章巴比妥类药物的分析

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1、第五章巴比妥类药物的分析第五章巴比妥类药物的分析二二二二. . . .鉴别试验鉴别试验鉴别试验鉴别试验 三三三三. . . .特殊杂质检查特殊杂质检查特殊杂质检查特殊杂质检查四四四四. . . .含量测定含量测定含量测定含量测定一一一一. . . .基本结构与主要性质基本结构与主要性质基本结构与主要性质基本结构与主要性质1章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质环状丙二酰脲类化合物环状丙二酰脲类化合物( (一一) )基本结构基本结构2章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质典型药物(Phenylbarbital)(barbital)3章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质(Secoba

2、rbital)戊巴比妥(Pentobarbital)4章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质5章巴比妥类药物的分析( (二二) )主要性质主要性质u性状性状白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末u溶解度溶解度微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂1.1.弱酸性弱酸性 ( (pKa:7.38.4) )6章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质一一级级电电离离二级电离二级电离烯醇互变烯醇互变7章巴比妥类药物的分析2.2.水解反应水解反应8章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质巴比妥钠注射液不

3、能预先配制进行加热灭菌，须巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。制成粉针剂，临用时溶解。9章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质3.3.与金属离子反应与金属离子反应a.与银盐的反应1,5,51,5,5取代的巴取代的巴比妥类药物比妥类药物AgNO3可溶性的一银盐可溶性的一银盐Na2CO3b.与铜盐的反应巴比妥类巴比妥类铜吡啶铜吡啶显色显色巴比妥类紫色或紫色沉淀硫巴比妥类绿色5,55,5取代的巴取代的巴比妥类药物比妥类药物AgNO3Na2CO3可溶性的一银盐可溶性的一银盐AgNO3二银盐白色沉淀二银盐白色沉淀10章巴比妥类药物的分析白色难溶性二银盐白色难溶性二银盐A

4、gNO3Na2CO3滴加AgNO3Ag与银盐的反应11章巴比妥类药物的分析水吡啶部分离子化有色配位化合物与铜盐的反应12章巴比妥类药物的分析c.c.与钴盐的反应与钴盐的反应Co(NOCo(NO3 3) )2 2、CoOCoO、Co(Ac)Co(Ac)2 2异丙胺无水甲醇或乙醇13章巴比妥类药物的分析d.d.与汞盐的反应与汞盐的反应巴比妥类药物+汞盐白色（可溶于氨试液）4.4.香草醛反应香草醛反应( (Vanillin) )戊巴比妥鉴别： 取戊巴比妥取戊巴比妥10mg，加香草醛约，加香草醛约10mg和硫酸和硫酸2ml，混合，混合后在水浴上加热后在水浴上加热2min，显棕红色。放冷，小心加入乙，显

5、棕红色。放冷，小心加入乙醇醇5ml，即显紫色并变成蓝色。，即显紫色并变成蓝色。14章巴比妥类药物的分析5.5.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征(nm)2902702502300.51.01.5A巴比妥类药物的紫外吸收光谱ABC240nm255nmA.H2SO4液(0.05mol/L,未电离)B.pH9.9缓冲液(一级电离)C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离)1,5,5-1,5,5-三取代巴比妥类三取代巴比妥类药物不存在二级电离，药物不存在二级电离，最大吸收波长不变。最大吸收波长不变。15章巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质3202802402000.80.50.2(nm)A2

6、38287304硫代巴比妥的紫外吸收光谱A.HCl液(0.1mol/L)B.NaOH液(0.1mol/L)6.6.薄层色谱行为特征薄层色谱行为特征16章巴比妥类药物的分析7.7.显微结晶显微结晶 药物本身晶形药物本身晶形反应产物晶形反应产物晶形17章巴比妥类药物的分析二、鉴别试验( (一一) )丙二酰脲类的鉴别试验丙二酰脲类的鉴别试验u取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。u取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或

7、生成紫色沉淀。18章巴比妥类药物的分析( (二二) )测定熔点测定熔点二、鉴别试验 巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点 ( (三三) )利用特殊取代基或元素的鉴别试验利用特殊取代基或元素的鉴别试验 利用不饱和取代基的鉴别试验(司可巴比妥钠) 利用芳环取代基的鉴别试验(苯巴比妥钠) 硫色素反应(硫代巴比妥类)19章巴比妥类药物的分析二、鉴别试验1.1.司可巴比妥钠的鉴别司可巴比妥钠的鉴别I I2 2褪色BrBr2 2KMnOKMnO4 420章巴比妥类药物的分析二、鉴别试验2.2.苯巴比妥的鉴别苯巴比妥的鉴别a.硝化反应 b.硫酸-亚硝酸钠反应 苯巴比妥与苯巴比妥与Na

8、NONaNO2 2-H-H2 2SOSO4 4反应生成橙黄色反应生成橙黄色橙红色橙红色c.甲醛-硫酸反应 苯巴比妥与甲醛苯巴比妥与甲醛-H-H2 2SOSO4 4反应生成玫瑰红色环反应生成玫瑰红色环 区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。21章巴比妥类药物的分析二、鉴别试验3.3.硫代巴比妥类的鉴别硫代巴比妥类的鉴别硫色素反应硫色素反应硫代巴比妥类与巴比妥类的区别22章巴比妥类药物的分析三、特殊杂质试验( (一一) )苯巴比妥苯巴比妥23章巴比妥类药物的分析三、特殊杂质试验24章巴比妥类药物的分析三、特殊杂质试验1.酸度酸度中间体中间体乙酰化不完全时，乙酰化不完全时，与尿素缩合产生的杂质与

9、尿素缩合产生的杂质苯基丙二酰脲酸性较强检查方法取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色25章巴比妥类药物的分析2.乙醇溶液澄清度乙醇溶液澄清度三、特殊杂质试验检查中间体、等乙醇中不溶物。取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清 3.中性或碱性物质中性或碱性物质( (提取重量法提取重量法) ) 副产物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解产物 不溶于NaOH T.S.而溶于醚分液漏斗NaOH T.S.乙醚H2O过滤干燥滤纸蒸发皿1051hr3mg取本品取本品1.0g 1.0g 乙醚，乙醚，H H2 2O O洗洗3 3 次

10、次 滤液滤液 蒸干蒸干 残渣残渣26章巴比妥类药物的分析四、含量测定(一) 银量法 (Argentometry)0.2g甲醇甲醇 40ml异戊巴比妥测定3%无水碳酸钠无水碳酸钠电位滴定法(AgNO3)指示电极(Ag)参比电极(玻璃/甘汞)27章巴比妥类药物的分析四、含量测定(二) 溴量法 司可巴比妥钠测定取本品约取本品约0.1g，精密称定，置，精密称定，置250ml碘瓶中，加水碘瓶中，加水10ml，振摇，振摇使溶解，精密加溴滴定液（使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加盐酸，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇立即密塞并振摇1min，在暗处静置，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞

11、，后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液溴滴定液（0.1mo1/L）相当于）相当于13.01mg的的C12H17N2NaO3。28章巴比妥类药物的分析四、含量测定KBrO35KBr6HCl3Br26KCl3H2O 溴滴定液（0.1 mol/L）的配制 取溴酸钾3.0 g与溴化钾15 g，加水适量使溶解成1000

12、 ml，摇匀。(三) 酸碱滴定法 (Acid-base titration method) 水-乙醇混合溶剂中滴定 胶束水溶液中滴定 非水滴定法29章巴比妥类药物的分析四、含量测定(四) 紫外分光光度法 u直接测定的直接测定的UVUV法法u提取分离后的提取分离后的UVUV法法30章巴比妥类药物的分析四、含量测定UVUVHPLCHPLCCECEGC-MSGC-MS31章巴比妥类药物的分析第六章第六章芳酸及其酯类药物的分析芳酸及其酯类药物的分析二二二二. . . .鉴别试验鉴别试验鉴别试验鉴别试验 三三三三. . . .特殊杂质检查特殊杂质检查特殊杂质检查特殊杂质检查四四四四. . . .含量测定

13、含量测定含量测定含量测定一一一一. . . .典型药物的分类与性质典型药物的分类与性质典型药物的分类与性质典型药物的分类与性质五五五五. . . .体内药物分析体内药物分析体内药物分析体内药物分析32章巴比妥类药物的分析第一节第一节 结构与性质结构与性质特点 均有苯环、羧酸或其酯均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同酸性强度各有不同33章巴比妥类

14、药物的分析( (一一) )苯甲酸类苯甲酸类苯甲酸(benzoic acid)丙磺舒 (probenecid)甲芬那酸 (mefenamic acid)羟苯乙酯(ethylparoben)34章巴比妥类药物的分析( (二二) )水杨酸类水杨酸类水杨酸 SA(salicylic acid) 阿司匹林(aspirin)对氨基水杨酸钠(PAS-Na)双水杨酯salsalate贝诺酯(Benorilate) 35章巴比妥类药物的分析( (三三) )其它芳酸类其它芳酸类氯贝丁酯(clofibrate)布洛芬(ibuprofen)36章巴比妥类药物的分析第二节第二节 鉴鉴 别别(一一)铁盐铁盐紫堇色赭色米黄

15、色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液37章巴比妥类药物的分析第二节第二节 鉴鉴 别别(二二)重氮化重氮化- -偶合反应偶合反应贝诺酯橙红色38章巴比妥类药物的分析(三三)氧化反应氧化反应第二节第二节 鉴鉴 别别甲芬那酸H2SO4深蓝色黄色并产生绿色荧光随即变为棕绿色(四四)水解反应水解反应39章巴比妥类药物的分析第二节第二节 鉴鉴 别别分解产物的反应分解产物的反应UVIRTLCHPLC40章巴比妥类药物的分析第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查一、阿司匹林生产工艺ASA副产物SAu 溶液澄清度溶液澄清度u 水杨酸水杨酸u 易碳化物易碳化物u 炽灼残渣炽灼残渣u 重金属重金属4

16、1章巴比妥类药物的分析第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查1.1.溶液澄清度溶液澄清度(Na(Na2 2COCO3 3溶液溶液) )醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯阿司匹林样品阿司匹林样品0.50g，加温热至约，加温热至约45C的碳酸钠试液的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应该澄清。溶解后，溶液应该澄清。42章巴比妥类药物的分析2.2.水杨酸水杨酸第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查淡黄、红棕、深棕色43章巴比妥类药物的分析二、对氨基水杨酸钠第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查间氨基酚44章巴比妥类药物的分析第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查1.1.双相滴定法双相滴定法( (Ch.P)

17、 )样品样品0.3g0.3g合并乙醚液合并乙醚液无水乙醚25ml3次水10ml甲基橙指示剂HCl滴定液滴定液滴定滴定杂质杂质杂质杂质HCl HCl HCl HCl 转溶入转溶入转溶入转溶入H H H H2 2 2 2O O O O相相相相消耗滴定液不得超过0.30ml45章巴比妥类药物的分析第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查2.HPLC法法( (USP) )色谱条件色谱柱色谱柱C18，(250mm4.6mm，10m)流动相流动相NaH2PO4(0.05M)-Na2HPO4(0.05M)-MeOH( (含含氢氧化四丁基氢氧化四丁基胺胺1.9g)（425:425:150）检测波长检测波长254

18、nm内标磺胺内标磺胺间氨基酚杂质限量间氨基酚杂质限量=10(C/W)(Ru/Rs)(%)CC标准对照液浓度标准对照液浓度WPAS-NaWPAS-Na含量含量RuRu供试溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比供试溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比RsRs标准溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比标准溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比0.25%46章巴比妥类药物的分析第四节第四节 含量测定含量测定二、亚硝酸钠滴定法对氨基水杨酸钠47章巴比妥类药物的分析第四节第四节 含量测定含量测定三、双相滴定法(Titrimetry in two phases)苯甲酸钠苯甲酸钠苯甲酸钠苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水易溶于水易溶

19、于水易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断 因此，利用苯甲酸能苯甲酸能苯甲酸能苯甲酸能溶于有机溶剂溶于有机溶剂溶于有机溶剂溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml分出分出H H2 2O O层，置具塞锥层，置具塞锥形瓶形瓶乙醚层用乙醚层用H H2 2O 5mlO 5ml洗涤，洗涤，洗液并入锥形瓶洗液并入锥形瓶加乙醚加乙醚20ml20ml，继续用，继续用HClHCl滴定，至水层显持滴定，至水层显持续的橙红色续的橙红色48章巴比妥类药物的分析第四节第四节 含量测定含量测定UVUVHPLCHPLC49章巴比妥类药物的分析第

20、五节 体内药物分析50章巴比妥类药物的分析第七章第七章 芳香胺类药物的分析芳香胺类药物的分析二二二二. . . .苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析 三三三三. . . .苯丙胺类药物的分析苯丙胺类药物的分析苯丙胺类药物的分析苯丙胺类药物的分析一一一一. . . .芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析51章巴比妥类药物的分析芳芳香香胺胺芳胺类芳胺类芳烃胺类芳烃胺类benzocaine, procaine hydrochlorideparacetamol, lidocaine hydrochloride对氨基苯甲酸酯类酰胺类adr

21、enaline, dopamine hydrochlorideoxprenolol, carteolol hydrochloride苯乙胺类苯丙胺类52章巴比妥类药物的分析三氯化铁反应（蓝紫色）金属离子反应与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因）（具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜硫酸铜/ /碳酸钠试液碳酸钠试液蓝紫色配合物蓝紫色配合物氯仿层显氯仿层显黄色黄色黄色黄色 氯化钴氯化钴/ /酸性溶液酸性溶液亮绿色细小钴盐沉淀亮绿色细小钴盐沉淀Identification53章巴比妥类药物的分析Detection of specific impurities分子

22、中存在分子中存在芳伯胺基芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与均可与亚硝酸钠亚硝酸钠发生发生重氮化重氮化反应，生成的重氮盐可反应，生成的重氮盐可与与碱性碱性- -萘酚萘酚偶合生成有色的偶合生成有色的偶氮染料偶氮染料。54章巴比妥类药物的分析AssayAssay容量分析方法 (volumetric analysis)(volumetric analysis)分光光度法( spectrometry )( spectrometry )色谱法( chrometography ) ( chrometography ) 亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)非水溶液滴定法( (non-aqueous titrimetry)55章巴比妥类药物的分析章巴比妥类药物的分析