第十章-降糖药和利尿药#课件

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1、胡雪原胡雪原2024/8/71第十章第十章 降血糖药物及利尿药降血糖药物及利尿药 Hypoglycemic Drugs and DiureticsHypoglycemic Drugs and DiureticsHypoglycemic Drugs and DiureticsHypoglycemic Drugs and Diuretics2024/8/72健康歌白水：冷热开水，多多益善米面：巧妙搭配，一碗不多蔬菜：绿红赤白，多吃不限水果：糖度高低，区别对待鱼肉：鱼比禽好，禽比肉好鸡蛋：一天一个，刚好足够奶豆：每天一次，不能不吃2024/8/73健康歌油脂：一餐一勺，按量为宜食盐：清淡饮食，咸腌不

2、吃杂类：薯类菇类，少量常吃坚果：花生瓜子，偶尔少吃糖果：甜食糖食，点到为止油炸：油炸油煎，一点不沾烟酒：戒烟戒酒，寿命长久2024/8/74第一节第一节 降血糖药物降血糖药物hypoglycemic drugs hypoglycemic drugs 2024/8/75糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)(Diabetes Mellitus, DM)：由于不同病由于不同病因因 ( (遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等其毒素、自由基毒素、精神因素等) )引起引起胰岛素胰岛素(Insulin)(In

3、sulin)分泌不足或作用减低，导致碳水化合分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，特点是慢性高血糖，物、脂肪及蛋白质代谢异常，特点是慢性高血糖，主要表现为主要表现为多尿、多饮、多食、消瘦，多尿、多饮、多食、消瘦， “三多一少三多一少”，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。糖尿病糖尿病随着得病时间的延长，血糖得不到很好地随着得病时间的延长，血糖得不到很好地控制，可导致失明、下肢坏疽、尿毒症、控制，可导致失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，危及生命。脑中风或心肌梗死，危及生

4、命。糖尿病分类糖尿病分类I I型糖尿病（原发性糖尿病）型糖尿病（原发性糖尿病） 胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病( (胰岛素分泌缺乏胰岛素分泌缺乏) )IIII型糖尿病型糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病( (机体对胰岛素不够敏感机体对胰岛素不够敏感) ) ( (non-insulin-dependent diabetes mellitus,non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDMNIDDM) ) 约约90%90%以上的糖尿病人属非胰岛素依以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病。赖型糖尿病。2024/8/79I I型糖尿病（原

5、发性糖尿病）型糖尿病（原发性糖尿病） 其病因主要是由于胰岛其病因主要是由于胰岛细胞受损，引起细胞受损，引起胰岛素分泌水平低下，进而引起高血糖、胰岛素分泌水平低下，进而引起高血糖、 - -酮酸中毒及代谢紊乱等严重症状。酮酸中毒及代谢紊乱等严重症状。其治疗只能依赖于外源性胰岛素。其治疗只能依赖于外源性胰岛素。2024/8/710 IIII型糖尿病型糖尿病 在肥胖病人中发病率较高。患者血浆中胰岛素在肥胖病人中发病率较高。患者血浆中胰岛素的水平正常值或稍高，其病因主要是由于胰岛素抵的水平正常值或稍高，其病因主要是由于胰岛素抵抗，即有关细胞对胰岛素的敏感性下降，从而导致抗，即有关细胞对胰岛素的敏感性下降

6、，从而导致血糖水平升高。而葡萄糖激酶基因的改变、肥胖及血糖水平升高。而葡萄糖激酶基因的改变、肥胖及饮食不当也是引起饮食不当也是引起IIII型糖尿病的主要原因之一。型糖尿病的主要原因之一。 可用口服降糖药加以治疗，以促使可用口服降糖药加以治疗，以促使细胞分泌细胞分泌更多的胰岛素或改善靶细胞对胰岛素的敏感性。更多的胰岛素或改善靶细胞对胰岛素的敏感性。2024/8/711需要指出的是，目前对糖尿病的根治尚无很理想的需要指出的是，目前对糖尿病的根治尚无很理想的方法，国际糖尿病联盟（方法，国际糖尿病联盟（IDFIDF）提出了关于糖尿病）提出了关于糖尿病的五项基本治疗措施。的五项基本治疗措施。即糖尿病的教

7、育和心理治疗、饮食治疗、运动治即糖尿病的教育和心理治疗、饮食治疗、运动治疗、药物治疗、自我血糖监测。疗、药物治疗、自我血糖监测。 一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂2024/8/712糖尿病糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（型）型） 胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（型）型）胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2024/8/713 药理作用药

8、理作用临床用途临床用途理化性质理化性质白色或类白色白色或类白色的结晶粉末，的结晶粉末，直径通常在直径通常在10m10m以下与以下与氯化锌共存时，氯化锌共存时，形成胰岛素锌形成胰岛素锌结晶结晶, ,有典型有典型的蛋白质性质的蛋白质性质加速葡萄糖的加速葡萄糖的酵解和氧化酵解和氧化 ，促进糖原的，促进糖原的合成和贮存，合成和贮存，抑制糖异生和抑制糖异生和糖原分解而降糖原分解而降低血糖。促进低血糖。促进脂肪合成并抑脂肪合成并抑制其分解。制其分解。用于胰岛细胞用于胰岛细胞受损的受损的型糖型糖尿病患者皮下尿病患者皮下注射胰岛素制注射胰岛素制剂根据其作用剂根据其作用时间的长短，时间的长短，可分为短、中、可分

9、为短、中、长效三类。长效三类。2024/8/714一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 1. 1.胰岛素胰岛素是胰脏是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，细胞分泌的一种肽类激素，是治疗是治疗型糖尿病的有效药物。型糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由5151个氨基酸组成。个氨基酸组成。 分成两个肽链：分成两个肽链： A A链含链含2121个氨基酸个氨基酸 B B链含链含3030个氨基酸。个氨基酸。 2024/8/715 不同种类动物的胰岛素分子中氨基酸的种类稍不同种类动物的胰岛素分子中氨基酸的种类稍有差别，目前仅有的可以用于糖尿病治疗的动物有差别，目前仅有的可以用于糖尿病治

10、疗的动物源性胰岛素是猪胰岛素和牛胰岛素，而猪胰岛素源性胰岛素是猪胰岛素和牛胰岛素，而猪胰岛素更接近于人的胰岛素，临床上用得较多。更接近于人的胰岛素，临床上用得较多。2024/8/716 值得注意是，这种胰岛素中杂质对某些患者会值得注意是，这种胰岛素中杂质对某些患者会产生免疫反应及一系列副作用，如自发性低血糖、产生免疫反应及一系列副作用，如自发性低血糖、耐药性、加重微血管病变、加速胰岛功能衰竭和耐药性、加重微血管病变、加速胰岛功能衰竭和引起过敏反应。引起过敏反应。 目前获得胰岛素的方法主要是：目前获得胰岛素的方法主要是： （1 1）通过酶化学和半合成法，将猪胰通过酶化学和半合成法，将猪胰岛素改变

11、为人胰岛素；岛素改变为人胰岛素； （2 2）用基因工程方法制备人胰岛素。）用基因工程方法制备人胰岛素。2024/8/7172 2胰岛素类似物胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在现开发的多数胰岛素类似物均是在B B链链C C末端末端2828位位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。物比天然胰岛素更为速效或长效。 2024/8/718主要的胰岛素类似物包括：主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（insulin lisproinsulin lispro）：）：是将人胰岛素是将人胰岛素B28B28位上的脯氨酸

12、与位上的脯氨酸与B29B29位上的赖氨酸对换，重组位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（门冬胰岛素（insulin aspartinsulin aspart）：）：将胰岛素将胰岛素B28B28位位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。但自我聚合能力低于人胰岛素。2024/8/719甘精胰岛素（甘精胰岛素（insulin glargineinsulin glargine）：）：将人胰岛素将人胰岛素的的A21A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30B30

13、位苏氨酸后位苏氨酸后加两个精氨酸。加两个精氨酸。地特胰岛素（地特胰岛素（insulin detemirinsulin detemir）：）：是将胰岛素是将胰岛素B29B29位赖氨酸的位赖氨酸的N N上上14-14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。2024/8/720 二、胰岛素分泌促进剂（二、胰岛素分泌促进剂（掌握掌握） (Promoter to Insulin Secretion)(Promoter to Insulin Secretion)2024/8/721（1 1）胰岛素分泌促进剂类药物结构特点、理

14、化）胰岛素分泌促进剂类药物结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及使用特点代谢特点，可能产生的毒副作用及使用特点（2 2）代表药物：）代表药物：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲、格列本脲格列本脲、格列格列美脲、瑞格列奈、美脲、瑞格列奈、那格列奈那格列奈 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲第二代：格列本脲第二

15、代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第三代：格列美脲第三代：格列美脲 2024/8/7221 1磺酰脲类磺酰脲类（1 1）发展史：）发展史：19551955年发现具有抗菌活性的氨苯磺年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临丁脲具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。对骨髓的毒性大，后被停用。2024/8/7237070年代研制出年代研制出第二代第二代磺酰脲类口服降糖药，如磺酰脲类口服降糖药，如格列格列本脲本脲（glibenclamideglibenclamide）、

16、）、格列齐特格列齐特（gliclazidegliclazide）、）、格列吡嗪格列吡嗪（glipizideglipizide）等，降糖作用较第一代更强、）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。副作用更小，口服吸收更快。第一代第一代磺酰脲类药物有磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（tolbutamidetolbutamide）、）、氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlorpropamidechlorpropamide）、乙酸己脲）、乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）等。）等。8080年代出现了年代出现了第三代第三代口服降糖药，如口服降糖药，如格列美脲格列美脲（g

17、limepirideglimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。2024/8/724（2 2）构效关系）构效关系脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基应具有一定的体积和亲脂性。取代基的碳原子代基应具有一定的体积和亲脂性。取代基的碳原子数在数在3 36 6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过子数超过1212时，活性消失。时，活性消失。2024/8/725磺酰基芳环上取代基通常为简单的取代

18、基并且处于磺酰基芳环上取代基通常为简单的取代基并且处于对位。如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都对位。如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性，而不同的取代基能影响药物的作用时间。具有活性，而不同的取代基能影响药物的作用时间。2024/8/726该类药物会和其他该类药物会和其他弱酸性弱酸性药物一起竞争蛋白受体结药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。作用。2024/8/727（3 3）作用机制）作用机制该类药物均能该类药

19、物均能选择性地作用于胰腺选择性地作用于胰腺细胞，促进细胞，促进insulininsulin的分泌。的分泌。不同磺酰脲类化合物介导的不同磺酰脲类化合物介导的insulininsulin分泌模式都是分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的相似的，但与葡萄糖介导的insulininsulin分泌并不相同。分泌并不相同。磺酰脲类化合物磺酰脲类化合物对肝脏糖异生有抑制作用，也能增对肝脏糖异生有抑制作用，也能增强外源性胰岛素的降血糖的作用强外源性胰岛素的降血糖的作用。2024/8/728甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide化学名化学名:1-:1-丁基丁基-3-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（对甲苯基磺酰基

20、）脲素（1-butyl-3-1-butyl-3-（p-p-tolylsulfonyltolylsulfonyl）ureaurea）tolbutamidetolbutamide2024/8/729理化性质理化性质2024/8/730酸性酸性 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。 可用酸碱滴定法进行含量测定可用酸碱滴定法进行含量测定2024/8/731脲在酸性液中受热易水解脲在酸性液中受热易水解析出对甲苯磺酰胺沉淀析出对甲苯磺酰胺沉淀硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的产生正丁胺的臭味臭味2024/8/732作用机制作用机制刺激胰岛

21、素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合增加胰岛素与其受体的结合减少肝糖产生减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性增加糖原合成酶的活性2024/8/733作用特点作用特点降糖作用较弱降糖作用较弱安全有效安全有效 罕有急性毒性作用罕有急性毒性作用用于治疗轻中度用于治疗轻中度IIII型糖尿病型糖尿病 尤其是老年糖尿病尤其是老年糖尿病人人注射剂用于诊断胰岛素瘤注射剂用于诊断胰岛素瘤2024/8

22、/734吸吸 收收口服后迅速由胃肠道吸收口服后迅速由胃肠道吸收 3030分钟即可在血内检出分钟即可在血内检出 2323小时达血浆浓度峰值小时达血浆浓度峰值短效磺酰脲类降糖药短效磺酰脲类降糖药 持效持效612612小时小时 半衰期约半衰期约6 6小时小时2024/8/735体内代谢体内代谢与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出主要由肾脏排出 肝、肾功能不良者忌用肝、肾功能不良者忌用化学名化学名: :N N-2-4-2-4-（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基 氨基氨基 磺磺酰基酰基 苯基苯基 乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基-5-5-氯苯甲酰胺，氯苯甲酰胺，又名又名

23、优降糖、氯磺环己脲。优降糖、氯磺环己脲。格列本脲格列本脲 glibenclamide2024/8/7362024/8/737性质性质对湿度比较敏感，易水解。2024/8/738代谢特点代谢特点主要是脂环的氧化羟基化而失活。主要是脂环的氧化羟基化而失活。代谢产物代谢产物 反式反式-4-4-羟基格列本脲和顺式羟基格列本脲和顺式-3-3-羟基格列本脲羟基格列本脲 代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。2024/8/739代谢产物仍有生物活性代谢产物仍有生物活性 肾肾功功能能不不良良者者因因排排除除减减慢慢可可能能导导致致低低血血糖糖，尤其老年患者要慎用尤

24、其老年患者要慎用第二代的结构和代谢特点苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链脲基末端都带有脂环或含氮脂环脂环氧化失活格列齐特格列本脲格列波脲 第第二二代代药药物物总总体体比比第第一一代代吸吸收收更更快快，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率更更高高，作作用用更更强强，毒毒性性更更低低。可可用用于于中中、重重度度2 2型型糖尿病的治疗。糖尿病的治疗。新三代口服降糖药新三代口服降糖药格列美脲（格列美脲（GlimepirideGlimepiride） 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人。降糖效果与尿病人。降糖效果与GlibenclamideGlibenclamide相似，相

25、似，但用量较小，更安全。但用量较小，更安全。2 2非磺酰脲类非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激有相似的作用机制，亦可刺激insulininsulin的分泌。的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺细胞细胞上另有其结合位点。此类药物主要有上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈瑞格列奈（repagliniderepaglinide）和）和那格列奈那格列奈（nateglinidenateglinide）。）。2024/8/743 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide）

26、 repaglinide repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有有一手性碳原子一手性碳原子，其活性有立体选择性，其活性有立体选择性，（，（S S）- -（+ +）- -异构体异构体是（是（R R）- -（）（）- -异构体活性的异构体活性的100100倍倍，临床用其（临床用其（S S）- -（+ +）- -异构体异构体。“膳食葡萄糖调节剂膳食葡萄糖调节剂”，临床上主要用于饮食控制、临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2 2型糖尿病。型糖尿病。2024/8/744 为氨基

27、丙酸的衍生物，该药对为氨基丙酸的衍生物，该药对细胞的作用细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。为敏感，副作用小。那格列奈（那格列奈（nateglinide）2024/8/745 不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2 2型糖尿型糖尿病患者。病患者。2024/8/746 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的高血糖的2 2型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的能有效控制高血糖的2 2型糖尿病，采用与二甲双型

28、糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。胍联合应用，但不能替代二甲双胍。三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂（insulin enhancersinsulin enhancers）大多数大多数2 2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulininsulin不能发挥其正常生理功能。不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类（该类药物主

29、要有噻唑烷二酮类和双胍类（掌握掌握）2024/8/7471 1噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激该类药物不刺激insulininsulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。起作用。它能增强人体组织对它能增强人体组织对insulininsulin的敏感性，增强的敏感性，增强insulininsulin的作的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑

30、制肝糖的输出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体- -增殖体活化受体。增殖体活化受体。该类药物主要包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等。该类药物主要包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等。2024/8/748 曲格列酮是于曲格列酮是于19971997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。 19991999年年，罗格列酮和吡格列酮上市。，罗格列酮和吡格列酮上市。 罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100100倍，被认为是现倍，被认为是现在

31、临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。 20072007年年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。了业界的广泛关注。 20102010年年我国我国SFDASFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。下，才可考虑使用罗格

32、列酮及其复方制剂。2024/8/7492 2双胍类（双胍类（掌握掌握）2024/8/750双胍类双胍类发现发现19181918年发现胍可以降低动物体内血糖，但毒性大年发现胍可以降低动物体内血糖，但毒性大50s50s发现苯乙双胍的降糖作用发现苯乙双胍的降糖作用陆续上市陆续上市Metformin(Metformin(二甲双胍二甲双胍) )和丁福明和丁福明 Phenformin(Phenformin(苯乙双胍苯乙双胍) )因发生乳酸性酸中毒，已较少使因发生乳酸性酸中毒，已较少使用。用。 - -广泛使用广泛使用MetforminMetformin苯乙双胍（苯乙双胍（phenformine） 二甲双胍（

33、二甲双胍（metformin） 作用机制作用机制不是促进胰岛素的分泌不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同与磺酰脲类不同增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用，改善能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用，改善胰岛素抵抗。胰岛素抵抗。具有降低血脂、血压，控制体重的作用具有降低血脂、血压，控制体重的作用

34、成成为为肥肥胖胖伴伴胰胰岛岛素素抵抵抗抗的的2 2型型糖糖尿尿病病人人的的首首选选药药。近近来来，MetforminMetformin还还用用于于多多囊囊卵卵巢巢综综合合征和非酒精性脂肪肝的治疗。征和非酒精性脂肪肝的治疗。 化学名化学名:1:1，1-1-二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐（N N，N-N-dimethylimidodicarbonimidic diamide dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloridehydrochloride）。）。盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride2024/8/754

35、2024/8/755吸收与代谢吸收与代谢吸收快，半衰期短（吸收快，半衰期短（1.52.81.52.8小时）小时）很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用因此肾功能损害者禁用 老年人慎用老年人慎用metforminmetformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于泛用于2 2型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对对insulininsulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。其副作用小，罕

36、有乳酸性酸中毒，也不引起低血其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。糖，使用较为安全。2024/8/756使用特点使用特点四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitors-glucosidase inhibitors）2024/8/757本类药物常用的有本类药物常用的有阿卡波糖阿卡波糖（acarboseacarbose、伏格列、伏格列波糖（波糖（voglibosevoglibose）、米格列醇（）、米格列醇（miglitolmiglitol），它），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。）们的化学结构均为糖或多糖衍生物。）掌握阿卡波糖的

37、使用特点及用途。掌握阿卡波糖的使用特点及用途。 阿卡波糖阿卡波糖 （acarbose） 伏格列波糖伏格列波糖 （voglibose） 米格列醇米格列醇（miglitol） 2024/8/758 - -葡萄糖苷酶抑制剂（可竞争性地与葡萄糖苷酶抑制剂（可竞争性地与-葡萄葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可可降低餐后血糖降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。，但并不增加胰岛素的分泌。 2024/8/759 - -葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和葡萄糖苷酶抑制剂对碳

38、水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1 1、2 2型型糖尿病均适用。糖尿病均适用。2024/8/760此类药物对降低空腹血糖无作用，不增加胰岛素此类药物对降低空腹血糖无作用，不增加胰岛素的分泌，且在禁食状态下服用该类药物不会降低的分泌，且在禁食状态下服用该类药物不会降低血糖，使用安全。

39、血糖，使用安全。2024/8/761主要用于单纯磺酰脲类或双胍类餐后血糖控制不理主要用于单纯磺酰脲类或双胍类餐后血糖控制不理想的患者，或单独用于较轻的餐后血糖高的患者，想的患者，或单独用于较轻的餐后血糖高的患者，临床上常与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用。临床上常与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用。五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂（dipeptidyl peptidase- inhibitorsdipeptidyl peptidase- inhibitors）胰高血糖素样肽（胰高血糖素样肽（GLP-1GLP-1）在胰腺可增加葡萄糖依）在胰腺可增加葡萄糖依赖的赖的insulininsu

40、lin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛岛细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。而延缓肠道葡萄糖吸收。2024/8/762二肽基肽酶二肽基肽酶-以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由蛋白酶，由766766个氨基酸组成，在血浆和许多组织个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。上皮细胞）广泛存在。二肽基肽酶二肽基肽酶-的天然底物是胰高血糖素样肽（的天然底物是胰高血糖素样肽（G

41、LP-GLP-1 1）和葡萄糖促胰岛素多肽（）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIPGIP）。）。二肽基肽酶二肽基肽酶-抑制剂可降低二肽基肽酶抑制剂可降低二肽基肽酶-的作用，的作用，使使GLP-1GLP-1的促胰岛素分泌作用增强，发挥降糖作用。的促胰岛素分泌作用增强，发挥降糖作用。2024/8/763 第一阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强，的抑制作用强，但对但对DPP-、DPP-和和DPP-等相等相关酶选择性不高。关酶选择性不高。第二阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活具有高抑制活性和高选择性性和高选择性第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选开发的抑制剂，不仅具有

42、高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。以上。DPP-DPP-抑制剂的发展可分三个阶段抑制剂的发展可分三个阶段2024/8/764西他列汀（西他列汀（sitagliptinsitagliptin）是首个上市的是首个上市的DPP-DPP-抑抑制剂，是一个制剂，是一个氨基酸衍生物。氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（磷酸西他列汀（sitagliptin phosphatesitagliptin phosphate）20062006年年1010月获美国月获美国FDAFDA批准上市，批准上市，20072007年年3 3月磷酸西他列月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复

43、方制剂相继上市，主要用汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂相继上市，主要用于于2 2型糖尿病的治疗，疗效显著。型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（维达列汀（vildagliptinvildagliptin）及其与及其与metforminmetformin的复的复方制剂，方制剂，20072007年年9 9月和月和1111月先后获欧盟委员会批准，月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于复方制剂主要用于metforminmetformin最大耐受剂量仍不能最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metforminmetformin治疗的治疗的2 2型糖

44、尿病患者。型糖尿病患者。2024/8/765第二节第二节 利尿药利尿药diureticsdiuretics2024/8/766 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管重吸收与分泌三个过程。管重吸收与分泌三个过程。2024/8/767利尿药的主要靶器官是肾脏，利尿药的主要靶器官是肾脏，通过增加肾脏对尿通过增加肾脏对尿的排泄速度，从而增加体内电解质（尤其是钠离的排泄速度，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，使尿量增加子和氯离子）和水的排泄，使尿量增加, ,而不影响而不影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。蛋白质、维生素、葡萄糖和氨

45、基酸的重吸收。利尿药可用于治疗各种原因引起的水肿及利尿药可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。病。2024/8/768各类利尿药作用位点和作用机制各类利尿药作用位点和作用机制 分分类作用位点作用位点作用机制作用机制碳酸碳酸酐酶抑制抑制剂近曲小管近曲小管抑制抑制肾脏碳酸碳酸酐酶，减少碳酸，减少碳酸氢钠的重吸收的重吸收Na+-Cl-协转运抑制运抑制剂远曲小管前段和髓袢曲小管前段和髓袢升支粗

46、段皮升支粗段皮质部部抑制抑制Na+-Cl-协转运，使原尿运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制运抑制剂髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制Na+-K+-2Cl-协转运运阻断阻断肾小管上皮小管上皮Na+通通道道药物物远曲小管和集合管曲小管和集合管阻断阻断Na+的重吸收和的重吸收和K+的排出的排出盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断剂远曲小管和集合管曲小管和集合管竞争性抑制争性抑制醛固固酮和和盐皮皮质激素激素的的结合合2024/8/769 利尿药根据作用机制分类利尿药根据作用机制分类 盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂 阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮Na+通道药物

47、通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂2024/8/770一、碳酸酐酶抑制剂一、碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitorscarbonic anhydrase inhibitors）碳酸酐酶（碳酸酐酶（carbonic anhydrasecarbonic anhydrase，CACA）能催化体）能催化体内二氧化碳和水合成碳酸。碳酸可离解为氢离子内二氧化碳和水合成碳酸。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进

48、钠离子的重吸收。离子交换以促进钠离子的重吸收。2024/8/7712024/8/772当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。的排出量，从而呈现利尿作用。化学名化学名:N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺乙酰胺（N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4- thiadiazol-2-yl acetamide）

49、2024/8/773AcetazolamideAcetazolamide是是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂剂。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。碱平衡后，才能重新具有利尿作用。2024/8/774acetazolamideacetazolamide的利尿作用是有限的，目前的利尿作用是有限的，目前主要用于主要用于治疗青光眼治

50、疗青光眼。醋甲唑胺是将乙酰唑胺中的活性氢用甲基取醋甲唑胺是将乙酰唑胺中的活性氢用甲基取代，降低了极性，容易进入眼内抑制碳酸酐代，降低了极性，容易进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。酶，降低眼内压。醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamide）2024/8/775双氯非那胺的作用较缓慢、持久。由于其分子中含有两个双氯非那胺的作用较缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发

51、性青光眼急性在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其适用于对乙酰唑胺有耐药性的期和术前控制眼内压，尤其适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。患者。2024/8/776二、二、NaNa+ +-Cl-Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂（NaNa+ +-Cl-Cl- - cotransport inhibitors cotransport inhibitors）本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过抑制抑制NaNa+-C

52、l-Cl-协转运系统，从而使原尿协转运系统，从而使原尿ClCl-、NaNa+重吸收减少重吸收减少而发挥利尿作用。而发挥利尿作用。2024/8/777为最常用的利尿药物和抗高血压药物。为最常用的利尿药物和抗高血压药物。该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。2024/8/778噻嗪类利尿药的构效关系噻嗪类利尿药的构效关系2024/8/779 在磺酰胺基的强吸电子作用下，在磺酰胺基的强吸电子作用下

53、，2 2位的氢原子位的氢原子酸性最强，酸性最强，7 7位也可以产生呈现酸性，但较位也可以产生呈现酸性，但较2 2位弱。位弱。这些酸性质子能够形成水溶性盐。这些酸性质子能够形成水溶性盐。2024/8/780化学名化学名:6-:6-氯氯-3-3，4-4-二氢二氢-2-2H H-1-1，2 2，4-4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-7-磺酰磺酰胺胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物氢氯噻嗪氢氯噻嗪（掌握）（掌握） hydrochlorothiazide2024/8/781氢氯噻嗪的水解性氢氯噻嗪的水解性2024/8/7826-氯-2,4-二磺酰胺基苯胺 慢性心功能不全，原发性高血压病，尿崩症，高慢性心功

54、能不全，原发性高血压病，尿崩症，高尿钙尿钙, ,（利尿降压药利尿降压药）。2024/8/783大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KClKCl补充钾。可增强降压药的作用，有发生低血压的补充钾。可增强降压药的作用，有发生低血压的风险（风险（易通过胎盘障碍，注意特殊人群使用易通过胎盘障碍，注意特殊人群使用）很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄应用：代谢：美托拉宗（美托拉宗（metolazone） 吲达帕胺（吲达帕胺（indapamide）该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有美托拉宗，

55、吲达帕胺美托拉宗，吲达帕胺美托拉宗为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基置美托拉宗为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基置换的化合物换的化合物吲达帕胺分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲吲达帕胺分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻嗪环。基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻嗪环。2024/8/784三、三、NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂（NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- - cotransport inhibitors cotransport inhibitors）此类药物作用于肾髓袢升支粗段，在此类药物作用于肾髓袢升

56、支粗段，在NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶的作用下，抑制的作用下，抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运，干扰肾的稀释协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，所以又被称为高效功能和浓缩功能，作用强而快，所以又被称为高效能利尿药。能利尿药。主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿 2024/8/785本类药物按化学结构可分为本类药物按化学结构可分为 2024/8/786含磺酰胺基结构的利尿药含磺酰胺基结构的利尿药苯氧乙酸类利

57、尿药苯氧乙酸类利尿药4-4-噻唑啉酮类利尿药噻唑啉酮类利尿药呋塞米（呋塞米（掌握掌握） furosemide化学名：化学名：2-2-（2-2-呋喃甲基）氨基呋喃甲基）氨基-5-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-4-4-氯苯甲酸氯苯甲酸含磺酰胺基的典型药物含磺酰胺基的典型药物2024/8/787furosemidefurosemide结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，呈酸结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，呈酸性，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。性，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。从结构衍变方面看，从结构衍变方面看，furosemidefurosemide属磺酰胺类利尿药。磺酰属磺酰胺类利尿药

58、。磺酰胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。2024/8/788多以原药排泄多以原药排泄一部分与葡萄糖醛酸结合一部分与葡萄糖醛酸结合少量代谢为少量代谢为5-5-磺酰胺基磺酰胺基-4-4-氯氯- -邻氨基苯甲酸。邻氨基苯甲酸。2024/8/789呋塞米的代谢呋塞米的代谢临床应用临床应用用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。的排泄以及上部尿道结石的排出。本品还具有温和的降压作用。对原发性高血

59、压患本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，但是用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，但是老年患者老年患者服用后可产生体位性低血压。服用后可产生体位性低血压。2024/8/790化学名：化学名：22，3-3-二氯二氯-4-4-（2-2-亚甲基丁酰基）苯氧基亚甲基丁酰基）苯氧基 乙酸乙酸依他尼酸依他尼酸 ethacrynic acid苯氧乙酸类典型药苯氧乙酸类典型药2024/8/791本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性

60、充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。水肿。用量过大或长期服用可引起低血钾用量过大或长期服用可引起低血钾大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋，应注意。聋，应注意。2024/8/792四、阻断肾小管上皮四、阻断肾小管上皮NaNa+ +通道药物通道药物此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的的NaNa+ +通道而起到利尿作用；末端远曲小管液中的通道而起到利尿作用；末端远曲小管

61、液中的NaNa+能够通过能够通过NaNa+ +通道进入细胞内重吸收。通道进入细胞内重吸收。阻断阻断NaNa+ +通道，通道，NaNa+ +的重吸收减少，远曲小管和集合的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动管驱动K K+ +分泌的负电位降低，分泌的负电位降低，K K+ +的分泌减少，重吸的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有收增加，因此本类药物有排钠保钾排钠保钾作用。作用。2024/8/793化学名：化学名：2 2，4 4，7-7-三氨基三氨基-6-6-苯基蝶啶苯基蝶啶氨苯蝶啶氨苯蝶啶 triamterene典型药物典型药物2024/8/794triamterenetriamterene最严重的最严

62、重的副作用是高钾血症副作用是高钾血症，因此补钾，因此补钾是不当的，而是应该定期检查血钾水平。是不当的，而是应该定期检查血钾水平。triamterenetriamterene还可以还可以与氢氯噻嗪联合用药与氢氯噻嗪联合用药，两种药物，两种药物导致的副作用相互抵消。导致的副作用相互抵消。triamterenetriamterene的其他副作用的其他副作用是恶心、呕吐和头痛。是恶心、呕吐和头痛。2024/8/795triamterenetriamterene的结构改造表明，当氨基被小的烷基胺的结构改造表明，当氨基被小的烷基胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的对位引入甲基，取代后仍能获得利尿作用，在苯环

63、的对位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基将失去利利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基将失去利尿活性。尿活性。2024/8/796五、盐皮质激素受体阻断剂五、盐皮质激素受体阻断剂（mineralocorticoid receptor mineralocorticoid receptor antagonistsantagonists）肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮与盐皮质激素受体结合，使原来处于体，醛固酮与盐皮质激素受体结合，使原来处于静止状态的静止状态的NaNa+ +通道及通道及NaNa+ +泵激活，加速泵激活，加速Na

64、Na+ +的转运，的转运，加强肾小管腔内的负压，驱动加强肾小管腔内的负压，驱动H H+ +和和K K+ +分泌入管腔。分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。2024/8/797此类药物主要有螺内酯（此类药物主要有螺内酯（spironolactonespironolactone）2024/8/798孕甾核3-氧21-羧酸螺原子7-乙酰巯基化学名：化学名：17b-17b-羟基羟基-3-3-氧氧-7-7 - -（乙酰硫基）（乙酰硫基）-17-17 - -孕甾孕甾-4-

65、4-烯烯-21-21-羧羧酸酸- - - -内酯内酯螺内酯螺内酯 坎利酮坎利酮 坎利酮酸坎利酮酸 口服后，绝大部分立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱口服后，绝大部分立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成去乙酰巯基，生成坎利酮坎利酮和和坎利酮酸坎利酮酸。2024/8/799坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式（坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容（坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容易酯化为坎利酮易酯化为坎利酮 。spironolactonespironolactone属于低效利尿药。一般用于醛固属于低效利尿药。一般用于醛固酮增多的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病、慢酮增多的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病、慢性充血性心力衰竭伴水肿。主要副作用是长期服性充血性心力衰竭伴水肿。主要副作用是长期服用用引起高钾血症引起高钾血症，所以，所以与氢氯噻嗪联合使用与氢氯噻嗪联合使用可以可以克服其引起高血钾的副作用。此外，该药克服其引起高血钾的副作用。此外，该药有抗雄有抗雄激素作用激素作用，长期用药可导致女性多毛症、男性性，长期用药可导致女性多毛症、男性性功能障碍等。功能障碍等。2024/8/7100应用应用