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1、抗癌药物紫杉醇的抗癌药物紫杉醇的研究进展和有机合成研究进展和有机合成Seminar ISeminar I内 容l紫杉醇简介l药用紫杉醇的药源问题l药用紫杉醇的药效(水溶性)问题l未来发展方向紫杉醇简介l紫杉醇：二萜类化合物l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症l目前主要来源于红豆杉属植物理化性质理化性质l英文名：Paclitaxel, Taxol or TMl分子式：C47H51NO4l水溶性：0.7mgmll稳定性：lpH48 稳定；lpH 8 易分解；l在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇简介紫杉醇简
2、介紫杉醇研发过程年年 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定1979 发表作用机制1983 临床试验1985 临床II期1991 临床III期1992 FDA批准上市紫杉醇简介紫杉醇简介NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. 独特的药理作用机制独特的药理作用机制3位与 -tubulin N末端的
3、1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153紫杉醇简介紫杉醇简介市场需求市场需求 抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药销售额销售额年增长率5亿美元 理论需求量理论需求量理论需求量理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量实际销量实际销量实际销量350 kg/年紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图图1：国际
4、紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题l上游产业药源问题 l下游制剂产业l药效（活性、水溶性）l安全性l生物相容性药源问题红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人药源问题解决办法（一）l人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗l寻找红豆衫的替代物
5、 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短 简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）l化学合成l全合成 1994年获得成功 现有六种途径l半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造药源问题解决办法（三
6、）l生物方法生物方法l组织和细胞培养l微生物发酵l生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究药效问题l紫杉醇水溶性很差0.77mM/Ll使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀药效问题解决办法（一）紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团Kings
7、ton DGI. TIBTECH 1994,222-227l前药开发的要求l水溶液中稳定性l前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）修饰紫杉醇开发水溶性前药有价值的紫杉醇前药l小分子修饰的紫杉醇前药l丁二酸、戊二酸衍生物l氨基酸衍生物lN-甲基吡啶盐衍生物l水溶性高分子支载的紫杉醇前药l乙二醇（PEG）衍生物l聚甲基丙烯酸的共聚物l聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAHl脂质体l药物包封于磷脂、胆固醇等
8、类脂质中l靶向给药新剂型l药质体：药物通过共价键与脂质结合l提高靶向性，增加稳定性l环糊精包合l提高药物的稳定性、生物相容性l大分子结合物给药系统l利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)l提高靶向性、水溶性l聚合物（微囊、微球等）l用生物可降解聚合物包载紫杉醇l生物适应性好可生物降解紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）未来发展方向未来发展方向l紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药
9、物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一未来发展方向未来发展方向l药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发参考文献参考文献lKingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880lArturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water solubl
10、e 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.lMathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151lRameshPanchagnula,
11、PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.lOberliesNH,KrollDJCamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBlHeLF,OrrGA,HorwitzSBNovelmoleculesthatinteractwithmicrotubulesandhavefunctionalactiv
12、itysimilartoTaxol(TM)DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164l元英进等抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002lDanielGuenard,FrancoiseGueritte-Voegelein,TaxolandTaxotere:Discovery,Chemistry,andStructure-ActivityRelationshipsAcc.Chem.Res.1993,26,160-167 参考文献参考文献 敬请老师和同学批评指正敬请老师和同学批评指正 !谢谢谢谢!紫杉醇的有机全合成紫杉醇的有机全合成紫杉醇是什么l紫杉醇是从红
13、豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物 ，其化学名为5,20-环氧-1,2,4,7,10,13-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R. 3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 l分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89 理化性质：理化性质：l针状结晶（甲醇一水），熔点：213-216（分解），20D-49（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。 l多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有丝分
14、裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用，是比较理想的放疗增敏药物。药理作用药理作用l紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生长作用；对KB细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率随紫杉醇浓度升高而增加。 l它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理独特，其适应症
15、为转移性卵巢癌和乳腺癌，对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以及其他远期不良反应。因此它是化学、化工及医学中非常有用的一种物质。l目前已有研究表明该药具有良好的放疗增敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最终也使细胞发生凋亡 。l1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。 紫杉醇的来源l紫杉又名红豆杉、赤柏松，
16、为紫杉科紫杉属长绿针叶乔木，是世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。因其药用价值巨大，世界各国将其列为“国宝”，素有“植物黄金”之称。目前在我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。但在我国资源并不丰富。l紫杉醇在野生红豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位树皮中也只有万分之二左右。如果以红豆杉树皮为原料，每提取1公斤紫杉醇就要活剥10吨树皮！美国的太平洋红豆杉资源比中国多，早在1992年美国政府就颁布法令，砍一棵红豆杉罚款1万美元。因此，国外就有人到中国来收购红豆杉树皮，20世纪90年代初期，在云南曾刮起一股滥砍滥伐的歪风，当地的野生红豆
17、杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉生长缓慢，要上百年才能成材，而1公斤树皮只卖5元钱。 l1994年，中国医学科学院药物研究所有关专家会同中国科学院的专家，在一次保护野生红豆杉资源专题会议上向林业部建议我国亦应颁布保护这种野生资源的法令。1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于“植物中的大熊猫”，严禁砍伐。 紫杉醇来源的最新设想l目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮，而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环境如微重力、高真空等条件与地面环境有天壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中，实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中，紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖
18、速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底解决紫杉醇来源稀有的难题。 l从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。 l完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏生态环境，这要求我们必须经过另外的一条道路。？什么道路呢现今可以选择的道路：l1.生物合成l2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇 l3.有机化学合成有机合成l紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环6+8+6碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。经
19、20多年的努力,于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。l后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。有机全合成l一、 Holton全合成路线(1994) l二、 Nicolaou全合成路线(1994)l三、 Danishefsky全合成路线(1996)l四、 Wender全合成路线(1997)l五、 Kuw
20、ajima全合成路线(1998) l六、 Mukaiyama全合成路线(1998)一、 Holton全合成路线(1994) 美国弗罗里达国立大学RobertAHolton教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功完成了全合成 10-12。该法已被BMS公司用于工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合成战略。 价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间体6。6由RAHolton发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟醛缩合及类似经羟醛缩合及类似Chan重排分别引入重排分别引入C一一7和
21、和C一一4，接着引入，接着引入C一一1，C一一2含氧基含氧基得得8，再经Dieckm arL|l环化反应完成C环构建得具ABC三环体系的中间体9。9用PoerDanishefsky法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去13一OTBS保护基。樟脑樟脑中间体中间体环氧醇裂解环氧醇裂解AB环环羟醛缩合Dieckm arL|l环化关键反应u环氧醇裂解反应uChan重排重排uDicckmann环化反应环化反应 （Dieekmann反应常用于合成五 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法环脂酮类合成法。）uD环的合成 Holton法以法以氧化绿叶烯氧化绿叶烯4 做为其全合做为其全合成的起始物成的
22、起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得到），其含有构建紫杉醇母核骨架到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原个碳原子中的子中的15个。个。 如果不计引入侧链反应而从起始物计，如果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历此路线经历37步，产率约为步，产率约为01。在此。在此全合成路线中，全合成路线中，Chan重排反应是最关键的重排反应是最关键的反应反应(图图4)。氧化绿叶烯重排、环氧化重排、环氧化Chan重排Dieckmann缩合反缩合反应应HoltonHolton研究组研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作还出色地完成了下列具有挑战性的工作l 首次详细研究了紫杉醇中多
23、取代八元环的构象，首次详细研究了紫杉醇中多取代八元环的构象，并通过仔细控制八元碳环构象在并通过仔细控制八元碳环构象在B环周围引入合适环周围引入合适的功能基；的功能基；l 完成了紫杉烷骨架的构建；完成了紫杉烷骨架的构建；l 首次合成紫杉烷类化台物首次合成紫杉烷类化台物taxtusin；l成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产；成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产；l发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成种种含双环种种含双环5、3、1骨架的有机分子骨架的有机分子 D；完完善并丰富了善并丰富了Chart重排反应和重排反应和Dieckmann环化反环化反应。
24、应。二、Nicolaou全合成路线(1994) 美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一条紫杉醇全合成的路线-1 J。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。 首先应用缩合反应、首先应用缩合反应、DielsAlder等反应分别得等反应分别得到含到含A环和环和c环结构的化合物环结构的化合物13和和l6，然后通过，然后通过Shairo coupli
25、ng反应将反应将A环与环与C环连接在一起环连接在一起构构 建含建含AC环结构的化合物环结构的化合物17，再将化合物，再将化合物17的的c9 和和CIO位氧化成二醛位氧化成二醛(化合物化合物18)，18经过经过McMurry coupling反应得到了含反应得到了含ABC环结构的化合物环结构的化合物19，然，然 后再通过若干反应完成后再通过若干反应完成D环的构建得到化合环的构建得到化合2O， 从而得到了从而得到了Baccatin III(2)，最后再与，最后再与 -lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇醇(1)。 缩合反应缩合反应DielsAlder
26、Shairo couplingMcMurry coupling 在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就两 年后，美国哥伦比亚大学化学系Samuel JDanishefsky教授领导的研究小组也公开发表了一条紫杉醇全合成路线 。 与Nicolao法全合成路线有许多类似之处，如先分别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人“会聚式”全合成策略。Danishefsky法最主要的不同点是在开始阶段就在c环上引人含氧D环，得到含CD环化合物，然后再连接上A环，最后再完成八元B环的构建从而得到ABCD环。Danishefsky法路线的关键是对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙
27、酰基，因此可避免邻位基团的参予干扰。三、 Danishefsky全合成路线(1996)制备CD环体系(化合物22)是通过WielandMischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21作为较易得到手性化合物较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及最终产物紫杉醇的立体构型。化合物22与含A环的化合物23连接得到含ACD环的化合物24。化合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧化等反应得到化合物26，26最终通过适当的氧化等反应转化为Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后引入侧链时也采用了ojima coupling反应(图
28、6)。WielandMischer酮酮Heck反应环反应环四、 Wender全合成路线(1997) 美国斯坦弗大学Paul AWender教授领导的小 组研究的紫杉醇全合成路线 ，墙 类似Holton路线，采用了直线合成战略，即由含A环化合物合成含AB环化合物，然后构建含ABC环化合物，最后完成ABCD环的合成。 将天然产物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉醇母核骨架中20个碳中的1O个碳原子。经过若干步反应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为化合物32，完成了AB环的构建。然后通过在C3位上设计的反应以及氧化反应得
29、到化合物34、35，进一步通过醇醛缩合得到化合物36、37，这样就完成了c环的构建。再通过C5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环的构建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)，再完成C10乙酰化及与侧链的加成反应等，最终完成了紫杉醇的全合成(图7)verhenon五、 Kuwajima全合成路线(1998) 日本东京科技研究院日本东京科技研究院Isao Kuwajima教教授领导授领导的紫杉醇全合成研究小组采用了的紫杉醇全合成研究小组采用了A+cAcABcABcD的会聚法合成路线的会聚法合成路线 ，其类似于，其类似于Nicolaou法和法和Danishefsky法。由法
30、。由 由炔丙醇由炔丙醇(propargyl alcoho1)为起始物为起始物经过经过16步反应制备了含步反应制备了含A环体系的化合物环体系的化合物39，再与含再与含c环结构的化合物环结构的化合物4O偶合得到含偶合得到含AC环的环的化合物化合物4l、42，化合物，化合物42通过一个新颖的环化通过一个新颖的环化反应完成八元反应完成八元B环的构建从而得到含环的构建从而得到含ABC环骨架环骨架的化合物的化合物43，进一步反应可得到化合物，进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中问体在化合物，通过环丙烷中问体在化合物45中引人中引人C一一8位位甲基得到化合物甲基得到化合物46，在通过一系列引人保护
31、基团，在通过一系列引人保护基团完成完成c一一1O位乙酰化得到化合物位乙酰化得到化合物47，再通过臭，再通过臭氧化等反应完成含氧氧化等反应完成含氧D环的合成。最终制备出环的合成。最终制备出baccatin III(2)和紫杉醇和紫杉醇(1)(图图8)。 化合物化合物4O是由是由2一溴一溴2环已烯酮经八步环已烯酮经八步反应制得。反应制得。偶合偶合六、 Mukaiyama全合成路线(1998) 1998年日本东京大学应用化学系Teruaki Mu kaiyama教授领导的研究小组报道了一条采用直线会聚联合战略合成紫杉醇的独特路线2 。Mukaiyama全合成法战略是先建造B环，然后得到BC环骨架，再
32、由BC环构建含ABC环骨架的化合物，进而继续反应得到含ABCD环的化合物，最终得到Baccatin III(2)和目标产物紫杉醇(1)。以 48为起始反应物，通过加人适合的保护基团等反应可得到构象非常合适的线型化合物49、50，再通过 进行环化得到立体化学非常明确的含有B环的化合物51、52，然后通过Michael加成得到化合物53，再通过分子内的完成C环与B环的构建(化合物54)。通过在化合物54上C一1引入烯丙基和分子内的完成了ABC环的结构(化合物55、56、57)，再通过溴代入臭氧化等反应引入D环。最后再完成侧链的加入，从而最终得到了目标产物紫杉醇(1)(图9)。开链化合物开链化合物醇
33、醛缩合醇醛缩合醇醛缩合醇醛缩合Pinacol反应反应Michael加成加成醇醛缩合醇醛缩合参考文献1、Kingston DGI2005 In Antieaneer Agents from Natural ProduetsEds Cragg G，Kingston DG I，Newman DJCRC PressInc Boca Raton USA。2005891222、 Ganem B，Fran ke RRPaelitaxel from primary taxanes：a perspeetiveon creative invention In organozlrconum chemistryJ Org Chem，2007，72：3981-39873 Horwitz SBPersonal recollections on the early development of taxo1J Nat Prod，2004，67：136-138
