仿制药高端制剂国际化的研发策略吴传斌学习教案

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1、会计学1仿制药高端制剂仿制药高端制剂(zhj)国际化的研发策略国际化的研发策略吴传斌吴传斌第一页，共62页。nnn非专利药物非专利药物(yow)国际市场国际市场非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制仿制(fngzh)药制剂占所有处方药的药制剂占所有处方药的69。美国目前非专利药物的市场价值是美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，亿美元，占全球占全球(qunqi)非专利药物市场的非专利药物市场的42%。直到。直到2011年，年，非专利药物在美国均将以两位数增长。非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异由于

2、非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异, 各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物对首家生产和仿制非专利药物 （简称首仿药），（简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。有六个月的独家销售权。第1页/共61页第二页，共62页。nnnn药物制剂国际化现状药物制剂国际化现状(xinzhung)目前出口的化药制剂以仿制目前出口的化药制剂以仿制(fngzh)药为主，创新制药为主，创新制剂所占比重非常低剂所占比重非常低国内研发的创新国内研发的创新(chungxn

3、)制剂未获得国际认可制剂未获得国际认可国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争竞争国际化创新制剂的研究和开发的意义国际化创新制剂的研究和开发的意义第2页/共61页第三页，共62页。uuu新药开发新药开发(kif)的代价的代价平均每平均每5,000种药物中有种药物中有5种药可以种药可以(ky)申报进行申报进行人体临床试验，而仅有一种可以人体临床试验，而仅有一种可以(ky)被批准被批准开发化合物新药平均开发化合物新药平均(pngjn)花费八亿美元花费八亿美元发现和开发一种新药耗时发现和开发一种新药耗时 12-15 年年第3页/共61页第四页，共62页。制剂制

4、剂(zhj)的创新的创新u 由于(y uy)新药投入风险愈来愈大，技术要求显著提高，化合物新药(xn yo)开发相对放缓u 药物研发已进入制剂创新时代u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿第4页/共61页第五页，共62页。创新制剂创新制剂(zhj)新药和化合物新药新药和化合物新药分类过程(guchng)时间 (年)花费(百万美元)成功率CRS(创新(chungxn) 制剂新药)生物等效 /临床2 82 30中/高NCE(化合物新药化合物新药)临床临床10 12350低低(万分之一万分之一)第5页/共61页第六页，共62页。欧美创新欧美创新(chungxn)制剂制剂分类(fn li)试验花费

5、(百万美元)时间 (年)*NDA(创新(chungxn) 制剂)临床20 - 305 8ANDA(仿创制剂仿创制剂)生物等效性生物等效性2 52 3* 不包括申请批准所用的时间不包括申请批准所用的时间第6页/共61页第七页，共62页。成功成功(chnggng)国际药业公司国际药业公司公司(n s)Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)创办人创办人Dr. Chih-MingChenDr. Charles HsiaoDr. Charles HsiaoDr. Allen Chao首期投资(tu z)(万美元）200-300300-400100-20030

6、0-500上市上市时间时间4年年(92-96)4年年(87-91)4年年(95-99)7年年(84-91)超亿美元超亿美元资产时间资产时间8年年50亿亿6年年40亿亿8年年15亿亿9年年30亿亿第7页/共61页第八页，共62页。制剂市场制剂市场(shchng)分析分析国际国际(guj)市场竞争力市场竞争力国际国际(guj)高端制剂高端制剂国际主流市场的低端制剂国际主流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内高端制剂国内普通制剂国内普通制剂第8页/共61页第九页，共62页。失去专利失去专利(zhunl)保护药物的创新制剂保护药物的创新制剂过去过去(guq)五年内：五年内

7、：u 近70种超过(chogu )10亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场巨大市场u 占现有市场上药物的占现有市场上药物的40%左右左右u 对失去专利保护的化学原料药对失去专利保护的化学原料药,利用新利用新制剂技术开发仿创制剂新药制剂技术开发仿创制剂新药第9页/共61页第十页，共62页。nnn高端药物制剂国际化机遇高端药物制剂国际化机遇(jy)全球的仿制全球的仿制(fngzh)药市场快速增长药市场快速增长国内新药国内新药(xn yo)研发政策环境日趋良好研发政策环境日趋良好企业自身国际化条件逐渐成熟企业自身国际化条件逐渐成熟第10

8、页/共61页第十一页，共62页。1234政策政策(zhngc)环境机遇环境机遇新药创制重大专项推动新药创制重大专项推动(tu dng)药物研发国际化药物研发国际化国际合作机制的建立，为制剂产品国际合作机制的建立，为制剂产品(chnpn)走向走向世界创造良好环境世界创造良好环境政府在保护知识产权上的积极措施政府在保护知识产权上的积极措施中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支持第11页/共61页第十二页，共62页。药企自身药企自身(zshn)国际化条件国际化条件跨国制药公司跨国制药公司企业获取欧企业获取欧美医药企业美医药企业OEM定单及定单及CRO机会越来机会越来越多越多研发研

9、发(yn f)创新和创新和cGMP质质量规范的推行量规范的推行, 缩缩小与世界制药先进小与世界制药先进水平的差距水平的差距自身自身(zshn)优势优势来华设立研发来华设立研发中心或扩大研中心或扩大研发投资发投资,培养了培养了大批优秀人才大批优秀人才政府与企业对药政府与企业对药业的投资加大业的投资加大第12页/共61页第十三页，共62页。制剂国际化外部优势(yush)中国药企的国际竞争力国际国际(guj)资资源优化源优化整合整合未来未来(wili)几年几年内欧美市内欧美市场将有所场将有所增长增长重磅专重磅专利药的利药的过期过期国际化国际化分工协分工协作作CRO市市场形成场形成国际资国际资本青睐本

10、青睐中国中国药业药业第13页/共61页第十四页，共62页。制剂产品国际化的挑战制剂产品国际化的挑战(tio zhn)资金短缺，制剂研发需要强大资金做资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾后盾国际化国际化的挑战的挑战(tio zhn)管理软件不足，不能达到国际注册要求(yoqi)的数据和cGMP条件国外制药企业的涉足关键的国际制剂人才团队缺乏第14页/共61页第十五页，共62页。制剂制剂(zhj)产品国际化的策略产品国际化的策略开发开发(kif)以特异化为核心竞争力的仿创制剂以特异化为核心竞争力的仿创制剂兼顾国际和国内两个兼顾国际和国内两个(lin )高端市场制剂产品的高端市场制剂产品的研发研发立

11、足国内市场，加强国际合作立足国内市场，加强国际合作,参与国际参与国际竞争竞争建立良好的机制以培养和使用具有跨国管建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才理经验的高素质综合性人才第15页/共61页第十六页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)产品产品研发研发(yn f)的八大策略的八大策略第16页/共61页第十七页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)产品研发产品研发(一一) 开发高端制剂产品开发高端制剂产品替代普通制剂产品，延替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增长产品的生命周期，增强国际强国际(guj)市场竞争力市场竞争力第17页/共61页第十八页，共62页。开发开发(

12、kif)高端制剂产品高端制剂产品u在专利期满前2-4年进行(j nx ng)开发u使用(shy ng)释药技术，提高疗效，减少不良反应，增加新适应症反应，增加新适应症u延长产品的生命周期延长产品的生命周期u选择理想的开发合作伙伴，以维持专选择理想的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额利到期后的市场份额第18页/共61页第十九页，共62页。普通制剂普通制剂(zhj)和高端制剂和高端制剂(zhj)销售比例的转换销售比例的转换产品产品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均平均(pngjn)一

13、天两次一天两次平均平均(pngjn)一天一次一天一次6个月个月68%32%59%41%86%14%45%55%65%35%1年年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2 年年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%第19页/共61页第二十页，共62页。缓缓控控释释制制剂剂缓控释制剂缓控释制剂(zhj)的研发的研发研究研究(ynji)周期较短，成功率较高周期较短，成功率较高经济风险经济风险(fngxin)小，投资回报率高小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传技术含量高，便于市场宣传开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的

14、最重要途径之一最重要途径之一第20页/共61页第二十一页，共62页。高端制剂产品高端制剂产品(chnpn)研发研发(二二) 掌握创新制剂技术平掌握创新制剂技术平台，实现产品升级换代台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入，将高端制剂产品打入国际国际(guj)主流市场主流市场第21页/共61页第二十二页，共62页。IDPCT微丸压片新技术 (jsh)平台IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing TabletsMCCcoreDrug layerCoating filmGranulating layerGranulating pellets+Co

15、ated pelletsExcipientsTablets第22页/共61页第二十三页，共62页。nnn微丸片微丸片特点：兼具微丸和片剂特点：兼具微丸和片剂(pin j)的优点的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有(jyu)多单多单元制剂的特点元制剂的特点: 避免局部药物浓度避免局部药物浓度(nngd)过高，减少刺激过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药行为的改变行为的改变剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割第23页

16、/共61页第二十四页，共62页。第24页/共61页第二十五页，共62页。nIDPCT技术平台技术平台(pngti)的应用的应用咀嚼不便(bbin)，长期用药的病人n 儿童每日一次的缓释片剂n 老年痴呆患者的用药n 替代缓控释型混悬剂n 开发(kif)具有知识产权的新制剂第25页/共61页第二十六页，共62页。nnn盐酸盐酸(yn sun)多西环素调释微丸制剂多西环素调释微丸制剂1988年澳大利亚年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达胃之前不释放点在于药物到达胃之

17、前不释放(shfng)，在胃酸环境中才溶，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状解，因此无上消化道刺激症状由于工艺处方较难，至今其他由于工艺处方较难，至今其他(qt)研究者鲜有研制研究者鲜有研制该产品年销售总额高达亿美元该产品年销售总额高达亿美元第26页/共61页第二十七页，共62页。释放释放(shfng)度（度（%）盐酸调释微丸片研究(ynji)试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液，50rpm，转篮120100806040200参比制剂参比制剂(zhj)0201030204060时间（分）时间（分）80100120第27页/共61页第二十八页，共62页。微丸片制剂生物等

18、效微丸片制剂生物等效(dn xio)性试验性试验AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%GeometricC.86.47% 86.16%to to103.41% 104.22%87.76% to97.93%Intra-Subject CV9.22%9.82%5.63%第28页/共61页第二十九页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)产品研发产品研发（三）研发有一定技术（三）研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品实现高端制剂产品(chnpn)国际国际化化第29页/共61页第三十页

19、，共62页。质子泵抑制剂的挑战质子泵抑制剂的挑战(tio zhn)超过超过(chogu)100个专利个专利化学化学(huxu)稳定性稳定性对潮湿敏感对潮湿敏感对高温敏感对高温敏感第30页/共61页第三十一页，共62页。双重双重(shungchng)肠溶衣片设计肠溶衣片设计包衣包衣(bo y)薄膜薄膜片芯片芯压制压制(yzh)后的肠溶包衣材料后的肠溶包衣材料第31页/共61页第三十二页，共62页。人体生物人体生物(shngw)等效性研究结果等效性研究结果(n=39)Title%Ratio90%CI LogLeast Squares MeanTestReferenceAUCTCmaxTmax-83

20、.1 - 10587.5 - 114-667439699446第32页/共61页第三十三页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)产品研发产品研发（四）利用创新制（四）利用创新制剂关键技术解决制剂关键技术解决制剂产业的质量问题剂产业的质量问题，创制安全，创制安全(nqun)稳定的稳定的制剂产品制剂产品第33页/共61页第三十四页，共62页。茶碱茶碱(ch jin)释放度释放度n水性(shuxng)薄膜包衣的老化100Initial1 hr at 40 C8060402003 hrs at 40 C9 hrs at 40 C24 hrs at 40 C48 hrs at 40 C024681012

21、Time (hr)Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003第34页/共61页第三十五页，共62页。凝聚(nngj)和粘联高温(gown)操作高含量的增塑剂潜在潜在(qinzi)问题问题:药物释放不稳定药物释放不稳定第35页/共61页第三十六页，共62页。传统的抗粘联方法(fngf)不可溶解的助流剂: Talc传统传统(chuntng)的抗的抗粘联方法粘联方法单硬脂酸甘油脂 (GMS)HPMC 外层(wi cn)包衣第36页/共61页第三十七页，共62页。PercentIbuprofenInSolutionn10% Eudragit R

22、S 30 D包衣含有(hn yu) 40%布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度10080604020Initial1 months3 months5 months12 months0024681012Time (hr)Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001第37页/共61页第三十八页，共62页。9混合高聚物的包衣(bo y)处方组成Formulation Example:Eudragit RS30D/L100-55成分成分(chng fn)Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc含量含量(hnli

23、ng) (g)90茶碱微丸茶碱微丸Water第38页/共61页第三十九页，共62页。PercentTheophyllineinSolution40Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包混合高聚物包衣的茶碱衣的茶碱(ch jin)微丸的释放度微丸的释放度10080Initial602 hrs at 60 C6 hrs at 60 C24 hrs at 60 C3 days at 60 C7 days at 60 C200024681012Time (hr)第39页/共61页第四十页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)产品研发产品研发(五五) 学习学习(xux)印度制剂印

24、度制剂企业，企业， 利用自身利用自身API成本低的优势成本低的优势(yush)，快速，快速抢占国际制剂市场。抢占国际制剂市场。第40页/共61页第四十一页，共62页。中印制剂中印制剂(zhj)国际化比较国际化比较u印度(y n d)有70个制药厂通过FDA检查，印度(y n d)希望注册的的ANDA申请申请(shnqng)将会达到将会达到150-200个个u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，在今后五年这个数字可能会增涨到在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中。目前中国在美国市场上的药品为国在美国市场上的药品为0u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检查查u中国制药业落后印

25、度至少10年。第41页/共61页第四十二页，共62页。国内原料药优势国内原料药优势(yush)u2008年，中国原料药出口总额(zng )达到亿美元，同比增长亿美元，同比增长29.59%。占我医药。占我医药(yyo)进出进出口总额的口总额的36%u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA登记的原料药登记的原料药DMF文件数量已有文件数量已有472个个u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定基础基础第42页/共61页第四十三页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)产品研发产品研发（六）利用创新制（六）利用创新制剂技术剂技术(jsh)解决制剂瓶解决制剂瓶颈问题，促进高端颈问题，促进高端制剂产品产

26、业化制剂产品产业化第43页/共61页第四十四页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)长效注射微球制剂长效注射微球制剂(zhj)u 蛋白质多肽药物是国际(gu j )新药研发的前沿和主流u 长效药物微球可以(ky)长时间发挥体内疗效作用,减少给药次数给药次数, 降低药物毒副作用降低药物毒副作用u 年销售额达到十多亿美元的年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射亮丙瑞林长效注射微球微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂投入大量研发经费开发长效微球制剂第44页/共61页第四十五页，共62页。长效微球产业技术瓶颈l 目前微球制备

27、技术 : 相界面分离法乳化液中干燥 (gnzo)法l 缺陷: 产品的产率和包封率较低 ,重复性差大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活产品的溶剂残留毒性目前目前(mqin)制备技术制备技术产业化与临床产业化与临床(ln chun)应用应用第45页/共61页第四十六页，共62页。包封包封(bo fn)率（率（%）100806040120UPPS溶剂(rngj)乳化法专利: 一种(y zhn)微球制造方法及制造设备，专利公号200琥珀酸美托洛尔胸腺五肽EGFP第46页/共61页第四十七页，共62页。超微粒制备超微粒制备(zhbi)系统（系统（UPPS）突破已有思路新理论技术避免有机溶剂和表面活性剂制备条

28、件温和(wnh)解决药物稳定性智能化、易操控、工业化自主知识产权突破突破(tp)药物微球药物微球规模化规模化制备技术瓶颈制备技术瓶颈促进微球促进微球产品发展产品发展第47页/共61页第四十八页，共62页。高端制剂产品高端制剂产品(chnpn)研发研发（七）挑战品牌药厂的（七）挑战品牌药厂的专利专利(zhunl)，与大药厂打官司，与大药厂打官司，为自己产品进入国际，为自己产品进入国际市场不懈努力。市场不懈努力。第48页/共61页第四十九页，共62页。nn挑战制剂挑战制剂(zhj)专利专利Ranbaxy在与在与Pfizer立普妥的专利官司立普妥的专利官司案中，成功阻止案中，成功阻止Pfizer的专

29、利延长的专利延长(ynchng)，还为自己首先进入北美市场赢得了非还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会常宝贵的机会成功挑战成功挑战Paragraph IV专利专利(zhunl)的首仿制的首仿制剂可以享有剂可以享有180天市场独占权天市场独占权第49页/共61页第五十页，共62页。Patent CertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIV第50页/共61页第五十一页，共62页。Paragraph INo patent Filedv No Patents Referencing the listedDrug i

30、n the Orange Bookv Firm is aware of Non-Listed Patentv Allows for Immediate EffectiveDate of Approval第51页/共61页第五十二页，共62页。vParagraph IIPatent Has ExpiredPatent Listed in the Orange Bookv Cite Patent Number and ProvideExpiration Datev Allows for Immediate EffectiveApproval Date第52页/共61页第五十三页，共62页。vPar

31、agraph IIIThe Patent Will ExpireListed patent in Force at Time ofSubmission of ANDAv Cite Patent Number and ProvideExpiration Datev State Intentions Not to Market Until AfterPatent Expiresv Allows for Approval Immediately AfterExpiration of the Listed Patent.第53页/共61页第五十四页，共62页。Paragraph IVPatent Ch

32、allenge Invalidity, Non-Infringement orUnenforceablev Intent to Market Prior to Expiration of Patentv 45-day Clock for Suitv Allows for Immediate Effective Date ofApproval if No Suit Brought within 45 daysv If Suit Brought within 45 days, No Approval for30 Months or Until Court Decision.v Possible 1

33、80-day Exclusivity第54页/共61页第五十五页，共62页。高端制剂高端制剂(zhj)产品研发产品研发(八）开发复方制剂八）开发复方制剂(zhj)、新治疗用途及其、新治疗用途及其他创新点的制剂他创新点的制剂(zhj)拓拓宽国内外市场宽国内外市场第55页/共61页第五十六页，共62页。复方复方(ffng)创新制剂创新制剂v 治疗高血压的血管(xu gun)紧张素II拮抗剂/利尿药复方制剂：氯沙坦（氯沙坦（LOSARTAN）/氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（HCTZ），），VALSARTAN / HCTZ砍地沙坦（砍地沙坦（CANDESARTAN）/ HCTZv 治疗血脏病复方(ffng)制剂

34、：洛法他汀/烟酸v 其他复方制剂：其他复方制剂：复方伪麻黄碱缓释片复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛含扑热息痛),复方硝苯地平缓释胶囊复方硝苯地平缓释胶囊(含美多洛尔含美多洛尔),复方维拉帕米复方维拉帕米(含特拉多普利含特拉多普利)、复方茶碱复方茶碱(含沙丁胺醇含沙丁胺醇)等缓释品种等缓释品种第56页/共61页第五十七页，共62页。开发新治疗开发新治疗(zhlio)用途的制剂用途的制剂厄贝沙坦：厄贝沙坦：治疗治疗(zhlio)原发性高血压原发性高血压 （原批准）（原批准）治疗高血压治疗高血压II型糖尿病患者的肾脏疾病型糖尿病患者的肾脏疾病(jbng) （新用途）（新用途）安非他酮（安非他酮（WEL

35、LBUTRIN）：）：治疗抗抑郁症治疗抗抑郁症 （原批准）（原批准）用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病 （新用途）（新用途）第57页/共61页第五十八页，共62页。v开发开发(kif)其他具创新点的制剂其他具创新点的制剂新盐，新酯或前药v 新处方(chfng) ，新工艺v 特定(t d ng)的处方成份（如稳定剂，吸收促进剂等）收促进剂等）v 特别的包衣材料和组合特别的包衣材料和组合v 特定的释药速度特定的释药速度第58页/共61页第五十九页，共62页。结束语结束语u开发高端制剂产品增强(zngqi ng)国际市场竞争能力能力(nngl)u制剂创新需要拥有自己的核心技

36、术u积极瞄准欧美主流市场的重大(zh ngd )机遇，采用多种灵活的合作方式采用多种灵活的合作方式u充分利用国内的资源和成本优势第59页/共61页第六十页，共62页。谢谢谢谢(xi xie)！第60页/共61页第六十一页，共62页。内容(nirng)总结会计学。平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行。发现和开发一种新药耗时 12-15 年。第5页/共61页。立足国内市场，加强国际合作,参与国际。研究周期较短，成功率较高。 避免局部药物浓度过高，减少刺激。 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度。 个别单元的制备缺陷不会(b hu)导致整体释药。布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度。Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包。谢谢第六十二页，共62页。