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1、胰岛素生长因子系统(xtng)受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR配体：IGF-I、IGF-II、胰岛素调节(tioji)蛋白：IGFBP-1-IGFBP-7第1页/共53页第一页，共54页。IGF-IR结构(jigu)胱氨酸富集区 Y950K1003激酶(jmi)羧基(su j)末端 IRS-1和Shc结合区ATP结合区激活环第2页/共53页第二页，共54页。IGF-IRIGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞内环境稳定起重要作用。结构性的IGF-IR激活( jhu)引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵巢癌和皮肤癌等。引发浆细胞骨髓瘤和AML。第3页/共53页第三页，
2、共54页。IGF-IR维持生存并诱导产生非细胞(xbo)因子依赖的造血细胞(xbo)，包括T淋巴细胞(xbo)。IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚第4页/共53页第四页，共54页。间变性(binxng)大细胞淋巴瘤Stein等首次发现在1985年。为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。多数(dush)CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。第5页/共53页第五页，共54页。ALK+ALCL染色体易位t(2;5)(p23;q35)1986-1989。Morris等和Shiota等，克隆了ALK（
3、间变性(binxng)淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因1994。t(2;5)(p23;q35)易位形成NPM-ALK，表达和激活ALK。第6页/共53页第六页，共54页。ALK全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。在结构上与胰岛素受体超家族同源(tnyun)。其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子?）生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。在40%到60%的ALCL中都有ALK的异常表达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。第7页/共53页第七页，共54页。ALK+ALCL中的染色体异常(ychng)t(2;5)(p23;q35)NPM-ALKALK+ALCL中的发
4、生率为80%t(1;2)(q21;p23)TPM3-ALKinv(2)(p23q35)ATIC-ALKt(2;3)(p23;q21)TFG-ALKt(2;17)(p23;q23)CLTC-ALKt(2;19)(p23;q13.1)TPM4-ALKt(2;X)(p23;q11-12)MSN-ALK第8页/共53页第八页，共54页。NPM广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同源(tnyun)二聚化激活ALK。第9页/共53页第九页，共54页。ALK+ALCL占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%。超过98%的患者为T细胞免
5、疫表型。患者出现疾病进展( jnzhn)全身性表现（全身性淋巴结病和包括结节性突起）。第10页/共53页第十页，共54页。ALK+ALCL尽管开始对目前的治疗手段(shudun)有效，但仍有40%的患者复发、产生耐药，并最终导致死亡。第11页/共53页第十一页，共54页。ALK+ ALCLH&EH&EALKCD30第12页/共53页第十二页，共54页。NPM-ALK在体外具有显著的转化能力。在转基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤，主要(zhyo)为浆母细胞、B细胞和/或T细胞免疫表型。第13页/共53页第十三页，共54页。Amin and Lai, Blood 2007;110:2259-2267
6、.第14页/共53页第十四页，共54页。原理(yunl)IGF-IR和全长的ALK存在(cnzi)结构同源性。IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，如：PI3K/Akt、Jak/Stat和MAPK。IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。第15页/共53页第十五页，共54页。ALK+ALCL细胞株中的IGF-IR第16页/共53页第十六页，共54页。ALK+ALCL细胞株和T淋巴细胞中的IGF-IR第17页/共53页第十七页，共54页。ALK+ALCL细胞株中的IGF-IR第18页/共53页第十八页，共54页。ALK+ ALCL患者(hunzh)样本中的 IGF-IR/IGF-I IG
7、F-IR(83%)IGF-I(67%)第19页/共53页第十九页，共54页。细胞(xbo)生存第20页/共53页第二十页，共54页。凋亡(diown)第21页/共53页第二十一页，共54页。细胞周期第22页/共53页第二十二页，共54页。凋亡(diown)和细胞周期第23页/共53页第二十三页，共54页。细胞(xbo)增殖第24页/共53页第二十四页，共54页。克隆(kln)形成第25页/共53页第二十五页，共54页。细胞(xbo)生存与凋亡第26页/共53页第二十六页，共54页。IGF-I的作用(zuyng)凋亡细胞非凋亡细胞凋亡细胞非凋亡细胞凋亡细胞非凋亡细胞SUP-M2SR786DELC
8、ontrol IGF-I(500ng/ml) IGF-I+anti-IGF-I Ab IGF-I+anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I IGF-I IGF-I+anti-IGF-I IGF-I+anti-IGF-I (250ng/ml) (500ng/ml) Ab Ab第27页/共53页第二十七页，共54页。下游(xiyu)信号第28页/共53页第二十八页，共54页。下游(xiyu)信号第29页/共53页第二十
9、九页，共54页。下游(xiyu)信号第30页/共53页第三十页，共54页。IGF-IR与NPM-ALK联合(linh)第31页/共53页第三十一页，共54页。IGF-IR与NPM-ALK联合(linh)第32页/共53页第三十二页，共54页。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第33页/共53页第三十三页，共54页。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第34页/共53页第三十四页，共54页。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第35页/共53页第三十五页，共54页。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第36页/共53页第三十六页，共54页。总结(zngji)IGF-IR对ALK+的AL
10、CL起直接和特异性的作用。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用是通过正反馈机制( jzh)完成的。以IGF-IR为靶向的治疗方式在治疗ALK+ALCL患者方面具有潜力。第37页/共53页第三十七页，共54页。未来的研究(ynji)方向IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作用的？ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。缺乏IGF-IR信号途径的抑制(yzh)机制。IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。第38页/共53页第三十八页，共54页。慢性(mnxng)粒细胞白血病（CML）CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。具有t(9;22)(q3
11、4;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl癌基因。典型的CML进展(jnzhn)是由慢性期进入加速期和急变期。Imatinibmesylate成为治疗CML患者的有效治疗手段；特别是慢性期的患者。急变期的CML由于对Imatinibmesylate及其他治疗耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。第39页/共53页第三十九页，共54页。CML细胞株中的IGF-IR第40页/共53页第四十页，共54页。CML患者(hunzh)样本中的IGF-IRIGF-IR(30%)IGF-IR(73%)第41页/共53页第四十一页，共54页。细胞(xbo)生存第42页/共53页第四十二页，共54页。凋亡(di
12、own)第43页/共53页第四十三页，共54页。细胞周期第44页/共53页第四十四页，共54页。凋亡(diown)与细胞周期第45页/共53页第四十五页，共54页。克隆(kln)形成第46页/共53页第四十六页，共54页。Imatinib耐药BaF3 CellsEmpty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315I)第47页/共53页第四十七页，共54页。细胞(xbo)生存第48页/共53页第四十八页，共54页。细胞(xbo)生存第49页/共53页第四十九页，共54页。总结(zngji)IGF-IR可引发CML。以IGF-IR为靶向的治疗方式
13、在CML，特别是进展( jnzhn)期的CML治疗方面具有潜力。第50页/共53页第五十页，共54页。感谢(gnxi)Raymond LaiJoya ChandraPing ShiYang XiaoDeeksha VishwamitraMate Gergely第51页/共53页第五十一页，共54页。感谢(gnxi)NationalCancerInstitute.PhysicianScientistProgram.第52页/共53页第五十二页，共54页。感谢您的观看(gunkn)！第53页/共53页第五十三页，共54页。内容(nirng)总结胰岛素生长因子系统。IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持(wich)细胞内环境稳定起重要作用。结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵巢癌和皮肤癌等。其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子。在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表达，主要与t(2。q11-12) MSN-ALK。IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作用的。第52页/共53页第五十四页，共54页。
