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1、第十二章第十二章 免疫耐受免疫耐受 1 1 免疫耐受免疫耐受（Immunological toleranceImmunological tolerance）: : 机机体体免免疫疫系系统统接接触触某某种种抗抗原原后后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。针对该抗原表现为特异性无应答现象。 免免疫疫缺缺陷陷：非非特特异异性性低低应应答答或或无无应应答状态答状态。2 2 耐受原：耐受原： -引起免疫耐受的抗原。引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原自身组织抗原 天然诱导耐受；天然诱导耐受； 非非自自身身抗抗原原( (如如细细菌菌、病病毒毒、毒毒素素、异种个体组织抗原等异种个体组织抗原等) ) 免疫原免疫
2、原( (刺激机体产生特异性刺激机体产生特异性 的免疫应答的免疫应答) ) 耐受原耐受原( (不刺激机体产生特异不刺激机体产生特异 性的免疫应答性的免疫应答) )3 3第一节第一节 免疫耐受的研究历史免疫耐受的研究历史 1945年，0wen等人,观察到异卵双生小牛（遗传基因不同）胚胎期形成的耐受；胚胎期形成的耐受； 19531953年，年，MedawarMedawar等，人工诱导耐受等，人工诱导耐受( (图图) )； 19681968年，年，Mithison, Mithison, 诱导出成年鼠免疫耐诱导出成年鼠免疫耐受。受。 牛牛血血清清白白蛋蛋白白（BSA,BSA,各各种种剂剂量量反反复复注注
3、射射）成成年年小小鼠鼠BSA+BSA+弗弗氏氏完完全全佐佐剂剂不不产产生生针针对对BSABSA的抗体。的抗体。 4 4图图12-1 诱导小鼠耐受示意图诱导小鼠耐受示意图 5 5 第二节 免疫耐受形成的机制 固有性免疫耐受 中枢性免疫耐受 外周性免疫耐受6 6 一、固有性免疫耐受一、固有性免疫耐受 - 两种机制：两种机制： A. A. 吞噬细胞缺乏识别自身抗原吞噬细胞缺乏识别自身抗原 的受体的受体 B. NKB. NK细胞存在抑制性受体细胞存在抑制性受体7 7（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受 甘露糖受体甘露糖受体( (吞噬细胞）吞噬细胞） 识别多糖识别多糖( (微生物
4、微生物) )杀死微生物；杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应多糖或被遮不识别正常细胞（无相应多糖或被遮 盖）盖）不杀伤正常哺乳动物细胞。不杀伤正常哺乳动物细胞。 A.A.红红细细胞胞衰衰老老死死亡亡唾唾液液酸酸结结构构消消失失暴暴露露N-N-已已酰酰葡葡糖糖胺胺 被被吞吞噬噬细细胞胞识识别别吞噬吞噬 ； B.B.理理化化因因素素( (如如射射线线、药药物物等等) ) 细细胞胞结结构构改改变变被被吞吞噬噬细细胞胞识识别别, ,损损伤伤变变性性的自身细胞。的自身细胞。8 8（二）（二）NKNK细胞对自身抗原的耐受细胞对自身抗原的耐受 - - 存存在在KARKAR和和KIR,KIR,只只杀杀伤伤病病
5、毒毒感感染细胞，不破坏正常细胞。染细胞，不破坏正常细胞。 病病毒毒感感染染细细胞胞 KIRKIR识识别别分分子子( (如如 MHC-IMHC-I类类分分子子) )表表达达 抑抑制制性性信信号号不不足足 NKNK细胞杀伤感染细胞。细胞杀伤感染细胞。 自身自身NKNK细胞细胞KIRKIR表达表达 自身免疫病。自身免疫病。9 9 二、中枢免疫耐受二、中枢免疫耐受 指指于于中中枢枢免免疫疫器器官官（胸胸腺腺和和骨骨髓髓），发发育育中中尚尚未未成成熟熟的的T T、B B淋淋巴巴细细胞胞，识识别别自自身身抗抗原原的的细细胞胞克克隆隆被被清清除除而而形形成的自身耐受。成的自身耐受。1010A. A. 胸胸腺
6、腺内内发发育育中中的的T T细细胞胞 阳阳性性选选择择和和阴阴性性选选择择 识识别别自自身身抗抗原原的的未未成熟成熟T T细胞凋亡。细胞凋亡。B. B. 骨骨髓髓内内发发育育中中的的B B细细胞胞( (表表达达mIgMmIgM的的未未成成熟熟B B细细胞胞) ) 阴阴性性选选择择 识识别别自自身身抗抗原原的的未未成成熟熟B B细细胞胞克克隆隆消消除除或或处处于无反应性（于无反应性（anergicanergic）状态。）状态。1111动物试验证明：动物试验证明： 胸胸腺腺及及骨骨髓髓中中的的基基质质细细胞胞功功能能缺缺陷陷 T T、B B细细胞胞阳阳性性或或阴阴性性选选择择障障碍碍 自自身身反反
7、应应性性T T、B B淋淋巴巴细细胞胞克克隆清除隆清除 自身免疫病。自身免疫病。如如： 重重症症肌肌无无力力 - - 胸胸腺腺内内基基质质细细胞缺陷胞缺陷1212三三、外周免疫耐受外周免疫耐受 指在外周免疫器官，成熟的指在外周免疫器官，成熟的T T和和B B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。的耐受。1313产生机制可归纳为六个方面：产生机制可归纳为六个方面：1 1克隆无反应性导致耐受克隆无反应性导致耐受2 2活化诱导的细胞死亡导致耐受活化诱导的细胞死亡导致耐受3 3克隆忽视导致耐受克隆忽视导致耐受4 4免疫调节细胞所致耐受免疫调节细胞所致耐受5 5独特型网
8、络的致耐受作用独特型网络的致耐受作用6 6新学说新学说-危险模式假说的提出危险模式假说的提出14141 1克克隆隆无无反反应应性性（clonalanergy）导导致的耐受致的耐受 指指在在某某些些情情况况下下，T T、B B细细胞胞虽虽然然仍仍有有与与抗抗原原反反应应的的TCRTCR或或mIgmIg表表达达，但但对对该该抗抗原原呈呈功功能能上上无无应应答答或或低低应应答答状状态。态。1515 （1 1） 成成熟熟T T细细胞胞 活活化化信信号号( (两两种种) )之之一一缺乏缺乏 T T细胞不活化，处于无反应状态。细胞不活化，处于无反应状态。举例：举例： A. A. 自自身身组组织织( (外外
9、周周) )抗抗原原浓浓度度低低 刺刺激信号弱激信号弱T T细胞不活化细胞不活化 B. B. APCAPC表表达达协协同同刺刺激激分分子子(B7(B7、LFA-1LFA-1及及CD40CD40等等) )异常异常 提供第二信号不足提供第二信号不足 C. C. 活活化化T T细细胞胞( (自自身身反反应应性性) )表表达达CTLA CTLA 与与B7B7分分子子结结合合 抑抑制制性性信信号号 T T细细胞不活化胞不活化1616（2 2） 成成熟熟B B细细胞胞 缺缺少少刺刺激激信信号号 处于无反应状态。处于无反应状态。 举例：举例： 自自身身反反应应性性T T细细胞胞被被清清除除或或无无功功能能无无
10、第第二二信信号号刺刺激激B B细细胞胞 B B细细胞胞的的活活化抑制。化抑制。17172 2活活化化诱诱导导的的细细胞胞死死亡亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受导致的耐受 FasL(FasL(自自身身反反应应性性T T细细胞胞) ) + + Fas(Fas(自自身身反反应应性性B B细细胞胞) ) 启启动动AICD AICD 针针对对自自身身抗抗原原的细胞消除。的细胞消除。 动动物物实实验验证证明明：如如果果FasFas基基因因和和FasLFasL基基因因发生突变发生突变, , 引起自身免疫病。引起自身免疫病。 18183 3克克隆隆忽忽视视
11、（clonal clonal ignoranceignorance）导致的耐受导致的耐受 “隐隐蔽蔽抗抗原原”（如如甲甲状状腺腺球球蛋蛋白白、髓髓磷磷脂脂碱碱性性蛋蛋白白、晶晶体体、精精子子等等） 不不与与免免疫疫细细胞胞接接触触 逃逃避避免免疫疫系系统统作作用。用。19194 4免疫调节细胞所致的耐受免疫调节细胞所致的耐受 调调节节性性T T细细胞胞 分分泌泌TGF-TGF-、IL-10IL-10、IL-4IL-4等等抑抑制制性性细细胞胞因因子子 抑抑制制ThTh和和CTLCTL、B B淋巴细胞的免疫应答。淋巴细胞的免疫应答。举例：举例： 淋淋巴巴细细胞胞（CD25CD25CD4CD4T T
12、细细胞胞，免免疫疫耐耐 受受小小鼠鼠） 转转输输给给正正常常小小鼠鼠 引引起起对对相相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。同抗原（同耐受小鼠）的耐受。20205 5独特型网络的致耐受作用独特型网络的致耐受作用可能机制为：可能机制为： 独独特特型型决决定定簇簇(B(B细细胞胞)+)+抗抗独独特特型型抗抗体体 B B细细胞胞膜膜被被破破坏坏或或抗抗体体产产生生受受抑制抑制 独独特特型型抗抗原原决决定定簇簇(T(T细细胞胞)+)+抗抗独独特型抗体特型抗体 T T细胞活化受抑制细胞活化受抑制21216 6新新学学说说 - - 危危险险模模式式(danger (danger model)model)假假说的提出说的提出 认认为为机机体体免免疫疫系系统统并并不不能能区区分分“自自己己”和和“非己非己”，只区分危险信号。，只区分危险信号。 危险信号可分为：危险信号可分为： 预存型预存型( (如甘露糖和线粒体如甘露糖和线粒体) ) 诱导型诱导型( (如热休克蛋白如热休克蛋白) ) APCsAPCs 活化活化T T细胞引起免疫应答细胞引起免疫应答 APCsAPCs处于静息状态处于静息状态 T T细胞耐受细胞耐受 激活激活2222
