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1、药物与横纹肌溶解1 主要内容横纹肌溶解定义药物导致肌病的原因有直接肌毒性的药物他汀2 一、横纹肌溶解3 4 横纹肌是什么5 横纹肌溶解是什么横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)是指各种原因引起的横纹肌(骨骼肌)细胞受损、溶解，从而使细胞膜的完整性发生改变，肌细胞内容物（包括钾、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶和尿酸）释放进入细胞外液及血液循环，并可致死的一组临床综合征。该综合征可出现局部及全身症状，可能发生早期或晚期并发症。美国国内统计RM年发病率约为2/10000人总体死亡率5%6 横纹肌溶解-临床表现触诊肌肉有“注水感”。因本病大约30%会出现急性肾衰竭，当急性肾衰竭病情较重时，可
2、见少尿、无尿及其他氮质血症的表现。肌痛乏力深色尿7 横纹肌溶解-病因横纹肌溶解外力摄入其他挤压肌肉过度活动（包括癫痫）创伤（电击、烧伤）药物毒品酒精体温过高感染结缔组织病遗传因素（代谢障碍）电解质/内分泌异常获得性病因就有190余种，遗传性相关的病因40余种。地震、战争、新兵训练8 病因引起细胞破坏的机制挤压、创伤、剧烈运动或肌肉活动过度、电击直接损伤肌细胞膜血管闭塞、受压、休克、高热及各种原因所致的肌细胞缺血缺氧肌细胞ATP耗竭，进而影响Na+-K+-ATP酶和Ca+-Na+的交换低血钾、低血钠等电解质紊乱影响Na+-K+泵的功能细胞外钙离子进入细胞内，细胞内钙离子浓度升高。细胞内钙超载对肌
3、动蛋白和肌球蛋白产生病理性影响,激活细胞内蛋白酶，引起肌肉破坏和肌纤维坏死。共同通路共同通路横纹肌溶解-机制9 主要表现为血清肌酸激酶、肌红蛋白、尿酸、钾和磷增高，影响内环境的稳定，导致急性肾衰竭严重患者可出现昏迷、弥漫性血管内凝血(DIC)、肝损害、呼吸窘迫综合征、循环衰竭等多器官功能障碍，甚至死亡任何原因所致的横纹肌溶解肌细胞内的物质进入细胞外液和血循环一系列病理生理学变化横纹肌溶解-机制10 大量骨骼肌细胞破坏肌红蛋白肌红蛋白经肾小球滤过，肾小管内浓度升高经肾小球滤过，肾小管内浓度升高肌细胞内肌细胞内肌红蛋白肌红蛋白入血入血分解为分解为亚铁血红素亚铁血红素和珠蛋白和珠蛋白尿液酸性环境下尿
4、液酸性环境下诱发氧自由基形成诱发氧自由基形成小管上皮细胞脂质过氧化损伤小管上皮细胞脂质过氧化损伤清除血管舒张因子清除血管舒张因子NONO小管缺血性损伤小管缺血性损伤急性肾衰竭急性肾衰竭形成形成管型阻塞肾小管管型阻塞肾小管管腔内压力增高管腔内压力增高肾小球滤过受阻肾小球滤过受阻横纹肌溶解-机制11 横纹肌溶解-治疗对横纹肌溶解症的早期诊断和干预是防止晚期并发症的关键。核心去除诱因，保护肾功能预防急性肾小管坏死：及时、积极地补液、充分水化；碱化尿液；应用抗氧化剂保护肾小管细胞；血液透析或血液滤过：若已发生急性肾衰则可能需要肾替代治疗直至肾功能恢复。处理并发症。12 二、药物导致肌病的原因13 药物
5、导致肌病的原因药物引起的肌病是肌肉疾病最常见的原因之一。它的范围从轻度肌痛或乏力到急性肾功能衰竭、慢性肌病无力及大规模横纹肌溶解症。14 药物导致肌病的原因药物直接的肌毒性诱导免疫性肌病综合机制间接肌肉损伤15 间接的肌肉毒性药物引起的的激动状态，如震颤瞻望、癫痫、张力障碍，以及可卡因引起的过热可能会引起肌肉能量需求过量。药物导致昏迷后的肌肉压迫缺血。药物性低血钾（如利尿剂）有时是综合的机理，例如狂欢酗酒引起的横纹肌溶剂可能与低钾、低磷、昏迷、激动以及直接的肌肉毒性有关。16 三、直接引起肌毒性的药物17 具有肌毒性的药物降脂药糖皮质激素秋水仙碱抗精神病药可卡因酒精其他（抗疟药、化疗药、逆转录
6、酶抑制剂）18 酒精急性疾病通常发生在大量酗酒之后。更常见于空腹酗酒。发病机制可能涉及酒精或其代谢产物对肌肉细胞代谢的影响，以及对细胞膜结构和功能的影响，从而影响了水和离子的跨膜通透性。19 酒精慢性肌病表现为弥漫性的，通常是近端的肌肉无力，持续数周至数月数周至数月。弥漫性肌肉萎缩肌肉萎缩是常见的。CK和其他肌肉酶通常是正常或仅轻度升高。通常不会发生肾衰。机制不完全清楚酒精或其代谢产物对骨骼肌和心肌的直接毒性作用，慢性营养不良，慢性废用和慢性电解质异常。终生累积剂量终生累积剂量超过13kg/kg体重，超过一半出现慢性肌病20 糖皮质激素可能与短期肠外、大剂量给药有关糖皮质激素对骨骼肌的分解代谢
7、有直接的影响。可能与糖皮质激素受体的激活有关。21 糖皮质激素引起肌无力的治疗剂量和疗程有很大的个体差异。一般来说：12个月）可减少骨骼肌辅酶Q含量，降低线粒体氧化磷酸化能力。36 他汀-机制其他：高剂量他汀类药物使患者骨骼肌中植物甾醇水平升高，尤其是谷甾醇增加了约50，导致脂肪合成减少和氧化增加，洛伐他汀会增加脂肪酸氧化（FAO）。肌肉特异性泛素蛋白连接酶Atrogin-1，可能在他汀类药物毒性中起重要作用。洛伐他汀诱导Atrogin-1在他汀类肌病和几种体外模型中的表达。37 他汀-流行病学阿托伐他汀每天80mg治疗患者的肌痛发生率高于安慰剂（9.3vs4.6）用阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐
8、他汀单药治疗的患者，横纹肌溶解患者平均住院率为0.44/10,000/患者年，普伐他汀风险似乎较低。西立伐他汀单药治疗的发生率较高（每万名患者年为5.34）。38 他汀-临床表现2/3出现肌病的时间在6个月内，但在治疗期间任何时候都可能发生停药后58%的人在一个月内症状缓解，93%的人在6个月内症状缓解39 他汀-监测在开始他汀治疗前，建议测量CK基线不建议常规监测血清肌酸激酶（CK）水平应告知使用他汀的患者警惕肌痛、乏力等症状除横纹肌溶解需要治疗外，其他肌病不需要特殊治疗。40 他汀-处理（无横纹肌溶解）CK水平大于10倍正常上限时应停药大量饮水以促进肌红蛋白排泄当症状和CK恢复正常后，建议
9、：评估相互作用，重新启动他汀治疗（可选择较少相互作用的他汀）评估维生素D水平和甲状腺功能是否减退，若有则先纠正；若无上述异常，选择普伐他汀或氟伐他汀治疗若切换他汀治疗不成功，则减少剂量或隔日给药。密切监测41 他汀-处理（有横纹肌溶解）总体上，出现过他汀引起的横纹肌溶解的患者，不应再使用他汀治疗。某些情况，因其他急性可逆事件导致的横纹肌溶解（如未发现的甲状腺功能减退、急性肾功能衰竭、胆道梗阻、药物相互作用），可考虑重新尝试他汀治疗。42 他汀-处理关于辅酶Q10有报道使用30-250mg/d没有足够证据支持服用辅酶Q10能改善或预防他汀类药物相关的肌病。43 他汀-危险因素肌炎的发生与较高的剂
10、量有关已存在的神经肌病甲状腺功能减退、急慢性肾功能衰竭、梗阻性肝病遗传因素转运蛋白的表达44 他汀-危险因素运动不需要避免运动，建议逐步增强训练强度，减少突然的剧烈运动。马拉松、老年跑步者更容易出现CK升高，但属于亚临床，不需要停用他汀。种族（中国肌病发生率高于欧洲）其他病人因素包括高龄（大于80岁）、虚弱、女性、身体框架小45 他汀-危险因素药物协同作用（糖皮质激素、秋水仙碱、达托霉素，齐多夫定）药物相互作用：氟伐他汀、普伐他汀的风险似乎较低亲水性强的他汀对肌肉影响似乎较小（瑞舒伐、普伐他汀）CYP3A4（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）CYP2C9（氟伐他汀）非CYP450（瑞舒伐他汀、普
11、伐他汀、匹伐他汀）46 他汀-相互作用CYP3A4强抑制剂：克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦等钙通道阻滞剂：地尔硫卓、维拉帕米、氨氯地平葡萄柚不太会增加相互作用和肌损伤风险240ml葡萄柚汁or半个葡萄柚47 他汀-相互作用夫西地酸增加辛伐他汀、阿托伐他汀浓度（抑制葡糖醛酸化，葡糖醛酸为亲脂性他汀类药物肾排泄的重要途径）环孢素抑制CYP3A4、2C9、有机阴离子转运蛋白(OATP)影响肝脏对氟伐、瑞舒伐、匹伐他汀的摄取，因此联用时氟伐他汀最大剂量40mg/d，瑞舒伐、匹伐他汀避免联用。48 他汀-相互作用烟酸合用时肌病风险轻微增加，不常见，中国患者中报道的多。谨慎合用，避免与辛伐他汀合用贝
12、特吉非罗齐增加他汀药物浓度，增加肌毒性；非诺贝特不影响他汀浓度，与他汀合用未观察到肌肉不良事件增加。49 番外篇横纹肌与小龙虾不得不说的故事50 2010年南京小龙虾事件2010年8月，南京23例横纹肌溶解确诊与食用龙虾及其食用量有关(一起进餐未吃龙虾或吃得较少的人没有发病)，但致病因素、发病原因不明。与国际上有报道的HAFF病(哈夫病)基本一致。而所谓哈夫病，其实就是国际上对人在食用水产品后24小时内出现的不明原因的横纹肌溶解症的一个通称。51 可能原因洗虾粉草酸？寄生虫？污染物重金属等？美国怀疑耐热性毒素？个体差异，易感人群？国家疾控中心等单位的专家还对南京市场的小龙虾以及患者的血液、尿液
13、进行了采样，筛查了900多种有关化学物质，并未发现已并未发现已知的可致横纹肌溶解的化学物质知的可致横纹肌溶解的化学物质。专家怀疑小龙虾等水产品中可能含有导致横纹肌溶解症的未知毒素。52 2016年南京首推“龙虾险”2016年8月18日，南京向店家推出小龙虾保险食用小龙虾12小时以内发生的横纹肌溶解。需要保存的单据包括：印有小龙虾消费的就餐票据；医院挂号单，横纹肌溶解症诊断报告；医疗费用清单和发票。53 小龙虾-横纹肌溶解注意事项食用小龙虾时切不可过量在食用小龙虾期间，应该注意避免其他的可能引起横纹肌溶解的危险因素，例如大量饮酒、过量运动、服用敏感药物等等；应该要有选择性地挑选水产品，选择合适的餐馆。食用后若出现肌痛、乏力，甚至尿液变深，要及时就诊。54 清洗虾头摘掉，肠子剔除煮熟煮透，煮开20-30分钟以上再食用小龙虾-横纹肌溶解注意事项55 ENDEND56
