌肌肌肌细胞则产生松驰。细胞则产生松驰。细胞则产生松驰。细胞则产生松驰。细胞则产生松驰。细胞则产生松驰。 15ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 只只只只只只有有有有有有当当当当当当细细细细细细胞胞胞胞胞胞外外外外外外第第第第第第一一一一一一信信信信信信使使使使使使保保保保保保持持持持持持较较较较较较高高高高高高水水水水水水平平平平平平的的的的的的情情情情情情况况况况况况下下下下下下，cAMPcAMPcAMP才才才才才才会会会会会会连连连连连连续续续续续续不不不不不不断断断断断断的的的的的的产产产产产产生生生生
41、生生；当当当当当当细细细细细细胞胞胞胞胞胞外外外外外外第第第第第第一一一一一一信信信信信信使使使使使使的的的的的的浓浓浓浓浓浓度度度度度度下下下下下下降降降降降降和和和和和和这这这这这这些些些些些些第第第第第第一一一一一一信信信信信信使使使使使使分分分分分分子子子子子子从从从从从从靶靶靶靶靶靶细细细细细细胞胞胞胞胞胞膜膜膜膜膜膜上上上上上上解解解解解解离离离离离离下下下下下下来来来来来来后后后后后后，腺腺腺腺腺腺苷苷苷苷苷苷酸酸酸酸酸酸环环环环环环化化化化化化酶酶酶酶酶酶失失失失失失活活活活活活，cAMPcAMPcAMP的的的的的的浓浓浓浓浓浓度度度度度度迅迅迅迅迅迅速速速速速速下下下下下下降
42、降降降降降，胞胞胞胞胞胞浆浆浆浆浆浆中中中中中中已已已已已已经经经经经经存存存存存存在在在在在在的的的的的的那那那那那那些些些些些些cAMPcAMPcAMP分分分分分分子子子子子子迅迅迅迅迅迅即即即即即即被被被被被被腺腺腺腺腺腺核苷磷酸二酯酶降解，使反应终止。核苷磷酸二酯酶降解，使反应终止。核苷磷酸二酯酶降解，使反应终止。核苷磷酸二酯酶降解，使反应终止。核苷磷酸二酯酶降解，使反应终止。核苷磷酸二酯酶降解，使反应终止。 16ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作PeceptorLigandNH2COOHGDPG ProteinEffectoragb 配体结合配体结合配体结合配体结合配体
43、结合配体结合“ “口袋口袋口袋口袋口袋口袋” ”是相当特异的是相当特异的是相当特异的是相当特异的是相当特异的是相当特异的两两两两两两种种种种种种受受受受受受体体体体体体间间间间间间的的的的的的不不不不不不同同同同同同点点点点点点只只只只只只在在在在在在于于于于于于受受受受受受体体体体体体的的的的的的细细细细细细胞胞胞胞胞胞膜膜膜膜膜膜外外外外外外表表表表表表面面面面面面配配配配配配体体体体体体结结结结结结合合合合合合“ “口口口口口口袋袋袋袋袋袋” ”，这这这这这这种种种种种种配配配配配配体体体体体体结结结结结结合合合合合合“ “口口口口口口袋袋袋袋袋袋” ”是是是是是是相相相相相相当特异的。
44、当特异的。当特异的。当特异的。当特异的。当特异的。不不不不不不仅仅仅仅仅仅两两两两两两种种种种种种受受受受受受体体体体体体的的的的的的结结结结结结构构构构构构非非非非非非常常常常常常相相相相相相似似似似似似，而而而而而而且且且且且且在在在在在在受受受受受受体体体体体体和和和和和和腺腺腺腺腺腺苷苷苷苷苷苷酸酸酸酸酸酸环环环环环环化化化化化化酶酶酶酶酶酶之之之之之之间间间间间间传传传传传传递递递递递递信信信信信信息息息息息息的的的的的的另另另另另另外外外外外外一一一一一一种种种种种种蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白也也也也也也是是是是是是非非非非非非常常常常常常相相相相相相似似似似似似的的的的的的，这这这
45、这这这种种种种种种受受受受受受体体体体体体和和和和和和效效效效效效应应应应应应器器器器器器分分分分分分子子子子子子之之之之之之间间间间间间的的的的的的信信信信信信息息息息息息传传传传传传递递递递递递是是是是是是由由由由由由传传传传传传导导导导导导系系系系系系统统统统统统中中中中中中的的的的的的第第第第第第三三三三三三种种种种种种成成成成成成份份份份份份来来来来来来完完完完完完成成成成成成的的的的的的。这这这这这这第第第第第第三三三三三三种种种种种种成成成成成成份份份份份份就就就就就就是是是是是是异异异异异异源源源源源源三三三三三三聚聚聚聚聚聚体体体体体体的的的的的的G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白
46、白白，因因因因因因为为为为为为它它它它它它能能能能能能与与与与与与鸟鸟鸟鸟鸟鸟苷酸苷酸苷酸苷酸苷酸苷酸(GTP(GTP(GTP或或或或或或GDP)GDP)GDP)结合，故称之结合，故称之结合，故称之结合，故称之结合，故称之结合，故称之 为为为为为为G GG蛋白。蛋白。蛋白。蛋白。蛋白。蛋白。 He X., et al. BBRC 2002; 2002; 297(3):52817ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 在在在在在在真真真真真真核核核核核核细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中，通通通通通通过过过过过过胞胞胞胞胞胞外外外外外外刺刺刺刺刺刺激激激激激激，受受受受受受体体体体体
47、体与与与与与与G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白之之之之之之间间间间间间发发发发发发生生生生生生功功功功功功能能能能能能联联联联联联系系系系系系并并并并并并从从从从从从而而而而而而激激激激激激发发发发发发第第第第第第二二二二二二信信信信信信使使使使使使的的的的的的产产产产产产生生生生生生看看看看看看来来来来来来是是是是是是一一一一一一种种种种种种普普普普普普遍遍遍遍遍遍的的的的的的机机机机机机制制制制制制。从从从从从从酵酵酵酵酵酵母母母母母母到到到到到到高高高高高高等等等等等等动动动动动动植植植植植植物物物物物物，已已已已已已经经经经经经发发发发发发现现现现现现了了了了了了一一一一一一百百百百百
48、百多多多多多多种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白偶偶偶偶偶偶联联联联联联受受受受受受体体体体体体系系系系系系统统统统统统，这这这这这这些些些些些些受受受受受受体体体体体体系系系系系系统统统统统统分分分分分分别别别别别别接接接接接接受受受受受受各各各各各各种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的配配配配配配体体体体体体刺刺刺刺刺刺激激激激激激，如如如如如如激激激激激激素素素素素素、神神神神神神经经经经经经递递递递递递质质质质质质、外外外外外外激激激激激激 素素素素素素 (pheromones)(pheromones)(pheromones)、
49、 气气气气气气 味味味味味味 分分分分分分 子子子子子子 (odorants)(odorants)(odorants)和和和和和和 光光光光光光 子子子子子子(photons)(photons)(photons)等。等。等。等。等。等。 18ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 到到到到到到目目目目目目前前前前前前为为为为为为止止止止止止，各各各各各各种种种种种种G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白偶偶偶偶偶偶联联联联联联受受受受受受体体体体体体系系系系系系统统统统统统的的的的的的激激激激激激活活活活活活都都都都都都有有有有有有着着着着着着相相相相相相似似似似似似的的的的的的时时时时时
50、时间间间间间间秩秩秩秩秩秩序序序序序序，可可可可可可以以以以以以用用用用用用下下下下下下面面面面面面的的的的的的描描描描描描述述述述述述来来来来来来加加加加加加以以以以以以说明。说明。说明。说明。说明。说明。111通过受体激活通过受体激活通过受体激活通过受体激活通过受体激活通过受体激活G GG蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白222G GG蛋白与效应器分子之间的信号传输蛋白与效应器分子之间的信号传输蛋白与效应器分子之间的信号传输蛋白与效应器分子之间的信号传输蛋白与效应器分子之间的信号传输蛋白与效应器分子之间的信号传输333跨膜产生的信号反馈跨膜产生的信号反馈跨膜产生的信号反馈跨膜产生的信号反馈跨膜产生的
51、信号反馈跨膜产生的信号反馈444反应中止反应中止反应中止反应中止反应中止反应中止19ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作有有有有有有证证证证证证据据据据据据表表表表表表明明明明明明：大大大大大大量量量量量量不不不不不不同同同同同同配配配配配配体体体体体体包包包包包包括括括括括括激激激激激激素素素素素素、神神神神神神经经经经经经递递递递递递质质质质质质和和和和和和感感感感感感觉觉觉觉觉觉刺刺刺刺刺刺激激激激激激等等等等等等在在在在在在内内内内内内，都都都都都都能能能能能能够够够够够够通通通通通通过过过过过过类似的机制跨膜传送信息，触发各种各样的细胞反应。类似的机制跨膜传送信息，触发各
52、种各样的细胞反应。类似的机制跨膜传送信息，触发各种各样的细胞反应。类似的机制跨膜传送信息，触发各种各样的细胞反应。类似的机制跨膜传送信息，触发各种各样的细胞反应。类似的机制跨膜传送信息，触发各种各样的细胞反应。在在在在在在不不不不不不同同同同同同类类类类类类型型型型型型的的的的的的细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中，cAMPcAMPcAMP通通通通通通过过过过过过激激激激激激活活活活活活蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白激激激激激激酶酶酶酶酶酶后后后后后后使使使使使使不不不不不不同同同同同同的的的的的的蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白底底底底底底物物物物物物磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸化化化化化化而而而而而而引引
53、引引引引发发发发发发各各各各各各种种种种种种各各各各各各样样样样样样的的的的的的反反反反反反应应应应应应。其其其其其其特特特特特特异异异异异异性性性性性性可可可可可可能能能能能能主主主主主主要要要要要要由由由由由由位位位位位位于于于于于于信信信信信信号号号号号号传传传传传传导导导导导导途途途途途途径径径径径径“ “前前前前前前端端端端端端”(Front”(Front”(Frontend)end)end)的的的的的的不同受体和不同受体和不同受体和不同受体和不同受体和不同受体和G GG蛋白所决定。蛋白所决定。蛋白所决定。蛋白所决定。蛋白所决定。蛋白所决定。对对对对对对于于于于于于一一一一一一个个个
54、个个个给给给给给给定定定定定定的的的的的的配配配配配配体体体体体体，其其其其其其受受受受受受体体体体体体会会会会会会有有有有有有几几几几几几种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的异异异异异异构构构构构构体体体体体体(Isoform)(Isoform)(Isoform)，这这这这这这些些些些些些异异异异异异构构构构构构体体体体体体对对对对对对相相相相相相应应应应应应配配配配配配体体体体体体有有有有有有着着着着着着不不不不不不同同同同同同的的的的的的亲亲亲亲亲亲和和和和和和力力力力力力，同同同同同同时时时时时时对对对对对对与与与与与与其其其其其其相相相相相相关关关关关关的的的的的的特特特
55、特特特定定定定定定G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白也也也也也也有有有有有有着着着着着着不不不不不不同同同同同同的的的的的的亲亲亲亲亲亲和和和和和和力力力力力力。研研研研研研究究究究究究人人人人人人员员员员员员已已已已已已经经经经经经分分分分分分离离离离离离到到到到到到了了了了了了9 99种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的肾肾肾肾肾肾上上上上上上腺腺腺腺腺腺素素素素素素能能能能能能受受受受受受体体体体体体的的的的的的异异异异异异构构构构构构体体体体体体和和和和和和151515种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的5 55羟羟羟羟羟羟色色色色色色胺胺胺胺胺胺受受受受受受体体
56、体体体体的的的的的的异异异异异异构构构构构构体体体体体体。这这这这这这些些些些些些受受受受受受体体体体体体的的的的的的不不不不不不同同同同同同异异异异异异构构构构构构体体体体体体可可可可可可能能能能能能共共共共共共存存存存存存在在在在在在同同同同同同一一一一一一细细细细细细胞胞胞胞胞胞质质质质质质膜膜膜膜膜膜中中中中中中，也也也也也也可可可可可可能能能能能能存存存存存存在在在在在在于于于于于于不不不不不不同同同同同同类类类类类类型型型型型型的的的的的的靶靶靶靶靶靶细细细细细细胞胞胞胞胞胞膜膜膜膜膜膜中中中中中中。将将将将将将信信信信信信号号号号号号从从从从从从受受受受受受体体体体体体传传传传传
57、传送送送送送送至至至至至至效效效效效效应应应应应应器器器器器器分分分分分分子子子子子子的的的的的的异异异异异异源源源源源源三三三三三三聚聚聚聚聚聚体体体体体体G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白也也也也也也存存存存存存在在在在在在多多多多多多种种种种种种形形形形形形式式式式式式，至至至至至至少少少少少少有有有有有有202020种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的G GG 亚亚亚亚亚亚基基基基基基、5 55种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的G GG 亚亚亚亚亚亚基基基基基基和和和和和和7 77种种种种种种不不不不不不同同同同同同的的的的的的G GG 亚基已经被分离鉴定。亚基
58、已经被分离鉴定。亚基已经被分离鉴定。亚基已经被分离鉴定。亚基已经被分离鉴定。亚基已经被分离鉴定。 20ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作刺刺刺刺刺刺激激激激激激型型型型型型G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白(Stimulatory,(Stimulatory,(Stimulatory,aaaGsGsGsprotein)protein)protein) 抑抑抑抑抑抑制制制制制制型型型型型型G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白(Inhibitory,(Inhibitory,(Inhibitory,aaaGiprotein)Giprotein)Giprotein)取取取取取取决决决决决决于于于
59、于于于 亚亚亚亚亚亚基基基基基基的的的的的的性性性性性性质质质质质质。相相相相相相同同同同同同的的的的的的刺刺刺刺刺刺激激激激激激在在在在在在一一一一一一个个个个个个细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中能能能能能能够够够够够够激激激激激激活活活活活活GsGsGs蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白，而而而而而而在在在在在在另另另另另另一一一一一一个个个个个个细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中却却却却却却可可可可可可能能能能能能激激激激激激活活活活活活GiGiGi蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白。如如如如如如肝肝肝肝肝肝细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中，肾肾肾肾肾肾上上上上上上腺腺腺腺腺腺素素素素素素与与与与
60、与与 肾肾肾肾肾肾上上上上上上腺腺腺腺腺腺素素素素素素能能能能能能受受受受受受体体体体体体结结结结结结合合合合合合，激激激激激激活活活活活活GsGsGs蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白，产产产产产产生生生生生生cAMPcAMPcAMP；相相相相相相反反反反反反，在在在在在在平平平平平平滑滑滑滑滑滑肌肌肌肌肌肌细细细细细细胞胞胞胞胞胞中中中中中中，肾肾肾肾肾肾上上上上上上腺腺腺腺腺腺素素素素素素与与与与与与 肾上腺素能受体结合，激活肾上腺素能受体结合，激活肾上腺素能受体结合，激活肾上腺素能受体结合，激活肾上腺素能受体结合，激活肾上腺素能受体结合，激活GiGiGi蛋白，抑制蛋白，抑制蛋白，抑制蛋白，抑制蛋
61、白，抑制蛋白，抑制cAMPcAMPcAMP产生。产生。产生。产生。产生。产生。21ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 cAMPcAMPcAMP是是是是是是第第第第第第一一一一一一个个个个个个被被被被被被发发发发发发现现现现现现的的的的的的第第第第第第二二二二二二信信信信信信使使使使使使，由由由由由由它它它它它它触触触触触触发发发发发发的的的的的的反反反反反反应应应应应应至至至至至至今今今今今今仍仍仍仍仍仍在在在在在在发发发发发发现现现现现现当当当当当当中中中中中中。除除除除除除此此此此此此之之之之之之外外外外外外，由由由由由由G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白偶偶偶偶偶偶联联联联联
62、联受受受受受受体体体体体体激激激激激激活活活活活活的的的的的的其其其其其其它它它它它它信信信信信信号号号号号号传传传传传传导导导导导导途途途途途途径径径径径径还还还还还还有有有有有有许许许许许许多多多多多多，我我我我我我们们们们们们将将将将将将在在在在在在下下下下下下面面面面面面的的的的的的章节中讨论几个例子。章节中讨论几个例子。章节中讨论几个例子。章节中讨论几个例子。章节中讨论几个例子。章节中讨论几个例子。22ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管变狭窄；神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管
63、变狭窄；神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管变狭窄；神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管变狭窄；神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管变狭窄；神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管变狭窄；当当当当当当外外外外外外来来来来来来抗抗抗抗抗抗原原原原原原结结结结结结合合合合合合到到到到到到肥肥肥肥肥肥大大大大大大细细细细细细胞胞胞胞胞胞表表表表表表面面面面面面时时时时时时，会会会会会会引引引引引引起起起起起起细细细细细细胞胞胞胞胞胞分分分分分分泌泌泌泌泌泌组组组组组组胺胺胺胺胺胺，从从从从从从
64、而而而而而而引引引引引引起起起起起起变变变变变变态态态态态态反反反反反反应应应应应应的的的的的的发生。发生。发生。发生。发生。发生。 这这这这这这两两两两两两个个个个个个反反反反反反应应应应应应，一一一一一一个个个个个个导导导导导导致致致致致致收收收收收收缩缩缩缩缩缩，另另另另另另一一一一一一个个个个个个导导导导导导致致致致致致分分分分分分泌泌泌泌泌泌，却却却却却却都都都都都都是是是是是是由由由由由由同同同同同同样样样样样样的的的的的的细细细细细细胞胞胞胞胞胞信信信信信信使使使使使使引引引引引引起起起起起起的的的的的的。这这这这这这种种种种种种细细细细细细胞胞胞胞胞胞信信信信信信使使使使使使是
65、是是是是是磷磷磷磷磷磷脂脂脂脂脂脂酰酰酰酰酰酰肌肌肌肌肌肌醇醇醇醇醇醇(Phosphatidylinositol,(Phosphatidylinositol,(Phosphatidylinositol,PI)PI)PI)的的的的的的衍衍衍衍衍衍生生生生生生物物物物物物，PIPIPI是是是是是是细细细细细细胞胞胞胞胞胞膜膜膜膜膜膜组组组组组组份份份份份份中中中中中中一一一一一一种种种种种种较较较较较较小小小小小小的的的的的的分分分分分分子子子子子子，它它它它它它不不不不不不仅仅仅仅仅仅是是是是是是脂脂脂脂脂脂质质质质质质双双双双双双分分分分分分子子子子子子层层层层层层的的的的的的结结结结结结构构
66、构构构构成成成成成成份份份份份份，而而而而而而且且且且且且也也也也也也是是是是是是一一一一一一系系系系系系列重要调节分子的前体。列重要调节分子的前体。列重要调节分子的前体。列重要调节分子的前体。列重要调节分子的前体。列重要调节分子的前体。 23ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作当当当当当当乙乙乙乙乙乙酰酰酰酰酰酰胆胆胆胆胆胆碱碱碱碱碱碱结结结结结结合合合合合合到到到到到到平平平平平平滑滑滑滑滑滑肌肌肌肌肌肌细细细细细细胞胞胞胞胞胞表表表表表表面面面面面面或或或或或或抗抗抗抗抗抗原原原原原原与与与与与与肥肥肥肥肥肥大大大大大大细细细细细细胞胞胞胞胞胞结结结结结结合合合合合合时时时时
67、时时，结结结结结结合合合合合合了了了了了了配配配配配配体体体体体体的的的的的的受受受受受受体体体体体体可可可可可可激激激激激激活活活活活活异异异异异异源源源源源源三三三三三三聚聚聚聚聚聚体体体体体体G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白，该该该该该该G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白接接接接接接下下下下下下来来来来来来可可可可可可激激激激激激活活活活活活效效效效效效应应应应应应器器器器器器分分分分分分子子子子子子磷磷磷磷磷磷脂脂脂脂脂脂酶酶酶酶酶酶C(PhospholipaseC(PhospholipaseC(PhospholipaseC,C,C,PLC)PLC)PLC)。磷磷磷磷磷磷脂脂脂脂脂脂酶酶
68、酶酶酶酶C CC与与与与与与腺腺腺腺腺腺苷苷苷苷苷苷酸酸酸酸酸酸环环环环环环化化化化化化酶酶酶酶酶酶相相相相相相似似似似似似，也也也也也也位位位位位位于于于于于于细细细细细细胞胞胞胞胞胞膜膜膜膜膜膜内内内内内内表表表表表表面面面面面面。磷磷磷磷磷磷脂脂脂脂脂脂酶酶酶酶酶酶C CC可可可可可可水水水水水水解解解解解解PIP2PIP2PIP2成成成成成成为为为为为为肌肌肌肌肌肌醇醇醇醇醇醇1,4,5,1,4,5,1,4,5,三三三三三三磷磷磷磷磷磷酸酸酸酸酸酸(Inositol(Inositol(Inositol1,4,5-trisphosphate,1,4,5-trisphosphate,1,4
69、,5-trisphosphate,IP3)IP3)IP3)和和和和和和甘甘甘甘甘甘油油油油油油二二二二二二酯酯酯酯酯酯(diacylglycerol,(diacylglycerol,(diacylglycerol,DAG)DAG)DAG)，二二二二二二者者者者者者都都都都都都在在在在在在细细细细细细胞胞胞胞胞胞信信信信信信号号号号号号传传传传传传导导导导导导过过过过过过程程程程程程中中中中中中起着重要作用。起着重要作用。起着重要作用。起着重要作用。起着重要作用。起着重要作用。经经经经经经鉴鉴鉴鉴鉴鉴定定定定定定，由由由由由由G GG蛋蛋蛋蛋蛋蛋白白白白白白激激激激激激活活活活活活的的的的的的磷
70、磷磷磷磷磷脂脂脂脂脂脂酶酶酶酶酶酶C(PLC)C(PLC)C(PLC)是是是是是是PLCPLCPLC ，以以以以以以区区区区区区别别别别别别于于于于于于PLCPLCPLC 异异异异异异构构构构构构体体体体体体，PLCPLCPLC 是是是是是是由由由由由由受受受受受受体体体体体体型型型型型型酪氨酸激酶所激活酪氨酸激酶所激活酪氨酸激酶所激活酪氨酸激酶所激活酪氨酸激酶所激活酪氨酸激酶所激活( (见本节下文见本节下文见本节下文见本节下文见本节下文见本节下文) )。这两种异构体催化同一反应，但有着不同的性质。这两种异构体催化同一反应，但有着不同的性质。这两种异构体催化同一反应，但有着不同的性质。这两种异
71、构体催化同一反应，但有着不同的性质。这两种异构体催化同一反应，但有着不同的性质。这两种异构体催化同一反应，但有着不同的性质。 24ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作PKCPKC实实实实际际际际上上上上是是是是一一一一个个个个家家家家系系系系，有有有有些些些些可可可可单单单单独独独独被被被被脂脂脂脂类类类类形形形形式式式式的的的的第第第第二二二二信信信信使使使使(如如如如DAG)DAG)激激激激活活活活，有有有有些些些些则则则则需需需需要要要要在在在在CaCa2+2+作作作作为为为为其其其其激激激激活活活活剂剂剂剂的的的的情情情情况况况况下下下下才才才才能能能能被被被被激激激激活活
72、活活(酶酶酶酶名名名名字字字字中中中中的的的的“C”“C”即即即即来来来来源源源源于于于于此此此此)。同同同同PKA(PKA(被被被被cAMPcAMP所所所所激激激激活活活活)一一一一样样样样，PKCPKC也也也也是是是是一一一一种种种种多多多多功功功功能能能能的的的的丝丝丝丝氨氨氨氨酸酸酸酸苏苏苏苏氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶，可可可可将将将将许许许许多多多多不不不不同同同同的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白底物磷酸化。底物磷酸化。底物磷酸化。底物磷酸化。PKCPKC在在在在细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长与与与与分分分分化化化化、细细细细胞胞胞胞代代代代谢谢谢谢和和和和转转转转录录录录激激激激活
73、活活活等等等等细细细细胞胞胞胞生生生生命命命命活活活活动动动动中中中中起起起起着非常重要的作用，但大多数的作用机制还不甚明了。着非常重要的作用，但大多数的作用机制还不甚明了。着非常重要的作用，但大多数的作用机制还不甚明了。着非常重要的作用，但大多数的作用机制还不甚明了。PKCPKC在在在在细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长控控控控制制制制中中中中所所所所起起起起的的的的重重重重要要要要调调调调控控控控作作作作用用用用，在在在在对对对对一一一一种种种种植植植植物物物物化化化化合合合合物物物物佛佛佛佛波波波波酯酯酯酯(Phorbol(Phorbolesters)esters)的的的的研研研研究究究究
74、中中中中也也也也得得得得到到到到了了了了证证证证实实实实。PhorbolPhorbolestersesters能能能能够够够够激激激激活活活活多多多多种种种种正正正正常常常常培培培培养养养养细细细细胞胞胞胞的的的的PKCPKC功功功功能能能能，使使使使细细细细胞胞胞胞失失失失去去去去生生生生长长长长控控控控制制制制，暂暂暂暂时时时时具具具具有有有有恶恶恶恶性性性性细细细细胞胞胞胞的的的的行行行行为为为为；当当当当佛佛佛佛波波波波酯酯酯酯从从从从培培培培养养养养基基基基中中中中移移移移走走走走后后后后，细细细细胞胞胞胞又又又又回回回回复复复复到正常生长行为。到正常生长行为。到正常生长行为。到正常
75、生长行为。与此相对照，已经遗传工程化、持续表达与此相对照，已经遗传工程化、持续表达与此相对照，已经遗传工程化、持续表达与此相对照，已经遗传工程化、持续表达PKCPKC的细胞，经过以上处的细胞，经过以上处的细胞，经过以上处的细胞，经过以上处理，在体外培养时将出现永久性恶性表型，并对易感裸鼠具有致瘤理，在体外培养时将出现永久性恶性表型，并对易感裸鼠具有致瘤理，在体外培养时将出现永久性恶性表型，并对易感裸鼠具有致瘤理，在体外培养时将出现永久性恶性表型，并对易感裸鼠具有致瘤能力。能力。能力。能力。PLCPLC水解水解水解水解PIPPIP22后生成的后生成的后生成的后生成的DAGDAG，它激活的效应器分
76、子是蛋白激酶，它激活的效应器分子是蛋白激酶，它激活的效应器分子是蛋白激酶，它激活的效应器分子是蛋白激酶C(ProteinkinaseC,PKC)C(ProteinkinaseC,PKC)，它可，它可，它可，它可以将靶蛋白分子上的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。以将靶蛋白分子上的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。以将靶蛋白分子上的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。以将靶蛋白分子上的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。25ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作肌醇肌醇肌醇肌醇1,4,5-1,4,5-三磷酸三磷酸三磷酸三磷酸(IP3)(IP3)是一种小的水溶性分子，能够迅速扩散。是一种小的水溶性分子，能够迅速扩散。是一种
77、小的水溶性分子，能够迅速扩散。是一种小的水溶性分子，能够迅速扩散。在在在在细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜中中中中形形形形成成成成的的的的IP3IP3分分分分子子子子扩扩扩扩散散散散进进进进胞胞胞胞浆浆浆浆，与与与与光光光光面面面面内内内内质质质质网网网网表表表表面面面面IP3IP3特特特特异异异异受受受受体体体体结结结结合合合合。光光光光面面面面内内内内质质质质网网网网是是是是各各各各种种种种细细细细胞胞胞胞钙钙钙钙离离离离子子子子贮贮贮贮藏藏藏藏场场场场所所所所，其其其其上上上上面面面面的的的的IP3IP3受受受受体体体体不不不不仅仅仅仅仅仅仅仅是是是是受受受受体体体体，而而而而且且且且也也也也是
78、是是是四四四四聚聚聚聚体体体体的的的的Ca2+Ca2+通通通通道道道道。IP3IP3与与与与受受受受体体体体结结结结合合合合后后后后通通通通道道道道打打打打开开开开，Ca2+Ca2+扩扩扩扩散散散散至至至至胞胞胞胞浆浆浆浆，与与与与各各各各种种种种靶靶靶靶分分分分子子子子结结结结合合合合，触触触触发发发发特特特特异异异异性性性性反反反反应应应应的的的的发发发发生生生生。IP3IP3的的的的作作作作用用用用是是是是瞬瞬瞬瞬间间间间的的的的，因因因因为为为为它它它它很很很很快快快快就就就就被被被被酶酶酶酶解失活。解失活。解失活。解失活。26ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作尽尽尽尽管
79、管管管钙钙钙钙离离离离子子子子在在在在结结结结构构构构上上上上与与与与环环环环核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸、肌肌肌肌醇醇醇醇磷磷磷磷酸酸酸酸等等等等完完完完全全全全不不不不同同同同，而而而而且且且且也也也也不不不不是是是是一一一一种种种种酶酶酶酶促促促促反反反反应应应应合合合合成成成成的物质分子，但却和其它胞浆信使一样也具有同样重要的作用。的物质分子，但却和其它胞浆信使一样也具有同样重要的作用。的物质分子，但却和其它胞浆信使一样也具有同样重要的作用。的物质分子，但却和其它胞浆信使一样也具有同样重要的作用。在在在在正正正正常常常常情情情情况况况况下下下下，胞胞胞胞浆浆浆浆内内内内的的的的钙钙钙钙离离
80、离离子子子子浓浓浓浓度度度度是是是是很很很很低低低低的的的的，大大大大约约约约10-7M10-7M。与与与与此此此此相相相相对对对对应应应应，在在在在胞胞胞胞外外外外空空空空间间间间或或或或某某某某些些些些细细细细胞胞胞胞器器器器如如如如光光光光面面面面内内内内质质质质网网网网和和和和线线线线粒粒粒粒体体体体内内内内，钙钙钙钙离离离离子子子子浓浓浓浓度度度度将将将将比比比比正正正正常常常常胞胞胞胞浆浆浆浆的的的的钙钙钙钙离离离离子子子子浓浓浓浓度度度度高高高高一一一一万万万万倍。倍。倍。倍。钙钙钙钙离离离离子子子子在在在在许许许许多多多多重重重重要要要要的的的的细细细细胞胞胞胞生生生生命命命命
81、活活活活动动动动中中中中起起起起着着着着重重重重要要要要作作作作用用用用，包包包包括括括括细细细细胞胞胞胞分分分分裂裂裂裂、分分分分泌泌泌泌、内内内内吞吞吞吞、受受受受精精精精、突触传递、新陈代谢和细胞运动。突触传递、新陈代谢和细胞运动。突触传递、新陈代谢和细胞运动。突触传递、新陈代谢和细胞运动。计算机成像技术计算机成像技术计算机成像技术计算机成像技术钙离子与荧光染料结合能显示单细胞中游离钙离子浓度时间上的变化。钙离子与荧光染料结合能显示单细胞中游离钙离子浓度时间上的变化。钙离子与荧光染料结合能显示单细胞中游离钙离子浓度时间上的变化。钙离子与荧光染料结合能显示单细胞中游离钙离子浓度时间上的变化
82、。吞吞吞吞噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞，向向向向环环环环境境境境中中中中的的的的吞吞吞吞噬噬噬噬目目目目标标标标靠靠靠靠近近近近、移移移移动动动动并并并并最最最最终终终终将将将将它它它它吞吞吞吞噬噬噬噬的的的的全全全全过过过过程程程程中中中中，钙钙钙钙离离离离子子子子浓浓浓浓度度度度在在在在吞吞吞吞噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞的的的的某某某某些些些些区区区区域域域域内内内内将将将将会会会会有有有有显显显显著著著著性性性性的的的的瞬瞬瞬瞬间间间间增增增增加加加加。钙钙钙钙离离离离子子子子浓浓浓浓度度度度在在在在吞吞吞吞噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞中中中中的的的的增增增增加是为了调节细胞骨架的变化，以满足吞噬
83、活动的需要。加是为了调节细胞骨架的变化，以满足吞噬活动的需要。加是为了调节细胞骨架的变化，以满足吞噬活动的需要。加是为了调节细胞骨架的变化，以满足吞噬活动的需要。27ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作IP3IP3受受受受体体体体和和和和RyanodineRyanodine受受受受体体体体是是是是细细细细胞胞胞胞内内内内两两两两个个个个主主主主要要要要的的的的Ca2+Ca2+通通通通道道道道之之之之一一一一，因因因因为为为为RyanodineRyanodine受受受受体对于植物性生物碱体对于植物性生物碱体对于植物性生物碱体对于植物性生物碱RyanodineRyanodine是敏感的
84、。是敏感的。是敏感的。是敏感的。在在在在骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞中中中中，随随随随着着着着TT小小小小管管管管(T(Ttubule)tubule)动动动动能能能能的的的的传传传传来来来来，RyanodineRyanodine受受受受体体体体将将将将会会会会从从从从肌肌肌肌浆浆浆浆网网网网中中中中释释释释放放放放出出出出Ca2+Ca2+。与与与与IP3IP3受受受受体体体体不不不不同同同同，RyanodineRyanodine受受受受体体体体型型型型钙钙钙钙离离离离子子子子通通通通道道道道能能能能被被被被许许许许多多多多试试试试剂剂剂剂打打打打开开开开，钙钙钙钙离离离离子子子子自
85、自自自身身身身也也也也是是是是这这这这些些些些试试试试剂剂剂剂中中中中的的的的一一一一种种种种。当当当当有有有有限限限限的的的的钙钙钙钙离离离离子子子子通通通通过过过过质质质质膜膜膜膜上上上上的的的的钙钙钙钙离离离离子子子子通通通通道道道道进进进进入入入入胞胞胞胞浆浆浆浆后后后后，这这这这些些些些进进进进入入入入胞胞胞胞浆浆浆浆的的的的钙钙钙钙离离离离子子子子会会会会诱诱诱诱使使使使光光光光面面面面内内内内质质质质网网网网(SER)(SER)上上上上的的的的RyanodineRyanodine受受受受体体体体打打打打开开开开钙钙钙钙离离离离子子子子通通通通道道道道，造造造造成成成成大大大大量量
86、量量的的的的钙钙钙钙离离离离子子子子进进进进入入入入胞胞胞胞浆浆浆浆，这这这这种种种种现现现现象象象象叫叫叫叫做做做做钙钙钙钙离离离离子子子子诱诱诱诱导导导导的的的的钙钙钙钙离离离离子子子子释释释释放放放放(Calcium-inducedcalciumrelease)(Calcium-inducedcalciumrelease)，能够迅速产生瞬间的钙离子波并扩散至胞浆。，能够迅速产生瞬间的钙离子波并扩散至胞浆。，能够迅速产生瞬间的钙离子波并扩散至胞浆。，能够迅速产生瞬间的钙离子波并扩散至胞浆。28ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作最最最最有有有有名名名名的的的的钙钙钙钙波波波波之
87、之之之一一一一发发发发生生生生在在在在精精精精子子子子与与与与卵卵卵卵细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜接接接接触触触触的的的的最最最最初初初初一一一一分分分分钟钟钟钟和和和和接接接接下下下下去去去去的的的的受受受受精精精精过过过过程程程程中中中中，突突突突然然然然升升升升高高高高钙钙钙钙离离离离子子子子浓浓浓浓度度度度是是是是激激激激发发发发早早早早期期期期胚胚胚胚胎胎胎胎发发发发育育育育的的的的重重重重要要要要触触触触发发发发器器器器，包包包包括括括括激激激激活活活活细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期素素素素依依依依赖赖赖赖的的的的激酶激酶激酶激酶(Cyclin-dependentkinase(Cyc
88、lin-dependentkinase，CDK)CDK)，该激酶可驱使受精卵发生第一次有丝分裂。，该激酶可驱使受精卵发生第一次有丝分裂。，该激酶可驱使受精卵发生第一次有丝分裂。，该激酶可驱使受精卵发生第一次有丝分裂。这这这这个个个个钙钙钙钙离离离离子子子子波波波波被被被被认认认认为为为为是是是是由由由由细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜内内内内表表表表面面面面合合合合成成成成的的的的第第第第二二二二信信信信使使使使cADPR(CycliccADPR(Cyclicadenosineadenosinediphosphatediphosphateribose,ribose,cADPR)cADPR)引引引引发发
89、发发的的的的。cADPRcADPR扩扩扩扩散散散散至至至至胞胞胞胞浆浆浆浆，促促促促发发发发光光光光面面面面内内内内质质质质网网网网膜膜膜膜上上上上的的的的RyanodineRyanodine受体型受体型受体型受体型Ca2+Ca2+通道打开。通道打开。通道打开。通道打开。将将将将非非非非常常常常微微微微量量量量的的的的cADPRcADPR注注注注射射射射进进进进一一一一个个个个未未未未受受受受精精精精的的的的海海海海胆胆胆胆(Sea(Seaurchin)urchin)卵卵卵卵细细细细胞胞胞胞中中中中，就就就就能能能能引引引引起起起起钙钙钙钙离离离离子子子子释释释释放放放放并并并并激激激激活活活
90、活该该该该卵卵卵卵细细细细胞胞胞胞。cADPRcADPR已已已已经经经经被被被被认认认认为为为为是是是是一一一一个个个个能能能能在在在在许许许许多多多多细细细细胞胞胞胞中中中中打打打打开开开开RyanodineRyanodine型型型型Ca2+Ca2+通通通通道道道道的的的的第第第第二二二二信信信信使使使使，如如如如胰胰胰胰 细细细细胞胞胞胞，当当当当血血血血糖糖糖糖浓浓浓浓度度度度升升升升高高高高时时时时，通通通通过过过过该该该该机机机机制制制制，可可可可诱诱诱诱使使使使胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素分泌。分泌。分泌。分泌。29ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作不不不不像像像像环环环
91、环核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸，通通通通过过过过激激激激活活活活蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶所所所所介介介介导导导导的的的的作作作作用用用用变变变变化化化化不不不不大大大大，钙钙钙钙离离离离子子子子却却却却能能能能影影影影响响响响细细细细胞胞胞胞中中中中许多效应器分子，其中包括多种钙离子依赖的蛋白激酶。许多效应器分子，其中包括多种钙离子依赖的蛋白激酶。许多效应器分子，其中包括多种钙离子依赖的蛋白激酶。许多效应器分子，其中包括多种钙离子依赖的蛋白激酶。钙钙钙钙离离离离子子子子浓浓浓浓度度度度的的的的升升升升高高高高能能能能够够够够激激激激活活活活或或或或抑抑抑抑制制制制传传传传输输输输系系系系统
92、统统统和和和和各各各各种种种种各各各各样样样样的的的的酶酶酶酶活活活活性性性性，导导导导致致致致膜膜膜膜的的的的离离离离子子子子通通通通透性发生改变、膜融合、细胞骨架的重组和肌肉收缩。透性发生改变、膜融合、细胞骨架的重组和肌肉收缩。透性发生改变、膜融合、细胞骨架的重组和肌肉收缩。透性发生改变、膜融合、细胞骨架的重组和肌肉收缩。钙钙钙钙离离离离子子子子通通通通常常常常不不不不是是是是以以以以自自自自由由由由离离离离子子子子的的的的形形形形式式式式与与与与各各各各种种种种靶靶靶靶蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子发发发发生生生生作作作作用用用用，而而而而是是是是与与与与某某某某些些些些钙钙钙钙离离离
93、离子子子子结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白(Calcium-binding(Calcium-bindingprotein)protein)结结结结合合合合后后后后激激激激发发发发细细细细胞胞胞胞反反反反应应应应。如如如如钙钙钙钙调调调调素素素素(Calmodulin)(Calmodulin)就就就就是是是是钙钙钙钙离离离离子子子子结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白之之之之一一一一，是是是是6060年年年年代代代代末末末末期期期期在在在在脑脑脑脑组组组组织织织织中中中中发发发发现现现现的的的的一一一一种种种种小小小小分分分分子子子子多多多多肽肽肽肽，在在在在体体体体内广泛分布。内广泛分布。内广泛分
94、布。内广泛分布。30ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作一一一一个个个个钙钙钙钙调调调调素素素素分分分分子子子子有有有有四四四四个个个个钙钙钙钙离离离离子子子子结结结结合合合合位位位位点点点点，当当当当它它它它结结结结合合合合一一一一个个个个或或或或一一一一个个个个以以以以上上上上的的的的钙钙钙钙离离离离子子子子后，该蛋白构象发生改变，使得其与许多蛋白质分子的亲和力增加。后，该蛋白构象发生改变，使得其与许多蛋白质分子的亲和力增加。后，该蛋白构象发生改变，使得其与许多蛋白质分子的亲和力增加。后，该蛋白构象发生改变，使得其与许多蛋白质分子的亲和力增加。在在在在不不不不同同同同的的的的细
95、细细细胞胞胞胞中中中中，钙钙钙钙离离离离子子子子结结结结合合合合的的的的钙钙钙钙调调调调素素素素复复复复合合合合物物物物可可可可能能能能与与与与蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶结结结结合合合合，也也也也可可可可能能能能与环核苷磷酸二酯酶结合，或者与质膜中钙离子转运系统发生结合。与环核苷磷酸二酯酶结合，或者与质膜中钙离子转运系统发生结合。与环核苷磷酸二酯酶结合，或者与质膜中钙离子转运系统发生结合。与环核苷磷酸二酯酶结合，或者与质膜中钙离子转运系统发生结合。钙调素广泛存在于植物、动物和真核微生物中，且有同样的氨基酸顺序。钙调素广泛存在于植物、动物和真核微生物中，且有同样的氨基酸顺序。钙调素广泛存在
96、于植物、动物和真核微生物中，且有同样的氨基酸顺序。钙调素广泛存在于植物、动物和真核微生物中，且有同样的氨基酸顺序。31ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作在在在在前前前前文文文文中中中中，我我我我们们们们从从从从高高高高血血血血糖糖糖糖素素素素和和和和肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素的的的的作作作作用用用用机机机机制制制制着着着着手手手手开开开开始始始始了了了了信信信信号号号号传传传传导导导导的的的的讨讨讨讨论论论论，这这这这两两两两种种种种激激激激素素素素作作作作用用用用的的的的结结结结果果果果使使使使葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖浓浓浓浓度度度度得得得得以以以以升升升升高高高高，供供
97、供供各各各各组组组组织织织织所所所所需需需需。胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素作作作作用用用用于于于于肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞和和和和肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞，起起起起动动动动一一一一系系系系列列列列与与与与高高高高血血血血糖糖糖糖素素素素肾上腺素作用相反的反应，降低血流中的葡萄糖并合成糖原。肾上腺素作用相反的反应，降低血流中的葡萄糖并合成糖原。肾上腺素作用相反的反应，降低血流中的葡萄糖并合成糖原。肾上腺素作用相反的反应，降低血流中的葡萄糖并合成糖原。三、三、32ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体不不不不仅仅仅仅仅仅仅仅是是是是一一一一种种种种结结
98、结结合合合合配配配配体体体体的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白，它它它它也也也也是是是是一一一一种种种种酶酶酶酶一一一一种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶(Protein(Proteintyrosinetyrosinekinase)kinase)，能能能能特特特特异异异异性性性性的的的的在在在在靶靶靶靶蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子中中中中的的的的酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基上加上一个磷酸基团。基上加上一个磷酸基团。基上加上一个磷酸基团。基上加上一个磷酸基团。酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶参参参参与与与与的的的的是是是是细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长和和
99、和和分分分分化化化化的的的的早早早早期期期期调调调调控控控控，而而而而不不不不是是是是细细细细胞胞胞胞中中中中间间间间代代代代谢谢谢谢的的的的调控。调控。调控。调控。胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体具具具具有有有有这这这这种种种种酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶活活活活性性性性，它它它它也也也也被被被被称称称称之之之之为为为为受受受受体体体体型型型型的的的的酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶(Receptortyrosinekinase,RTK)(Receptortyrosinekinase,RTK)。已已已已经经经经有有有有5050多多多多种种种种不不不不同同同同的的的
100、的RTKRTK得得得得到到到到分分分分离离离离鉴鉴鉴鉴定定定定。与与与与具具具具有有有有7 7个个个个跨跨跨跨膜膜膜膜单单单单位位位位的的的的GG蛋蛋蛋蛋白白白白偶偶偶偶联联联联受体不同，每个受体不同，每个受体不同，每个受体不同，每个RTKRTK单聚体仅横跨细胞膜一次。单聚体仅横跨细胞膜一次。单聚体仅横跨细胞膜一次。单聚体仅横跨细胞膜一次。 33ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体是是是是一一一一个个个个四四四四聚聚聚聚体体体体蛋蛋蛋蛋白白白白，由由由由两两两两个个个个 多多多多肽肽肽肽链链链链和和和和两两两两个个个个 多多多多肽肽肽肽链链链
101、链组组组组成成成成。 链链链链位位位位于于于于细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜的的的的外外外外表表表表面面面面，含含含含有有有有胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素结结结结合合合合位位位位点点点点，而而而而 链链链链则横跨过膜，将信号跨膜传送至膜内表面。则横跨过膜，将信号跨膜传送至膜内表面。则横跨过膜，将信号跨膜传送至膜内表面。则横跨过膜，将信号跨膜传送至膜内表面。没没没没有有有有结结结结合合合合胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素时时时时，受受受受体体体体的的的的酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶活活活活性性性性是是是是失失失失活活活活的的的的；结结结结合合合合胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素后后后后，受受受受体体体体的的的
102、的构构构构象象象象发发发发生生生生变变变变化化化化，其其其其酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性被被被被激激激激活活活活，可可可可将将将将磷磷磷磷酸酸酸酸基基基基团团团团特特特特异异异异性性性性地地地地加加加加到到到到a)a)其其其其它它它它 亚亚亚亚基基基基的的的的特特特特异异异异性性性性酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基上上上上，该该该该反反反反应应应应称称称称之之之之为为为为“自自自自动动动动磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化”(Autophosphorylation)”(Autophosphorylation)；b)b)至至至至少少少少两两两两种种种种底底底底物
103、物物物蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子的的的的多多多多个个个个特特特特定定定定酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基上上上上。这这这这两两两两种种种种特特特特定定定定的的的的底底底底物物物物蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质分分分分子子子子称称称称之之之之为为为为胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体底底底底物物物物(Insulin(Insulinreceptorreceptorsubstrates,substrates,IRSs)IRSs)。磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化的的的的IRSsIRSs的的的的唯唯唯唯一一一一功功功功能能能能就就就就是是是是结结结结合合合合并并并并激激激激活活活活“下游下游下游
104、下游”的许多效应器分子。的许多效应器分子。的许多效应器分子。的许多效应器分子。34ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作35ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作RTKsRTKs并并并并不不不不是是是是将将将将底底底底物物物物蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的每每每每一一一一个个个个酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基都都都都磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，它它它它们们们们仅仅仅仅将将将将某某某某些些些些特特特特殊殊殊殊氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸序序序序列列列列内内内内的的的的酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，这这这这些些些些序序序序列列列列称称称称之之之
105、之为为为为“磷磷磷磷酸酸酸酸酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸基基基基序序序序”(Phosphotyrosinemotifs)”(Phosphotyrosinemotifs)。参参参参与与与与受受受受体体体体型型型型酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶介介介介导导导导的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白都都都都含含含含有有有有SH2SH2功功功功能能能能域域域域(Src-(Src-homologyhomologydomain)domain)。该该该该功功功功能能能能域域域域对对对对于于于于磷磷磷磷酸酸酸酸酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸基基基基序序
106、序序具具具具有有有有高高高高亲亲亲亲和和和和力力力力，而而而而对对对对于于于于酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基没没没没有有有有磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化的的的的相相相相应应应应蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质分分分分子子子子几几几几乎乎乎乎没没没没有有有有亲亲亲亲和和和和力力力力。当当当当IRSIRS上上上上的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸基基基基序序序序被被被被胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化后后后后，IRSIRS就就就就会会会会象象象象磁磁磁磁铁铁铁铁一一一一样样样样结结结结合合合合到到到到具具具具有有有有SH2SH2功功功功能能能能域域域域这
107、这这这种种种种合合合合适适适适结结结结构构构构的的的的蛋白质效应分子上。蛋白质效应分子上。蛋白质效应分子上。蛋白质效应分子上。36ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体一一一一旦旦旦旦被被被被激激激激活活活活，磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化的的的的IRSIRS蛋蛋蛋蛋白白白白对对对对于于于于大大大大量量量量不不不不同同同同的的的的含含含含有有有有SH2SH2功功功功能能能能域域域域的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质效效效效应应应应分分分分子子子子起起起起着着着着“锚定位点锚定位点锚定位点锚定位点”(Dockingsites)”(Dockingsites
108、)的作用。的作用。的作用。的作用。每每每每一一一一个个个个被被被被激激激激活活活活的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质效效效效应应应应分分分分子子子子都都都都引引引引发发发发一一一一条条条条独独独独立立立立的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径。结结结结果果果果是是是是：胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素与与与与细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面结结结结合合合合后后后后的的的的这这这这种种种种信信信信息息息息能能能能够够够够沿沿沿沿着着着着几几几几个个个个不不不不同同同同的的的的独独独独立立立立传传传传导导导导途途途途径径径径在在在在细细细细胞胞胞胞内内内内部部部部传传传传递递递递开开开开来
109、来来来。其其其其中中中中之之之之一一一一可可可可能能能能是是是是刺刺刺刺激激激激DNADNA合合合合成成成成和和和和细细细细胞胞胞胞分分分分裂裂裂裂；另另另另一一一一种种种种途途途途径径径径可可可可能能能能是是是是刺刺刺刺激激激激葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖转转转转导导导导体体体体向向向向细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜运运运运动动动动，以以以以便便便便向向向向细细细细胞胞胞胞内内内内输输输输入入入入更更更更多多多多的的的的葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖分分分分子子子子；还还还还有有有有一一一一种种种种途途途途径径径径可可可可能能能能是是是是导导导导致致致致转转转转录录录录因因因因子子子子的的的的激激激激活活活
110、活，开开开开放放放放一一一一系系系系列列列列胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素特特特特异异异异的的的的基基基基因；还有可能的一种途径是导致蛋白质合成的激活。因；还有可能的一种途径是导致蛋白质合成的激活。因；还有可能的一种途径是导致蛋白质合成的激活。因；还有可能的一种途径是导致蛋白质合成的激活。37ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 一一一一个个个个研研研研究究究究得得得得较较较较为为为为深深深深入入入入的的的的具具具具有有有有SH2SH2功功功功能能能能域域域域的的的的效效效效应应应应分分分分子子子子是是是是与与与与IRSIRS结结结结合合合合的的的的3 3羟羟羟羟基基基基磷磷磷磷脂脂脂脂
111、酰酰酰酰肌肌肌肌醇醇醇醇激激激激酶酶酶酶(Phosphatidylinositol(Phosphatidylinositol3-hydroxy3-hydroxykinase,kinase,PI(3)K)PI(3)K)。PI(3)KPI(3)K催催催催化化化化的的的的反反反反应应应应是是是是：催催催催化化化化一一一一个个个个磷磷磷磷酸酸酸酸基基基基团团团团加加加加到到到到磷磷磷磷脂脂脂脂酰酰酰酰肌肌肌肌醇醇醇醇(PI)(PI)糖糖糖糖环环环环上上上上的的的的33碳碳碳碳原原原原子子子子位位位位置置置置，该该该该酶酶酶酶催催催催化化化化所所所所得得得得到到到到的的的的产产产产物物物物包包包包括括括
112、括PIPI33，44二二二二磷磷磷磷酸酸酸酸和和和和PIPI3,4,53,4,5三三三三磷磷磷磷酸酸酸酸，它它它它们们们们是是是是大大大大量量量量肌肌肌肌醇醇醇醇类类类类细细细细胞胞胞胞信信信信使使使使的的的的前前前前体体体体，在在在在许许许许多多多多细细细细胞胞胞胞中中中中，具具具具有有有有各各各各种种种种各各各各样样样样的的的的功功功功能能能能；更更更更为为为为重重重重要要要要的的的的是是是是磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化的的的的PIsPIs的的的的水水水水平平平平与与与与靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长状状状状态态态态的的的的改改改改变变变变密密密密切切切切相相相相关关关关，在在在在胰
113、胰胰胰岛岛岛岛素素素素诱诱诱诱导导导导的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中已已已已经经经经显显显显示示示示出出出出某某某某些些些些途途途途径径径径能能能能够够够够刺刺刺刺激激激激细细细细胞的生长和增殖胞的生长和增殖胞的生长和增殖胞的生长和增殖, ,有关刺激生长的途径下文将进一步详细讨论。有关刺激生长的途径下文将进一步详细讨论。有关刺激生长的途径下文将进一步详细讨论。有关刺激生长的途径下文将进一步详细讨论。38ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作许许许许多多多多细细细细胞胞胞胞外外外外因因因因子子子子都都都都能能能能与与与与特特特特异异异异靶靶靶靶细细细细
114、胞胞胞胞表表表表面面面面的的的的RTKsRTKs相相相相互互互互作作作作用用用用，调调调调节节节节细细细细胞胞胞胞的的的的各各各各种种种种功功功功能能能能。包包包包括括括括细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长和和和和增增增增殖殖殖殖、细细细细胞胞胞胞分分分分化化化化、巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞活动中外源颗粒的吞噬等。胞活动中外源颗粒的吞噬等。胞活动中外源颗粒的吞噬等。胞活动中外源颗粒的吞噬等。这这这这些些些些因因因因子子子子中中中中研研研研究究究究得得得得最最最最为为为为详详详详尽尽尽尽是是是是激激激激素素素素如如如如胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素、生生生生长长长长激激激激素素素素和和和和血血血血液液液
115、液来来来来源源源源的的的的生生生生长长长长因因因因子子子子，后后后后者者者者中中中中包包包包括括括括表表表表皮皮皮皮生生生生长长长长因因因因子子子子(Epidermal(Epidermalgrowthgrowthfactor,factor,EGF)EGF)、血血血血小小小小板板板板衍衍衍衍生生生生生生生生长长长长因因因因子子子子(Platelet-(Platelet-derivedderivedgrowthgrowthfactor,factor,PDGF)PDGF)、纤纤纤纤维维维维细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长因因因因子子子子(Fibroblastgrowthfactor,FGF)(Fib
116、roblastgrowthfactor,FGF)和细胞因子和细胞因子和细胞因子和细胞因子(Cytokins)(Cytokins)。细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子是是是是一一一一类类类类由由由由免免免免疫疫疫疫细细细细胞胞胞胞分分分分泌泌泌泌后后后后诱诱诱诱导导导导其其其其它它它它免免免免疫疫疫疫细细细细胞胞胞胞发发发发生生生生反反反反应应应应的的的的一一一一类类类类因因因因子子子子，如如如如干干干干扰扰扰扰素素素素(Interferons,(Interferons,INFs)INFs)和和和和白白白白细细细细胞胞胞胞介介介介素素素素(Interleukins,(Interleukins,IL
117、s)ILs)。所所所所有有有有这这这这些些些些因因因因子子子子都都都都是是是是通通通通过过过过激激激激活活活活RTKRTK后后后后经经经经信信信信号传导途径发挥其作用的。号传导途径发挥其作用的。号传导途径发挥其作用的。号传导途径发挥其作用的。39ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作不不不不同同同同于于于于胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体，大大大大多多多多数数数数的的的的RTKsRTKs在在在在非非非非活活活活化化化化的的的的细细细细胞胞胞胞中中中中是是是是以以以以单单单单体体体体的的的的形形形形式式式式存存存存在在在在的的的的，只只只只有有有有当当当当配配配配体体体体与与与
118、与RTKRTK单单单单体体体体结结结结合合合合后后后后，这这这这种种种种与与与与配配配配体体体体结结结结合合合合的的的的单单单单体体体体才才才才与与与与另另另另一一一一个个个个RTKRTK单单单单体体体体相相相相互互互互作作作作用用用用形形形形成二聚体。成二聚体。成二聚体。成二聚体。这这这这种种种种RTKRTK多多多多肽肽肽肽的的的的二二二二聚聚聚聚体体体体化化化化激激激激活活活活了了了了它它它它们们们们的的的的酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶活活活活性性性性，导导导导致致致致其其其其中中中中的的的的一一一一个个个个亚亚亚亚基基基基将将将将另另另另外外外外一一一一个个个个亚亚亚亚基基基
119、基位位位位于于于于胞胞胞胞浆浆浆浆区区区区域域域域内内内内的的的的大量酪氨酸残基磷酸化。大量酪氨酸残基磷酸化。大量酪氨酸残基磷酸化。大量酪氨酸残基磷酸化。40ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作尽管尽管尽管尽管GG蛋白和蛋白和蛋白和蛋白和RTKRTK信号传导途径通过不同的机制起作用，它们之间存在着大量类似的共同点。信号传导途径通过不同的机制起作用，它们之间存在着大量类似的共同点。信号传导途径通过不同的机制起作用，它们之间存在着大量类似的共同点。信号传导途径通过不同的机制起作用，它们之间存在着大量类似的共同点。在在在在GG蛋蛋蛋蛋白白白白途途途途径径径径中中中中，GG蛋蛋蛋蛋白白白白
120、构构构构象象象象的的的的改改改改变变变变是是是是将将将将信信信信号号号号传传传传导导导导至至至至细细细细胞胞胞胞内内内内部部部部的的的的分分分分子子子子开开开开关关关关，同同同同样样样样在在在在RTKRTK途途途途径径径径中中中中，酪氨酸磷酸化也起着相似的作用。酪氨酸磷酸化也起着相似的作用。酪氨酸磷酸化也起着相似的作用。酪氨酸磷酸化也起着相似的作用。就就就就象象象象腺腺腺腺苷苷苷苷酸酸酸酸环环环环化化化化酶酶酶酶或或或或磷磷磷磷脂脂脂脂酶酶酶酶CC是是是是GG蛋蛋蛋蛋白白白白偶偶偶偶联联联联受受受受体体体体的的的的效效效效应应应应分分分分子子子子一一一一样样样样，具具具具有有有有SH2SH2功
121、功功功能能能能域域域域的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质也也也也可可可可以以以以看看看看作作作作是是是是RTKsRTKs的的的的效效效效应应应应分分分分子子子子。既既既既然然然然不不不不同同同同的的的的细细细细胞胞胞胞可可可可能能能能含含含含有有有有具具具具有有有有相相相相似似似似SH2SH2功功功功能能能能域域域域的的的的不不不不同同同同效效效效应应应应器器器器分分分分子子子子，同一配体就能够在不同的靶细胞中触发不同的反应。同一配体就能够在不同的靶细胞中触发不同的反应。同一配体就能够在不同的靶细胞中触发不同的反应。同一配体就能够在不同的靶细胞中触发不同的反应。41ZYY ZYY ZYY 制作制
122、作制作制作制作制作RasRas最最最最初初初初是是是是作作作作为为为为一一一一个个个个病病病病毒毒毒毒性性性性癌癌癌癌基基基基因因因因而而而而被被被被发发发发现现现现。携携携携带带带带有有有有该该该该RasRas基基基基因因因因的的的的某某某某些些些些肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒能能能能使使使使转转转转化化化化细细细细胞胞胞胞从从从从正正正正常常常常状状状状态态态态向向向向恶恶恶恶性性性性状状状状态态态态转转转转变变变变。随随随随后后后后的的的的研研研研究究究究显显显显示示示示，象象象象其其其其它它它它癌癌癌癌基基基基因因因因一一一一样样样样，RasRas也也也也存存存存在在在在于于于于包
123、包包包括括括括人人人人体体体体在在在在内内内内的的的的动动动动物物物物的的的的正正正正常常常常基基基基因因因因组组组组中中中中。八八八八十十十十年年年年代代代代早早早早期期期期，从从从从几几几几种种种种人人人人类类类类肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抽抽抽抽提提提提出出出出来来来来的的的的DNADNA中中中中发发发发现现现现了了了了一一一一种种种种突突突突变变变变型型型型的的的的RasRas，将将将将其其其其导导导导入入入入某某某某些些些些培培培培养养养养中中中中的的的的细细细细胞胞胞胞，这这这这种种种种突突突突变变变变型型型型的的的的RasRas基基基基因因因因可可可可使使使使细细细细胞胞胞胞向向向向恶恶恶
124、恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤方方方方向向向向发发发发生生生生转转转转化化化化，提提提提示示示示该该该该RasRas基基基基因因因因的的的的突突突突变变变变可可可可使使使使细细细细胞胞胞胞失失失失去去去去正正正正常常常常生生生生长长长长的的的的控控控控制制制制。后后后后来来来来研研研研究究究究发发发发现现现现，在在在在所所所所有有有有人人人人类类类类肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤中中中中，约约约约有有有有303040%40%的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤存存存存在在在在着着着着RasRas基基基基因因因因的的的的突突突突变变变变。由由由由于于于于该该该该基基基基因因因因在在在在人人人人类类类类肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发
125、生生生生中中中中的的的的重重重重要要要要性性性性，许许许许多多多多科科科科学学学学家家家家都都都都把把把把注注注注意意意意力力力力集集集集中中中中到到到到揭揭揭揭示示示示RasRas基基基基因因因因产产产产物物物物的的的的作作作作用用用用机制上。直到最近几年才逐步揭示出机制上。直到最近几年才逐步揭示出机制上。直到最近几年才逐步揭示出机制上。直到最近几年才逐步揭示出RasRas基因产物的作用机制。基因产物的作用机制。基因产物的作用机制。基因产物的作用机制。42ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作RasRas是是是是一一一一个个个个小小小小分分分分子子子子的的的的单单单单聚聚聚聚体体体
126、体GG蛋蛋蛋蛋白白白白，位位位位于于于于质质质质膜膜膜膜的的的的内内内内表表表表面面面面，它它它它在在在在多多多多种种种种细细细细胞胞胞胞内内内内信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中起起起起着着着着非非非非常常常常重要的作用。重要的作用。重要的作用。重要的作用。象其它象其它象其它象其它GG蛋白一样，蛋白一样，蛋白一样，蛋白一样，RasRas循环也在循环也在循环也在循环也在GDPGDP结合的非活性形式和结合的非活性形式和结合的非活性形式和结合的非活性形式和GTPGTP结合的活性形式之间进行。结合的活性形式之间进行。结合的活性形式之间进行。结合的活性形式之间进行。RasRas的
127、的的的活活活活性性性性形形形形式式式式，能能能能够够够够激激激激活活活活信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中位位位位于于于于其其其其下下下下游游游游的的的的效效效效应应应应分分分分子子子子。也也也也和和和和其其其其它它它它GG蛋蛋蛋蛋白白白白一一一一样样样样，RasRas也也也也具具具具有有有有内内内内在在在在的的的的GTPaseGTPase活活活活性性性性，将将将将结结结结合合合合在在在在其其其其上上上上的的的的GTPGTP水水水水解解解解成成成成为为为为GDPGDP，其其其其作作作作用用用用就就就就象象象象一一一一个个个个开开开开头头头头，关关关关闭闭闭闭了了了了Ras
128、Ras蛋白的活性。蛋白的活性。蛋白的活性。蛋白的活性。导导导导致致致致肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤形形形形成成成成的的的的RasRas基基基基因因因因的的的的突突突突变变变变可可可可使使使使RasRas蛋蛋蛋蛋白白白白失失失失去去去去GTaseGTase活活活活性性性性。其其其其结结结结果果果果是是是是：RasRas突突突突变变变变产产产产物物物物在在在在细细细细胞胞胞胞中中中中始始始始终终终终处处处处于于于于活活活活性性性性状状状状态态态态，沿沿沿沿着着着着信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径持持持持续续续续将将将将信信信信号号号号传传传传递递递递至至至至下下下下游游游游，使使使使细细细细胞
129、胞胞胞一一一一直直直直处处处处于于于于增增增增殖殖殖殖状状状状态态态态。另另另另外外外外，也发现一种也发现一种也发现一种也发现一种RasRas基因的突变产物不能结合基因的突变产物不能结合基因的突变产物不能结合基因的突变产物不能结合GTPGTP，导致细胞不能分裂。，导致细胞不能分裂。，导致细胞不能分裂。，导致细胞不能分裂。RasRas被被被被认认认认为为为为参参参参与与与与了了了了细细细细胞胞胞胞内内内内多多多多种种种种不不不不同同同同的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径，是是是是这这这这些些些些信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径的的的的聚聚聚聚焦焦焦焦点点点点
130、。在在在在将将将将信信信信号号号号从从从从细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜外外外外传传传传递递递递至至至至细细细细胞胞胞胞核核核核的的的的过过过过程程程程中中中中，RasRas蛋蛋蛋蛋白白白白起起起起着着着着非非非非常常常常重重重重要要要要的的的的作作作作用用用用。整整整整个个个个过过过过程程程程开开开开始始始始于于于于生生生生长长长长因因因因子子子子（如如如如EGFEGF或或或或PDFGPDFG）等与各自受体的细胞外功能域结合。）等与各自受体的细胞外功能域结合。）等与各自受体的细胞外功能域结合。）等与各自受体的细胞外功能域结合。43ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作一种情况下，一种情况
131、下，一种情况下，一种情况下，RasRas代表一种特殊蛋白指代表一种特殊蛋白指代表一种特殊蛋白指代表一种特殊蛋白指RasRas基因的产物。基因的产物。基因的产物。基因的产物。另另另另一一一一种种种种情情情情况况况况下下下下，RasRas代代代代表表表表一一一一个个个个小小小小分分分分子子子子GTPGTP结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的同同同同源源源源性性性性超超超超家家家家族族族族，该该该该家家家家族族族族至至至至少少少少有有有有5050个以上由不同基因编码的成员。个以上由不同基因编码的成员。个以上由不同基因编码的成员。个以上由不同基因编码的成员。这这这这些些些些基基基基因因因因中中中中
132、的的的的一一一一部部部部份份份份所所所所编编编编码码码码的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白(如如如如最最最最初初初初的的的的RhoRho亚亚亚亚家家家家系系系系)是是是是信信信信号号号号从从从从质质质质膜膜膜膜受受受受体体体体向向向向细细细细胞胞胞胞骨骨骨骨架架架架传传传传递递递递过过过过程程程程中中中中的的的的重重重重要要要要成成成成员员员员，最最最最终终终终可可可可使使使使肌肌肌肌动动动动纤纤纤纤维维维维的的的的排排排排列列列列发发发发生生生生改改改改变变变变，从从从从而而而而影影影影响响响响细细细细胞胞胞胞的的的的形形形形态态态态、运运运运动动动动和和和和粘粘粘粘附附附附特特特特性性性性。如如如如
133、将将将将RhoRho蛋蛋蛋蛋白白白白注注注注射射射射入入入入培培培培养养养养中中中中的的的的纤纤纤纤维维维维母母母母细细细细胞胞胞胞，可可可可影影影影响响响响其其其其细细细细胞胞胞胞骨骨骨骨架架架架的的的的重重重重排。排。排。排。44ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作生生生生长长长长因因因因子子子子与与与与RTKRTK结结结结合合合合后后后后，RTKRTK胞胞胞胞浆浆浆浆部部部部分分分分由由由由自自自自动动动动磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化反反反反应应应应生生生生成成成成的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸就就就就成成成成为为为为了了了了一一一一个个个个被被被被称称称称之之
134、之之为为为为Grb2(GrowthGrb2(Growthfactorfactorreceptorreceptorbindingbindingprotein)protein)的的的的SH2SH2底底底底物物物物蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子结结结结合合合合点点点点，然然然然后后后后Grb2Grb2在在在在另另另另一一一一个个个个叫叫叫叫做做做做Sos(SonSos(Sonofofsevenless)sevenless)的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白帮帮帮帮助助助助下下下下结结结结合合合合到到到到细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜内内内内表表表表面面面面，从从从从这这这这里里里里开开开开始始始始RasRas蛋蛋
135、蛋蛋白白白白就就就就参参参参与与与与进进进进来来来来了了了了。在在在在一一一一个个个个未未未未激激激激活活活活的的的的细细细细胞胞胞胞内内内内，RasRas与与与与GDPGDP保保保保持持持持结结结结合合合合状状状状态态态态；当当当当配配配配体体体体与与与与RTKRTK结结结结合合合合后后后后，吸吸吸吸引引引引Grb2-SosGrb2-Sos到到到到细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜内内内内表表表表面面面面，SosSos蛋蛋蛋蛋白白白白与与与与RasRas蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合，使使使使GDPGDP从从从从RasRas蛋蛋蛋蛋白白白白上上上上脱脱脱脱离离离离，由由由由GTPGTP取取取取代代代
136、代，造造造造成成成成RasRas蛋蛋蛋蛋白白白白被被被被激激激激活活活活。RasRasGTPGTP是是是是最最最最基基基基本本本本也也也也可可可可能能能能是是是是唯唯唯唯一一一一的的的的功功功功能能能能就就就就是是是是吸吸吸吸引引引引另另另另外外外外一一一一个个个个叫叫叫叫做做做做RafRaf的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白与与与与之之之之一一一一同同同同结结结结合合合合到到到到质质质质膜膜膜膜上上上上。RafRaf蛋蛋蛋蛋白白白白一一一一旦旦旦旦定定定定位位位位在在在在质质质质膜膜膜膜上上上上，就就就就变变变变成成成成了了了了一一一一个个个个有有有有活活活活性性性性的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶
137、酶酶酶，激激激激发发发发一一一一个个个个称称称称之之之之为为为为MAP(Mitogen-MAP(Mitogen-activatedactivatedprotein)protein)激激激激酶酶酶酶的的的的级级级级联联联联式式式式反反反反应应应应。MAPMAP激激激激酶酶酶酶级级级级联联联联式式式式反反反反应应应应与与与与葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖总总总总动动动动员员员员中中中中由由由由cAMPcAMP触触触触发发发发的的的的级级级级联联联联式式式式反反反反应应应应相相相相似似似似，但但但但是是是是它它它它更更更更复复复复杂杂杂杂。级级级级联联联联式式式式反反反反应应应应中中中中的的的的最最最最后
138、后后后一一一一个个个个蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶MAPK(MAPMAPK(MAPkinase)kinase)进进进进入入入入到到到到细细细细胞胞胞胞核核核核，将将将将特特特特异异异异的的的的转转转转录录录录因因因因子子子子磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化。这这这这些些些些被被被被激激激激活活活活的的的的转转转转录录录录因因因因子子子子可可可可与与与与被被被被称称称称之之之之为为为为血血血血清清清清反反反反应应应应元元元元件件件件(Serum(Serumresponseresponseelement,element,SRE)SRE)的的的的特特特特异异异异DNADNA序序序序列列列列结结结结合合合
139、合。之之之之所所所所以以以以称称称称之之之之为为为为血血血血清清清清反反反反应应应应元元元元件件件件是是是是因因因因为为为为它它它它们们们们可可可可由由由由来来来来自自自自血血血血清清清清中中中中生生生生长长长长因因因因子子子子所所所所传传传传导导导导的的的的信信信信号号号号所所所所激激激激活活活活。这这这这几几几几个个个个基基基基因因因因所所所所编编编编码码码码的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白被被被被认认认认为为为为在在在在细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期的的的的激激激激活活活活中中中中起起起起着着着着重重重重要要要要作作作作用用用用，最最最最终可起动终可起动终可起动终可起动DNADNA合成，导致细
140、胞分裂。合成，导致细胞分裂。合成，导致细胞分裂。合成，导致细胞分裂。45ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作细胞核并不是细胞核并不是细胞核并不是细胞核并不是MAPMAPMAPMAP激酶级联式反应的唯一靶向地，最近的研究表明另一个靶向物是胞浆蛋白激酶级联式反应的唯一靶向地，最近的研究表明另一个靶向物是胞浆蛋白激酶级联式反应的唯一靶向地，最近的研究表明另一个靶向物是胞浆蛋白激酶级联式反应的唯一靶向地，最近的研究表明另一个靶向物是胞浆蛋白PHAS-1PHAS-1PHAS-1PHAS-1。 PHAS-1PHAS-1PHAS-1PHAS-1的的的的非非非非磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化状状状状态态
141、态态，可可可可与与与与关关关关键键键键性性性性起起起起动动动动因因因因子子子子之之之之一一一一的的的的eIF4EeIF4EeIF4EeIF4E结结结结合合合合。在在在在真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞中中中中，eIF4EeIF4EeIF4EeIF4E可可可可使使使使核核核核糖糖糖糖体体体体锚锚锚锚定定定定到到到到mRNAmRNAmRNAmRNA分分分分子子子子上上上上，开开开开始始始始蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成。当当当当PHAS-1PHAS-1PHAS-1PHAS-1与与与与该该该该起起起起动动动动因因因因子子子子结结结结合合合合后后后后，该该该该因因因因子子子子就就就就不不不不
142、能能能能在在在在蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成中中中中发发发发挥它的作用。挥它的作用。挥它的作用。挥它的作用。在在在在激激激激活活活活状状状状态态态态下下下下，MAPMAPMAPMAP激激激激酶酶酶酶使使使使PHAS-1PHAS-1PHAS-1PHAS-1磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，其其其其构构构构象象象象会会会会发发发发生生生生改改改改变变变变，使使使使其其其其失失失失去去去去结结结结合合合合eIF4EeIF4EeIF4EeIF4E的的的的能能能能力力力力；换换换换言言言言之之之之，也也也也就就就就是是是是使使使使得得得得该该该该起起起起动动动动因因因因子子子子在在在在翻翻翻翻译译译
143、译过过过过程程程程中中中中能能能能够够够够发发发发挥挥挥挥它它它它的的的的作作作作用用用用。由由由由此此此此可可可可以以以以看看看看出出出出，在在在在靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞中中中中，MAPMAPMAPMAP激激激激酶酶酶酶级级级级联联联联式式式式反应在转录和翻译的调控上都起着重要作用。反应在转录和翻译的调控上都起着重要作用。反应在转录和翻译的调控上都起着重要作用。反应在转录和翻译的调控上都起着重要作用。 46ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作上上上上文文文文描描描描述述述述的的的的有有有有关关关关致致致致有有有有丝丝丝丝分分分分裂裂裂裂因因因因子子子子信信信信号号号号传传传传导
144、导导导途途途途径径径径是是是是一一一一个个个个直直直直接接接接从从从从细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面受受受受体体体体到到到到细细细细胞胞胞胞核核核核中中中中DNADNADNADNA的的的的“直直直直线线线线”途途途途径径径径，尽尽尽尽管管管管对对对对于于于于一一一一条条条条特特特特定定定定的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径，这这这这是是是是仅仅仅仅有有有有的的的的通通通通路路路路，但但但但它它它它不不不不是是是是该该该该传传传传导导导导途途途途径径径径激激激激活活活活RTKRTKRTKRTK后后后后从从从从细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面开开开开始始始始传传传传递递递递
145、信信信信号号号号可可可可能能能能选选选选择择择择的的的的唯唯唯唯一一一一途途途途径径径径。研研研研究究究究表表表表明明明明信信信信号号号号在在在在细细细细胞胞胞胞内内内内部部部部的的的的传传传传递递递递是是是是相相相相当当当当复复复复杂杂杂杂的，如：的，如：的，如：的，如：许许许许多多多多不不不不相相相相关关关关的的的的生生生生长长长长因因因因子子子子，通通通通过过过过与与与与各各各各自自自自的的的的受受受受体体体体结结结结合合合合，最最最最终终终终都都都都能能能能激激激激活活活活同同同同一一一一个个个个效效效效应应应应器器器器分分分分子子子子，如如如如RasRas或或或或MAPMAP激酶。激
146、酶。激酶。激酶。同同同同一一一一个个个个配配配配体体体体如如如如EGFEGF或或或或胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素能能能能够够够够激激激激活活活活多多多多种种种种不不不不同同同同的的的的效效效效应应应应器器器器分分分分子子子子，使细胞产生多种不同的反应。使细胞产生多种不同的反应。使细胞产生多种不同的反应。使细胞产生多种不同的反应。信信信信号号号号能能能能够够够够在在在在不不不不同同同同的的的的传传传传导导导导途途途途径径径径间间间间交互传递交互传递交互传递交互传递(Crosstalk)(Crosstalk)。四、四、47ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作( (一一一一 ) )趋趋趋趋
147、同同同同 信信信信 号号号号 传传传传 导导导导 (Convergent(Convergentsignaling)signaling)最最最最近近近近一一一一个个个个最最最最有有有有趣趣趣趣的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径的的的的趋趋趋趋同同同同例例例例子子子子在在在在胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素反反反反应应应应的的的的研研研研究究究究中中中中被被被被发发发发现现现现。胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素与与与与其其其其受受受受体体体体结结结结合合合合，触触触触发发发发胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体底底底底物物物物磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，激激激激活活活活PI(3)KPI(3
148、)K；同同同同时时时时胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素也也也也激激激激发发发发细细细细胞胞胞胞的的的的其其其其它它它它反反反反应应应应，包包包包括括括括蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成的的的的激激激激活活活活和和和和刺刺刺刺激激激激生生生生长长长长。胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体底底底底物物物物磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化产产产产生生生生一一一一个个个个Grb2“Grb2“锚锚锚锚点点点点”(Docking”(Dockingsite)site)，具具具具有有有有同同同同样样样样SH2SH2功功功功能能能能域域域域的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质也也也也可可可可以以以以与与与与磷磷磷磷酸酸
149、酸酸化化化化的的的的EGFEGF或或或或PDGFPDGF受受受受体体体体结结结结合合合合。由由由由此此此此可可可可以以以以看看看看出出出出，三三三三种种种种不不不不同同同同配配配配体体体体(胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素、表表表表皮皮皮皮生生生生长长长长因因因因子子子子和和和和血血血血小小小小板板板板衍衍衍衍生生生生生生生生长长长长因因因因子子子子)与与与与其其其其受受受受体体体体结结结结合合合合后后后后起起起起动动动动的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径可可可可共共共共同同同同沿沿沿沿着着着着激激激激活活活活RasRas和和和和MAPMAP激激激激酶酶酶酶级级级级联联联联式式式
150、式反反反反应应应应的的的的途途途途径径径径传传传传导导导导下下下下去去去去，在在在在靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞中中中中，导导导导致致致致相相相相似似似似的的的的有有有有关关关关促促促促进进进进生生生生长长长长的基因的转录和翻译。的基因的转录和翻译。的基因的转录和翻译。的基因的转录和翻译。48ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作( (二二二二)趋异信号传导趋异信号传导趋异信号传导趋异信号传导(divergentsignaling)(divergentsignaling)在在在在上上上上文文文文中中中中曾曾曾曾讲讲讲讲过过过过EGFEGF或或或或PDGFPDGF与与与与其其其其受受受受体
151、体体体结结结结合合合合后后后后可可可可导导导导致致致致受受受受体体体体自自自自身身身身磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，吸吸吸吸引引引引具具具具有有有有SH2SH2功功功功能能能能域域域域的的的的Grb2Grb2蛋蛋蛋蛋白白白白与与与与质质质质膜膜膜膜上上上上受受受受体体体体的的的的胞胞胞胞浆浆浆浆部部部部分分分分结结结结合合合合。Grb2Grb2不不不不是是是是唯唯唯唯一一一一的的的的具具具具有有有有可可可可与与与与磷磷磷磷酸酸酸酸酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸基基基基序序序序结结结结合合合合的的的的SH2SH2功功功功能能能能域域域域蛋蛋蛋蛋白白白白；另另另另外外外外，至至至至少少少少还还还还存存存存在
152、在在在着着着着二二二二种种种种其其其其它它它它的的的的SH2SH2蛋蛋蛋蛋白白白白，即即即即PI(3)KPI(3)K和和和和PLCPLC，也也也也能能能能与与与与这这这这些些些些受受受受体体体体结结结结合合合合，经经经经相相相相互互互互作作作作用用用用而而而而被被被被激激激激活活活活。这这这这两两两两种种种种酶酶酶酶与与与与有有有有关关关关刺刺刺刺激激激激间间间间的的的的相相相相互互互互关关关关系系系系前前前前面面面面已已已已有有有有所所所所讨讨讨讨论论论论。PI(3)KPI(3)K是是是是一一一一种种种种对对对对磷磷磷磷脂脂脂脂酰酰酰酰肌肌肌肌醇醇醇醇(PI)(PI)磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化
153、的的的的酶酶酶酶，而而而而PLCPLC是是是是一一一一种种种种将将将将磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化的的的的磷磷磷磷脂脂脂脂酰酰酰酰肌肌肌肌醇醇醇醇水水水水解解解解成成成成IP3IP3和和和和DAGDAG两两两两种种种种第第第第二二二二信信信信使使使使的的的的酶酶酶酶。这这这这两两两两种种种种酶酶酶酶位位位位于于于于各各各各自自自自信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径的的的的上上上上游游游游。EGFEGF或或或或PDGFPDGF与与与与各各各各自自自自的的的的受受受受体体体体结结结结合合合合后后后后不不不不仅仅仅仅可可可可以以以以沿沿沿沿着着着着Ras-MAPRas-MAP激激激激酶酶酶
154、酶途途途途径径径径传传传传递递递递信信信信号号号号，而而而而且且且且也也也也能能能能沿沿沿沿着着着着由由由由磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化肌肌肌肌醇醇醇醇触触触触发发发发的的的的途途途途径径径径传传传传导导导导信信信信号。号。号。号。49ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作( (三三三三)信号传导途径间的交互作用信号传导途径间的交互作用信号传导途径间的交互作用信号传导途径间的交互作用 审审审审视视视视一一一一下下下下前前前前面面面面描描描描述述述述过过过过的的的的那那那那些些些些信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径，似似似似乎乎乎乎每每每每一一一一条条条条途途途途径径径径都都
155、都都是是是是直直直直线线线线型型型型传传传传递递递递链链链链。实实实实事事事事上上上上，信信信信息息息息流流流流在在在在细细细细胞胞胞胞内内内内的的的的流流流流动动动动更更更更象象象象一一一一个个个个相相相相互互互互作作作作用用用用的的的的网网网网络络络络。这这这这条条条条信信信信息息息息传传传传递递递递链链链链生生生生成成成成的的的的产产产产物物物物也也也也能能能能参参参参与与与与到到到到另另另另一一一一条条条条信信信信息息息息传传传传递递递递链链链链中中中中。对对对对细细细细胞胞胞胞内内内内信信信信息息息息传传传传递递递递链链链链了了了了解解解解得得得得越越越越多多多多，就就就就会会会会发
156、发发发现现现现信信信信息息息息传传传传导导导导途途途途径径径径间间间间的的的的交交交交互互互互作作作作用用用用(Crosstalk)(Crosstalk)现现现现象象象象就就就就越越越越多多多多。这这这这里里里里不不不不打打打打算算算算将将将将细细细细胞胞胞胞内内内内信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中交交交交互互互互作作作作用用用用的的的的所所所所有有有有方方方方式式式式都都都都归归归归类类类类出出出出来来来来，只只只只列列列列举举举举cAMPcAMP参参参参与与与与作用的几个例子来说明交互作用的重要性。作用的几个例子来说明交互作用的重要性。作用的几个例子来说明交互作用的
157、重要性。作用的几个例子来说明交互作用的重要性。50ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 人人人人们们们们对对对对于于于于细细细细胞胞胞胞外外外外配配配配体体体体与与与与GG蛋蛋蛋蛋白白白白偶偶偶偶联联联联受受受受体体体体或或或或受受受受体体体体型型型型酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶相相相相互互互互作作作作用用用用后后后后所所所所起起起起动动动动的的的的两两两两种种种种细细细细胞胞胞胞信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径已已已已经经经经进进进进行行行行了了了了较较较较为为为为详详详详尽尽尽尽的的的的研研研研究究究究。除除除除此此此此之之之之外外外外，还还还还发发
158、发发现现现现了了了了大大大大量量量量的的的的将将将将细细细细胞胞胞胞外外外外信信信信号号号号传传传传至至至至细细细细胞胞胞胞内内内内部部部部的的的的其其其其它它它它通通通通路路路路，其其其其中中中中少少少少数数数数比比比比较较较较重重重重要要要要的的的的传传传传导途径将在下面略加讨论。导途径将在下面略加讨论。导途径将在下面略加讨论。导途径将在下面略加讨论。 五、五、51ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作发现背景发现背景发现背景发现背景19851985年年年年，人人人人们们们们发发发发现现现现了了了了一一一一种种种种缺缺缺缺乏乏乏乏巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞的的的的突突突突变
159、变变变小小小小鼠鼠鼠鼠，这这这这种种种种小小小小鼠鼠鼠鼠对对对对异异异异常常常常细细细细胞胞胞胞或或或或细细细细菌菌菌菌没没没没有有有有吞吞吞吞噬噬噬噬能能能能力力力力，在在在在氮氮氮氮代代代代谢谢谢谢上上上上也也也也出出出出现现现现异异异异常常常常。正正正正常常常常小小小小鼠鼠鼠鼠随随随随着着着着细细细细菌菌菌菌感感感感染染染染和和和和炎炎炎炎症症症症的的的的发发发发生生生生会会会会伴伴伴伴随随随随着着着着尿尿尿尿中氮的排泄增加，但是这种现象在突变小鼠是不存在。中氮的排泄增加，但是这种现象在突变小鼠是不存在。中氮的排泄增加，但是这种现象在突变小鼠是不存在。中氮的排泄增加，但是这种现象在突变小
160、鼠是不存在。后后后后来来来来发发发发现现现现正正正正常常常常巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞在在在在培培培培养养养养过过过过程程程程中中中中，其其其其吞吞吞吞噬噬噬噬活活活活动动动动依依依依赖赖赖赖于于于于培培培培养养养养基基基基中中中中的的的的精精精精氨氨氨氨酸酸酸酸，缺缺缺缺乏乏乏乏这这这这种种种种氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸，巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞就就就就不不不不能能能能吞吞吞吞噬噬噬噬外外外外来来来来物物物物；很很很很快快快快就就就就发发发发现现现现精精精精氨氨氨氨酸酸酸酸是是是是一一一一氧氧氧氧化化化化氮氮氮氮合合合合成成成成酶酶酶酶的的的的底底底底物物物物，在精氨酸氧化代谢过
161、程中产生一氧化氮。在精氨酸氧化代谢过程中产生一氧化氮。在精氨酸氧化代谢过程中产生一氧化氮。在精氨酸氧化代谢过程中产生一氧化氮。该该该该一一一一氧氧氧氧化化化化氮氮氮氮起起起起着着着着细细细细胞胞胞胞内内内内信信信信使使使使的的的的作作作作用用用用，刺刺刺刺激激激激细细细细胞胞胞胞的的的的吞吞吞吞噬噬噬噬活活活活动动动动。炎炎炎炎症症症症期期期期间间间间，由由由由于于于于巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞积积积积极极极极参参参参与与与与广广广广泛泛泛泛的的的的吞吞吞吞噬噬噬噬活活活活动动动动，有有有有大大大大量量量量的的的的一一一一氧氧氧氧化化化化氮氮氮氮生生生生成成成成，一一一一氧氧氧氧化化化化
162、氮氮氮氮的的的的降降降降解解解解代代代代谢谢谢谢产产产产生生生生大大大大量量量量的的的的氮源，这就很好地解释了为什么会有大量的氮出现在该动物的尿中。氮源，这就很好地解释了为什么会有大量的氮出现在该动物的尿中。氮源，这就很好地解释了为什么会有大量的氮出现在该动物的尿中。氮源，这就很好地解释了为什么会有大量的氮出现在该动物的尿中。52ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作血血血血管管管管内内内内皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞生生生生成成成成的的的的NONO就就就就是是是是其其其其对对对对支支支支配配配配血血血血管管管管的的的的自自自自主主主主性性性性神神神神经经经经所所所所释释释释放放放放的的
163、的的乙乙乙乙酰酰酰酰胆胆胆胆碱碱碱碱的的的的反反反反应应应应。乙乙乙乙酰酰酰酰胆胆胆胆碱碱碱碱与与与与内内内内皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面结结结结合合合合，产产产产生生生生一一一一个个个个使使使使胞胞胞胞浆浆浆浆内内内内Ca2Ca2浓浓浓浓度度度度升升升升高高高高的的的的信信信信号号号号，激激激激活活活活NONO合合合合成成成成酶酶酶酶，在在在在内内内内皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞内内内内生生生生成成成成的的的的NONO跨跨跨跨细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜扩扩扩扩散散散散至至至至相相相相邻邻邻邻的的的的平平平平滑滑滑滑肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞，在在在在这这这这里里里里NONO激激激激活活活
164、活鸟鸟鸟鸟苷苷苷苷酸酸酸酸环环环环化化化化酶酶酶酶(Guanylyl(Guanylylcyclase)cyclase)，催催催催化化化化合合合合成成成成cGMPcGMP，cGMPcGMP触触触触发发发发的的的的反反反反应应应应是导致肌肉松驰，紧接着血管膨胀。是导致肌肉松驰，紧接着血管膨胀。是导致肌肉松驰，紧接着血管膨胀。是导致肌肉松驰，紧接着血管膨胀。NONO介介介介导导导导的的的的血血血血管管管管膨膨膨膨胀胀胀胀机机机机制制制制的的的的发发发发现现现现很很很很好好好好地地地地解解解解释释释释了了了了硝硝硝硝酸酸酸酸甘甘甘甘油油油油的的的的作作作作用用用用机机机机制制制制。硝硝硝硝酸酸酸酸甘甘
165、甘甘油油油油用用用用于于于于治治治治疗疗疗疗心心心心脏脏脏脏血血血血供供供供不不不不足足足足导导导导致致致致的的的的心心心心绞绞绞绞痛痛痛痛已已已已有有有有若若若若干干干干年年年年，硝硝硝硝酸酸酸酸甘甘甘甘油油油油在在在在体体体体内内内内降降降降解解解解产产产产生生生生NONO，可可可可刺刺刺刺激激激激心心心心脏脏脏脏周周周周围围围围血血血血管管管管平平平平滑滑滑滑肌肌肌肌松松松松驰驰驰驰，促促促促使使使使血血血血液液液液回回回回流流流流心心心心脏脏脏脏。大大大大多多多多数数数数研研研研究究究究者者者者认认认认为为为为身身身身体体体体内内内内生生生生成成成成的的的的NONO是是是是决决决决定定
166、定定人人人人血血血血压压压压高低的重要因素。高低的重要因素。高低的重要因素。高低的重要因素。在在在在脑脑脑脑和和和和支支支支配配配配各各各各种种种种周周周周围围围围器器器器官官官官的的的的脊脊脊脊神神神神经经经经的的的的某某某某些些些些区区区区域域域域内内内内，发发发发现现现现其其其其中中中中的的的的神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞含含含含有有有有高高高高浓浓浓浓度度度度的的的的NONO合合合合成成成成酶酶酶酶，在在在在这这这这些些些些神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞中中中中生生生生成成成成的的的的NONO被被被被认认认认为为为为起起起起着着着着神神神神经经经经递递递递质质质质的的的的作作作作
167、用用用用，可可可可在在在在靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞内内内内引引引引发发发发特特特特异异异异性性性性反反反反应应应应，包包包包括括括括肠平滑肌的蠕动、收缩、阴茎勃起时的充血反应等。肠平滑肌的蠕动、收缩、阴茎勃起时的充血反应等。肠平滑肌的蠕动、收缩、阴茎勃起时的充血反应等。肠平滑肌的蠕动、收缩、阴茎勃起时的充血反应等。53ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作对对对对NONO合成酶的研究成果启发了研究人员着手开展对血红素氧合酶的研究。合成酶的研究成果启发了研究人员着手开展对血红素氧合酶的研究。合成酶的研究成果启发了研究人员着手开展对血红素氧合酶的研究。合成酶的研究成果启发了研究人员着手开
168、展对血红素氧合酶的研究。血血血血红红红红素素素素氧氧氧氧合合合合酶酶酶酶催催催催化化化化血血血血红红红红蛋蛋蛋蛋白白白白中中中中血血血血红红红红素素素素的的的的降降降降解解解解，血血血血红红红红蛋蛋蛋蛋白白白白是是是是由由由由衰衰衰衰老老老老死死死死亡亡亡亡的的的的血血血血细细细细胞胞胞胞产产产产生生生生的。的。的。的。人人人人们们们们发发发发现现现现血血血血红红红红素素素素氧氧氧氧合合合合酶酶酶酶在在在在某某某某些些些些神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞内内内内也也也也有有有有很很很很高高高高的的的的水水水水平平平平，它它它它们们们们并并并并不不不不是是是是起起起起着着着着对对对对血血血血红红
169、红红素素素素进进进进行行行行降降降降解解解解的的的的作作作作用用用用。神神神神经经经经系系系系统统统统中中中中血血血血红红红红素素素素氧氧氧氧合合合合酶酶酶酶催催催催化化化化生生生生成成成成的的的的产产产产物物物物之之之之一一一一是是是是一一一一氧氧氧氧化化化化碳碳碳碳(CO)(CO)，与，与，与，与NONO一样，一样，一样，一样，COCO也是空气中有毒的污染物。也是空气中有毒的污染物。也是空气中有毒的污染物。也是空气中有毒的污染物。有有有有越越越越来来来来越越越越多多多多的的的的证证证证据据据据表表表表明明明明COCO起起起起着着着着化化化化学学学学信信信信使使使使的的的的作作作作用用用用，
170、在在在在靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞中中中中刺刺刺刺激激激激产产产产生生生生cGMPcGMP。COCO在在在在神神神神经经经经功功功功能能能能中中中中起起起起作作作作用用用用的的的的证证证证据据据据来来来来源源源源于于于于对对对对嗅嗅嗅嗅觉觉觉觉神神神神经经经经元元元元的的的的研研研研究究究究，嗅嗅嗅嗅觉觉觉觉神神神神经经经经元元元元在在在在气气气气味味味味分分分分子子子子的的的的刺刺刺刺激激激激下下下下，生生生生成成成成COCO，cGMPcGMP水水水水平平平平也也也也显显显显著著著著升升升升高高高高。当当当当用用用用抑抑抑抑制制制制血血血血红红红红素素素素氧氧氧氧合合合合酶酶酶酶药药药药物物物
171、物处处处处理理理理动动动动物物物物时时时时，嗅觉神经元中嗅觉神经元中嗅觉神经元中嗅觉神经元中cGMPcGMP的升高将被阻断。的升高将被阻断。的升高将被阻断。的升高将被阻断。54ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作非溶性物质非溶性物质非溶性物质非溶性物质非细胞物质如基底膜非细胞物质如基底膜非细胞物质如基底膜非细胞物质如基底膜(Basementmembrane)(Basementmembrane)其它细胞的表面。其它细胞的表面。其它细胞的表面。其它细胞的表面。 55ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作整整整整合合合合素素素素(Integrin)(Integrin)是是是是细
172、细细细胞胞胞胞和和和和外外外外界界界界物物物物质质质质、细细细细胞胞胞胞和和和和细细细细胞胞胞胞之之之之间间间间接接接接触触触触点点点点上上上上的的的的二二二二聚聚聚聚体体体体膜膜膜膜蛋蛋蛋蛋白白白白受受受受体。体。体。体。在在在在一一一一个个个个生生生生长长长长的的的的个个个个体体体体中中中中，有有有有证证证证据据据据显显显显示示示示整整整整合合合合素素素素的的的的细细细细胞胞胞胞外外外外功功功功能能能能域域域域与与与与细细细细胞胞胞胞外外外外配配配配体体体体如如如如细细细细胞胞胞胞外外外外基基基基质质质质中中中中的的的的纤纤纤纤维维维维结结结结合合合合素素素素(Fibronectin)(F
173、ibronectin)之之之之间间间间存存存存在在在在着着着着相相相相互互互互作作作作用用用用，在在在在细细细细胞胞胞胞内内内内产产产产生生生生一一一一个个个个导导导导致致致致Ca2Ca2释释释释放放放放进进进进胞胞胞胞质质质质的的的的信信信信号号号号，增增增增加加加加肌肌肌肌醇醇醇醇类类类类第第第第二二二二信信信信使使使使的的的的合合合合成成成成和和和和细细细细胞胞胞胞内内内内蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化的的的的水平，最终导致基因表达发生改变。水平，最终导致基因表达发生改变。水平，最终导致基因表达发生改变。水平，最终导致基因表达发生改变。局局局局部
174、部部部粘粘粘粘附附附附性性性性激激激激酶酶酶酶(Focal(Focaladhesionadhesionkinase,kinase,FAK)FAK)是是是是在在在在这这这这些些些些变变变变化化化化中中中中起起起起作作作作用用用用的的的的效效效效应应应应器器器器分分分分子子子子之之之之一一一一，它它它它是是是是一一一一种种种种酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶。之之之之所所所所以以以以叫叫叫叫这这这这个个个个名名名名字字字字，是是是是因因因因为为为为它它它它在在在在局局局局部部部部粘粘粘粘附附附附区区区区域域域域内内内内浓浓浓浓度度度度集集集集中中中中，特特特特别别别别是是是
175、是在在在在细细细细胞胞胞胞接接接接触触触触位位位位点点点点的的的的质质质质膜膜膜膜内内内内表表表表面面面面。在在在在由由由由整整整整合合合合素素素素介介介介导导导导的的的的细细细细胞胞胞胞骨骨骨骨架架架架重重重重组组组组反反反反应应应应中中中中，FAKFAK起起起起着着着着效效效效应应应应分分分分子子子子的的的的作作作作用用用用，细细细细胞胞胞胞骨骨骨骨架架架架的的的的重重重重组组组组影影影影响响响响到到到到细细细细胞胞胞胞的的的的生生生生长长长长和和和和行行行行为为为为表表表表现。如大鼠成纤维细胞与培养皿接触时其细胞膜表面下就呈现出局部粘附反应。现。如大鼠成纤维细胞与培养皿接触时其细胞膜表面
176、下就呈现出局部粘附反应。现。如大鼠成纤维细胞与培养皿接触时其细胞膜表面下就呈现出局部粘附反应。现。如大鼠成纤维细胞与培养皿接触时其细胞膜表面下就呈现出局部粘附反应。56ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作 FAKFAK也也也也已已已已经经经经被被被被认认认认为为为为是是是是触触触触发发发发血血血血小小小小板板板板聚聚聚聚集集集集反反反反应应应应的的的的效效效效应应应应分分分分子子子子。血血血血小小小小板板板板是是是是血血血血中中中中存存存存在在在在的的的的一一一一种种种种无无无无核核核核细细细细胞胞胞胞，负负负负责责责责血血血血管管管管受受受受伤伤伤伤部部部部分分分分的的的的止止止
177、止血血血血。血血血血小小小小板板板板通通通通过过过过其其其其表表表表面面面面与与与与某某某某些些些些血血血血液液液液中中中中的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白如如如如纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白原原原原(Fibrinogen)(Fibrinogen)接接接接触触触触而而而而刺刺刺刺激激激激血血血血小小小小板板板板的的的的聚聚聚聚集集集集。有有有有证证证证据据据据表表表表明明明明纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白原原原原与与与与血血血血小小小小板板板板质质质质膜膜膜膜上上上上整整整整合合合合素素素素的的的的细细细细胞胞胞胞外外外外功功功功能能能能域域域域结结结结合合合合，通通通通过过过过跨跨跨跨膜膜膜膜
178、信信信信号号号号传传传传递递递递激激激激活活活活胞胞胞胞浆浆浆浆内内内内的的的的FAKFAK分分分分子子子子，使使使使得得得得参参参参与与与与血血血血小小小小板板板板聚聚聚聚集集集集反反反反应应应应的的的的一一一一系系系系列列列列胞胞胞胞浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化。这这这这也也也也解解解解释释释释了了了了GlanzmannsGlanzmanns血血血血小小小小板板板板机机机机能能能能不不不不全全全全患患患患者者者者其其其其血血血血小小小小板板板板上上上上由由由由于于于于缺缺缺缺乏乏乏乏整整整整合合合合素素素素而而而而不不不不能能能能被被被被纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白
179、原原原原激激激激活，从而导致疾病的发生。活，从而导致疾病的发生。活，从而导致疾病的发生。活，从而导致疾病的发生。57ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作蛋蛋蛋蛋白白白白磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化是是是是一一一一个个个个重重重重复复复复可可可可逆逆逆逆的的的的修修修修饰饰饰饰过过过过程程程程，由由由由蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶加加加加上上上上去去去去的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸基基基基因因因因能能能能够够够够由由由由蛋白磷酸酶除去，所以，激酶和磷酸酶在它们的底物上具有相反的作用效果。蛋白磷酸酶除去，所以，激酶和磷酸酶在它们的底物上具有相反的作用效果。蛋白磷酸酶除去，所以，激酶和磷酸酶
180、在它们的底物上具有相反的作用效果。蛋白磷酸酶除去，所以，激酶和磷酸酶在它们的底物上具有相反的作用效果。当当当当磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化激激激激活活活活该该该该底底底底物物物物时时时时，去去去去磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化则则则则使使使使它它它它失失失失活活活活；反反反反过过过过来来来来也也也也一一一一样样样样。与与与与蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶一一一一样样样样，某某某某些些些些磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶酶酶也也也也是是是是多多多多功功功功能能能能的的的的，能能能能够够够够从从从从许许许许多多多多不不不不同同同同的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质上上上上移移移移去去去去磷磷磷磷酸酸酸酸基基基基团团团团
181、。然然然然而而而而有有有有一一一一些些些些磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶酶酶却却却却是是是是相相相相当当当当特特特特异异异异的的的的，仅仅仅仅能能能能够够够够从从从从一一一一、两两两两种种种种底底底底物物物物分分分分子子子子上上上上移移移移走走走走磷磷磷磷酸酸酸酸基基基基团团团团。与与与与激激激激酶酶酶酶一一一一样样样样，大大大大多多多多数数数数磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶酶酶要要要要么么么么从从从从丝丝丝丝氨氨氨氨酸酸酸酸苏苏苏苏氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基上上上上移移移移走走走走磷磷磷磷酸酸酸酸基基基基团团团团，要要要要么么么么从从从从酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基上上上上移移移移走走走走磷磷
182、磷磷酸酸酸酸基基基基团团团团，但但但但不不不不会会会会同同同同时时时时具具具具有有有有从从从从丝丝丝丝氨氨氨氨酸酸酸酸苏苏苏苏氨氨氨氨酸酸酸酸和和和和酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基上上上上移移移移走走走走磷磷磷磷酸酸酸酸基基基基团团团团的的的的功功功功能能能能。然然然然而而而而，少少少少数数数数已已已已知知知知的的的的双双双双重重重重特特特特异异异异性性性性磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶酶酶却却却却能能能能够够够够从从从从这这这这三三三三种氨基酸残基上移走磷酸基团。种氨基酸残基上移走磷酸基团。种氨基酸残基上移走磷酸基团。种氨基酸残基上移走磷酸基团。58ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制
183、作制作以上所有这些蛋白磷酸酶都是可溶性的胞浆酶。以上所有这些蛋白磷酸酶都是可溶性的胞浆酶。以上所有这些蛋白磷酸酶都是可溶性的胞浆酶。以上所有这些蛋白磷酸酶都是可溶性的胞浆酶。另另另另外外外外一一一一类类类类新新新新发发发发现现现现的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶酶酶，它它它它们们们们横横横横跨跨跨跨质质质质膜膜膜膜，行行行行使使使使着着着着细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面受受受受体体体体的的的的作作作作用用用用，参参参参与与与与细细细细胞胞胞胞信信信信号号号号传传传传导导导导和和和和细细细细胞胞胞胞粘粘粘粘附附附附，这这这这些些些些分分分分子子子子称称称称作作作作为为为为受受受受体体体体样样样样蛋
184、蛋蛋蛋白白白白质质质质酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶酶酶(Receptorlikeproteintyrosinephosphatases,RPTPs)(Receptorlikeproteintyrosinephosphatases,RPTPs)。RPTPsRPTPs作作作作为为为为细细细细胞胞胞胞粘粘粘粘附附附附分分分分子子子子的的的的作作作作用用用用，可可可可以以以以用用用用实实实实验验验验来来来来证证证证实实实实。RPTPRPTP 是是是是RPTPsRPTPs分分分分子子子子中中中中的的的的一一一一种种种种，将将将将其其其其基基基基因因因因导导导导入入入入通通通通常常常常情情
185、情情况况况况下下下下相相相相互互互互间间间间没没没没有有有有粘粘粘粘附附附附特特特特性性性性的的的的昆昆昆昆虫虫虫虫细细细细胞胞胞胞，由由由由于于于于该该该该基基基基因因因因导导导导入入入入后后后后，其其其其表表表表面面面面产产产产物物物物出出出出现现现现在在在在细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上，通通通通过过过过细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上的的的的RPTPsRPTPs分分分分子子子子与与与与邻邻邻邻近近近近细细细细胞胞胞胞发发发发生生生生特特特特异异异异的的的的相相相相互互互互作作作作用用用用而而而而聚聚聚聚集集集集在在在在一一一一起起起起，导导导导致致致致这这这这些些些些转转转转化化化化
186、了了了了的的的的细细细细胞胞胞胞聚聚聚聚集集集集成成成成簇簇簇簇。该该该该实实实实验验验验提提提提示示示示RPTPsRPTPs起起起起着着着着细细细细胞胞胞胞粘粘粘粘附附附附分分分分子子子子的的的的作作作作用用用用。RPTPsRPTPs的的的的细细细细胞胞胞胞外外外外部部部部份份份份含含含含有有有有与与与与其其其其它它它它细细细细胞胞胞胞粘粘粘粘附附附附分分分分子子子子(如如如如Fibronectin)Fibronectin)相相相相似似似似的的的的功功功功能能能能域域域域，在在在在细细细细胞胞胞胞粘粘粘粘附附附附和和和和跨跨跨跨膜膜膜膜信信信信号传导过程中，号传导过程中，号传导过程中，号传导
187、过程中，RPTPsRPTPs分子起着直接的联系作用。分子起着直接的联系作用。分子起着直接的联系作用。分子起着直接的联系作用。59ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作下列事件发生在所有胚胎发育过程中：下列事件发生在所有胚胎发育过程中：下列事件发生在所有胚胎发育过程中：下列事件发生在所有胚胎发育过程中：1.1.中枢神经系统之外朝向靶器官发育的神经元的生长超过了支配该器官的需要；中枢神经系统之外朝向靶器官发育的神经元的生长超过了支配该器官的需要；中枢神经系统之外朝向靶器官发育的神经元的生长超过了支配该器官的需要；中枢神经系统之外朝向靶器官发育的神经元的生长超过了支配该器官的需要；2.T2
188、.T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞(负责杀伤异常和感染细胞的免疫细胞负责杀伤异常和感染细胞的免疫细胞负责杀伤异常和感染细胞的免疫细胞负责杀伤异常和感染细胞的免疫细胞)的产生过程中出现了那些有能力攻击自身正常细胞的的产生过程中出现了那些有能力攻击自身正常细胞的的产生过程中出现了那些有能力攻击自身正常细胞的的产生过程中出现了那些有能力攻击自身正常细胞的TT淋巴细胞；淋巴细胞；淋巴细胞；淋巴细胞；3.3.人类手的早期形状类似鱼鳍，在以后将要成为手指的组织之间没有任何空间。人类手的早期形状类似鱼鳍，在以后将要成为手指的组织之间没有任何空间。人类手的早期形状类似鱼鳍，在以后将要成为手指的组织之间没有任
189、何空间。人类手的早期形状类似鱼鳍，在以后将要成为手指的组织之间没有任何空间。上上上上面面面面的的的的任任任任何何何何一一一一种种种种情情情情况况况况，细细细细胞胞胞胞已已已已不不不不再再再再为为为为生生生生物物物物体体体体所所所所需需需需(如如如如过过过过多多多多的的的的神神神神经经经经元元元元细细细细胞胞胞胞和和和和手手手手指指指指缝缝缝缝之之之之间间间间的的的的细细细细胞胞胞胞)或或或或细细细细胞胞胞胞具具具具有有有有伤伤伤伤害害害害自自自自身身身身个体的能力个体的能力个体的能力个体的能力(如如如如TT淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞)时，这些细胞将经历称之为细胞凋亡的过程而发生死亡。时，
190、这些细胞将经历称之为细胞凋亡的过程而发生死亡。时，这些细胞将经历称之为细胞凋亡的过程而发生死亡。时，这些细胞将经历称之为细胞凋亡的过程而发生死亡。不不不不象象象象组组组组织织织织意意意意外外外外受受受受伤伤伤伤时时时时出出出出现现现现的的的的细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡(这这这这种种种种死死死死亡亡亡亡称称称称之之之之为为为为坏坏坏坏死死死死)，凋凋凋凋亡亡亡亡是是是是一一一一种种种种有有有有序序序序的的的的程程程程序序序序性性性性细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡。其其其其过过过过程程程程大大大大致致致致为为为为细胞接收到某种信号，从而起动一个导致细胞死亡的正常反应。细胞接收到某种信号，从
191、而起动一个导致细胞死亡的正常反应。细胞接收到某种信号，从而起动一个导致细胞死亡的正常反应。细胞接收到某种信号，从而起动一个导致细胞死亡的正常反应。凋凋凋凋亡亡亡亡过过过过程程程程中中中中需需需需要要要要激激激激活活活活一一一一系系系系列列列列特特特特异异异异的的的的基基基基因因因因，这这这这些些些些基基基基因因因因通通通通过过过过影影影影响响响响细细细细胞胞胞胞周周周周围围围围的的的的环环环环境境境境而而而而导导导导致致致致细细细细胞胞胞胞的的的的死死死死亡亡亡亡。细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡的的的的特特特特征征征征是是是是细细细细胞胞胞胞和和和和细细细细胞胞胞胞核核核核浓浓浓浓缩缩缩缩，
192、在在在在特特特特定定定定的的的的DNADNA内内内内切切切切酶酶酶酶作作作作用用用用下下下下，染染染染色色色色质质质质被被被被有有有有序序序序的的的的切切切切成成成成小小小小片片片片段段段段，并并并并迅迅迅迅速速速速地地地地被被被被巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞将将将将正正正正在在在在凋凋凋凋亡的细胞吞噬。亡的细胞吞噬。亡的细胞吞噬。亡的细胞吞噬。象象象象上上上上面面面面例例例例子子子子中中中中提提提提到到到到的的的的那那那那样样样样，凋凋凋凋亡亡亡亡通通通通常常常常发发发发生生生生在在在在胚胚胚胚胎胎胎胎发发发发育育育育过过过过程程程程中中中中，但但但但也也也也发发发发生生生生在在在在成成
193、成成年年年年组组组组织织织织中中中中。对对对对于于于于摧摧摧摧毁毁毁毁身身身身体体体体中中中中那那那那些些些些将将将将要要要要发展成恶性肿瘤的细胞，诱导细胞发生凋亡具有特别重要的意义。发展成恶性肿瘤的细胞，诱导细胞发生凋亡具有特别重要的意义。发展成恶性肿瘤的细胞，诱导细胞发生凋亡具有特别重要的意义。发展成恶性肿瘤的细胞，诱导细胞发生凋亡具有特别重要的意义。在在在在没没没没有有有有雄雄雄雄激激激激素素素素睾睾睾睾酮酮酮酮存存存存在在在在的的的的情情情情况况况况下下下下，前前前前列列列列腺腺腺腺内内内内皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞将将将将发发发发生生生生凋凋凋凋亡亡亡亡，这这这这就就就就是是是是为为为
194、为什什什什么么么么已已已已经经经经广广广广泛泛泛泛扩扩扩扩散散散散到到到到其其其其它它它它组组组组织织织织的的的的前前前前列列列列腺腺腺腺癌能够用干扰睾酮产生的药物来治疗的机理。癌能够用干扰睾酮产生的药物来治疗的机理。癌能够用干扰睾酮产生的药物来治疗的机理。癌能够用干扰睾酮产生的药物来治疗的机理。60ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作B BBcl-2/adenovirusE1Bcl-2/adenovirusE1Bcl-2/adenovirusE1B191919kDkDkDI I InteractingnteractingnteractingP P Proteinroteinrot
195、einL L LikeikeikeBNIPLBNIPLBNIPLBNIP-2: ( Boyd JM, et al. Cell, 1994): Pro-apoptotic geneBNIPL: 68% positive (43% identity) with BNIP-2A schematic diagram showing the approximate locations of the exons and the splicing arrangement of the 5 ends of BNIPL_v1 and BNIPL_v2. 61ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作Two
196、 yeast hybrid assay of BNIPL interacting proteinsTwo yeast hybrid assay of BNIPL interacting proteinsTwo yeast hybrid assay of BNIPL interacting proteins62ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作BNIPLcdc42GAPBNIPLcdc42GAPBNIPLcdc42GAP、Bcl2anditselfinteractionBcl2anditselfinteractionBcl2anditselfinteractionPull-down
197、 AssayPull-down AssayPull-down Assay63ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作Interfering effects of BNIPL to GAP activity of Cdc42GAP toward Cdc42Interfering effects of BNIPL to GAP activity of Cdc42GAP toward Cdc42Interfering effects of BNIPL to GAP activity of Cdc42GAP toward Cdc42- - - - - -0.522- - - - -0.521-
198、 - - - -0.52- -2- - - -0.52- -1- - - -0.52- - -11- -0.52- - -0.50.5- -0.52- - -2- - -0.52- - -1- - -0.52- - - - -BNIPL_v2 D D BCH- - - - -BNIPL_v1 D D BCH- - - - -BNIPL_v221- - -BNIPL_v1- - -1- -BSA0.50.50.5- -Cdc42GAP2222Cdc42- - - - - -0.522- - - - -0.521- - - - -0.52- -2- - - -0.52- -1- - - -0.52
199、- - -11- -0.52- - -0.50.5- -0.52- - -2- - -0.52- - -1- - -0.52- - - - -BNIPL_v2 D D BCH- - - - -BNIPL_v1 D D BCH- - - - -BNIPL_v221- - -BNIPL_v1- - -1- -BSA0.50.50.5- -Cdc42GAP2222Cdc42( g)100806040200Cdc42GTPase activity(%)BasiccontrolGAPcontrolBSABNIPL_v1BNIPL_v2BNIPL_v1+BNIPL_v2BNIPL_v1D DBCHBNIP
200、L_v2D DBCH1g2g1 g2 g64ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作Bcl-2Bcl-2Bcl-2Cdc42GAPCdc42GAPCdc42GAPBNIPLBNIPLBNIPLBNIPLBNIPLBNIPLMode of BNIP protein interactionMode of BNIP protein interactionMode of BNIP protein interaction65ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作BNIPL induces human hepatoma 7402 cell apoptosisBNIPL induces h
201、uman hepatoma 7402 cell apoptosisBNIPL induces human hepatoma 7402 cell apoptosis66ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作Qin WX, et al. Identification of a gene encoding BNIPL, a linker protein interacts with Bcl-2 and Cdc42GAP (Submitted).67ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作NormalcoloncellIncreasedcellgrowthEarlystageaden
202、omaIntrmediatestageadenomaLatestageadenomaCarcinomaMetastasisAPCgenelossDNAlosesmethylgroupsrasgenemutationDCCgenelossp53genelossOthergenelossesOneofavarietyofpossiblesequencesofgeneticchangesinacellOneofavarietyofpossiblesequencesofgeneticchangesinacellOneofavarietyofpossiblesequencesofgeneticchang
203、esinacelllineagethatcanleadtothedevelopmentofColoncancer.lineagethatcanleadtothedevelopmentofColoncancer.lineagethatcanleadtothedevelopmentofColoncancer.68ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作69ZYY ZYY ZYY 制作制作制作制作制作制作癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参
204、与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。后后后后来来来来该该该该预预预预见见见见已已已已经经经经反反反反复复复复被被被被证证证证实实实实。如如如如RasRas信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份即即即即是是是是由由由由最最最最初初初初所所所所发发发发现现现现的的的的这这这这些些些些癌癌癌癌基基基基因因因因所所所所编编编编码码码码的的的的，其其其其中中中中包包包包括括括括RasRas、RafRaf和和和和信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径末末末末端端端端被被
205、被被激激激激活活活活的的的的一一一一些些些些转转转转录录录录因因因因子子子子c-fosc-fos等。等。等。等。还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码RTKsRTKs的基因，如的基因，如的基因，如的基因，如EGFEGF受体和受体和受体和受体和PDGFPDGF受体基因等。受体基因等。受体基因等。受体基因等。所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，RasRas似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的
206、过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。从从从从那那那那些些些些存存存存在在在在于于于于信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的基基基基因因因因发发发发生生生生突突突突变变变变后后后后可可可可使使使使肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份可可可可以以以以看看看看出出出出，在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。人人人人们们们们期期期
207、期望望望望近近近近年年年年来来来来对对对对RasRas在在在在正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞活活活活动动动动中中中中作作作作用用用用的的的的研研研研究究究究，能能能能更更更更好好好好地地地地理理理理解解解解RasRas基基基基因因因因变变变变化化化化了了了了的的的的癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与
208、了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。后后后后来来来来该该该该预预预预见见见见已已已已经经经经反反反反复复复复被被被被证证证证实实实实。如如如如RasRas信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份即即即即是是是是由由由由最最最最初初初初所所所所发发发发现现现现的的的的这这这这些些些些癌癌癌癌基基基基因因因因所所所所编编编编码码码码的的的
209、的，其其其其中中中中包包包包括括括括RasRas、RafRaf和和和和信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径末末末末端端端端被被被被激激激激活活活活的的的的一一一一些些些些转转转转录录录录因因因因子子子子c-fosc-fos等。等。等。等。还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码RTKsRTKs的基因，如的基因，如的基因，如的基因，如EGFEGF受体和受体和受体和受体和PDGFPDGF受体基因等。受体基因等。受体基因等。受体基因等。所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有
210、这些癌基因中，RasRas似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。从从从从那那那那些些些些存存存存在在在在于于于于信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的基基基基因因因因发发发发生生生生突突突突变变变变后后后后可可可可使使使使肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份可可可可以以以以看看看看出出出出，在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传
211、导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。人人人人们们们们期期期期望望望望近近近近年年年年来来来来对对对对RasRas在在在在正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞活活活活动动动动中中中中作作作作用用用用的的的的研研研研究究究究，能能能能更更更更好好好好地地地地理理理理解解解解RasRas基基基基因因因因变变变变化化化化了了了了的的的的癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对
212、付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。为什么原癌基因突变或异常激活可使细胞向癌方向发展？为什么原癌基因突变或异常激活可使细胞向癌方向发展？为什么原癌基因突变或异常激活可使细胞向癌方向发展？为什么原癌基因突变或异常激活可使细胞向癌方向发展？癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。后后后后来来来来该该该该预预预预见
213、见见见已已已已经经经经反反反反复复复复被被被被证证证证实实实实。如如如如RasRas信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份即即即即是是是是由由由由最最最最初初初初所所所所发发发发现现现现的的的的这这这这些些些些癌癌癌癌基基基基因因因因所所所所编编编编码码码码的的的的，其其其其中中中中包包包包括括括括RasRas、RafRaf和和和和信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径末末末末端端端端被被被被激激激激活活活活的的的的一一一一些些些些转转转转录录录录因因因因子子子子c-fosc-fos等。等。等。等。还有一些位于
214、信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码RTKsRTKs的基因，如的基因，如的基因，如的基因，如EGFEGF受体和受体和受体和受体和PDGFPDGF受体基因等。受体基因等。受体基因等。受体基因等。所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，RasRas似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。从从从从那那那那些些些些存存存存在在在在于于于于信信
215、信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的基基基基因因因因发发发发生生生生突突突突变变变变后后后后可可可可使使使使肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份可可可可以以以以看看看看出出出出，在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。人人人人们们们们期期期期望望望望近近近近年年年年来来来来对对对对RasRas在在在在正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞活活活活动动动动中中中中作作作
216、作用用用用的的的的研研研研究究究究，能能能能更更更更好好好好地地地地理理理理解解解解RasRas基基基基因因因因变变变变化化化化了了了了的的的的癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编
217、码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。癌基因最初被发现时，已经预见到其所编码的正常蛋白参与了细胞生长的调控。后后后后来来来来该该该该预预预预见见见见已已已已经经经经反反反反复复复复被被被被证证证证实实实实。如如如如RasRas信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份即即即即是是是是由由由由最最最最初初初初所所所所发发发发现现现现的的的的这这这这些些些些癌癌癌癌基基基基因因因因所所所所编编编编码码码码的的的的，其其其其中中中中包包包包括括括括RasRas、RafRaf和和和和信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径末末末
218、末端端端端被被被被激激激激活活活活的的的的一一一一些些些些转转转转录录录录因因因因子子子子c-fosc-fos等。等。等。等。还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码还有一些位于信号传导途径起始端编码RTKsRTKs的基因，如的基因，如的基因，如的基因，如EGFEGF受体和受体和受体和受体和PDGFPDGF受体基因等。受体基因等。受体基因等。受体基因等。所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，所有这些癌基因中，RasRas似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在
219、人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。似乎在人类肿瘤形成的过程中起着非常重要的作用。从从从从那那那那些些些些存存存存在在在在于于于于信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径中中中中的的的的基基基基因因因因发发发发生生生生突突突突变变变变后后后后可可可可使使使使肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生的的的的许许许许多多多多蛋蛋蛋蛋白白白白组组组组份份份份可可可可以以以以看看看看出出出出，在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。在控制细胞生长和增殖的活动中信号传导途径的重要性。人人人人
220、们们们们期期期期望望望望近近近近年年年年来来来来对对对对RasRas在在在在正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞活活活活动动动动中中中中作作作作用用用用的的的的研研研研究究究究，能能能能更更更更好好好好地地地地理理理理解解解解RasRas基基基基因因因因变变变变化化化化了了了了的的的的癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。癌细胞是如何失去生长控制机制的，并期望能够找到更好的对付癌细胞的办法。70ZYY ZYY ZYY 制作制作制
221、作制作制作制作Transcription factorse.g., Myc (myc)6Protein kinases orproteins that activateprotein kinasesProteins thatcontrol cell cyclee.g., Cyclin D (bclI)Proteins thataffect apoptosise.g., Bcl1 (bcl2)54321Src (src)Ras (ras)Raf (raf)Cyclin Cdk Growth factor receptorse.g., EGF receptor (erbB)Growth facto
222、rse.g., PDGF (sis)AAAschematicschematicschematicdiagramdiagramdiagramsummarizingsummarizingsummarizingthethethetypestypestypesofofofproteinsproteinsproteinsencodedencodedencodedbybybyoncogenes.oncogenes.oncogenes.TheseTheseTheseincludeincludeincludegrowthgrowthgrowthfactorsfactorsfactors(1),(1),(1),
223、receptorsreceptorsreceptorsforforforgrowthgrowthgrowthfactorsfactorsfactors(2),(2),(2),proteinproteinproteinkinaseskinaseskinasesandandandthethetheproteinsproteinsproteinsthatthatthatactivateactivateactivatethemthemthem(3),(3),(3),proteinsproteinsproteinsinvolvedinvolvedinvolvedininincontrollingcontrollingcontrollingthethethecellcellcellcyclecyclecycle(4),(4),(4),proteinsproteinsproteinsthatthatthateithereithereitheractivateactivateactivateorororinhibitinhibitinhibitapoptosisapoptosisapoptosis(5),(5),(5),andDNA-bindingproteins(6).andDNA-bindingproteins(6).andDNA-bindingproteins(6).
