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1、口服降糖口服降糖药物的物的选择及研究及研究进展展王王绵教授教授Prof.Mian-Wang讲者者Speaker河北医科大学第二医院内分泌科副主任，河北医科大学第二医院内分泌科副主任，主任医主任医师，教授，博士，教授，博士，硕士研究生士研究生导师河北省医学会内分泌学分会常委兼秘书河北省医学会内分泌学分会常委兼秘书河北省医学会内科学分会委河北省医学会内科学分会委员河北省医学会内科医河北省医学会内科医师学会委学会委员石家庄市医学会内分泌代石家庄市医学会内分泌代谢学分会委学分会委员临床床荟萃萃杂志志编委委2内内 容容口服降糖药物的分类口服降糖药物的分类常用口服降糖药物的作用机制及特点常用口服降糖药物的
2、作用机制及特点口服降糖药物的用药原则口服降糖药物的用药原则口服降糖新药展望口服降糖新药展望3口服降糖药物的种类口服降糖药物的种类p传统的口服降糖药物传统的口服降糖药物 双胍类 磺脲类 格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类p新型的口服降糖药物新型的口服降糖药物 格列汀类（DPP-4抑制剂）4多重病理机制导致高血糖多重病理机制导致高血糖改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health胰岛细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少胰岛细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌
3、受损多重病理机制导致高血糖多重病理机制导致高血糖5口服降糖药的种类和作用特点口服降糖药的种类和作用特点Nathan DM et al. Diabetes Care ,2006; 29(8): 196372.陆再英,钟南山主编.内科学（第七版）磺脲类，格列奈类糖苷酶抑制剂肝胰腺脂肪肌肉二甲双胍、TZDs减少肝糖输出增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢增加脂肪合成和葡萄糖代谢二甲双胍降糖延缓碳水化合物的吸收抑制DPP-4从而增加体内GLP-1水平DPP-4抑制剂促进胰岛素分泌肠GLP-16二甲双胍的作用机制二甲双胍的作用机制糖异生糖原分解葡萄糖淀粉血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡
4、萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF糖原葡萄糖糖酵解葡萄糖作用机理：减少肝脏葡萄糖输出改善外周胰岛素抵抗中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;303-5.7二甲双胍的降糖特点二甲双胍的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版8二甲双胍的不良反应和禁忌症二甲双胍的不良反应和禁忌症o不良反应：不良反应：n常见胃肠道反应，如厌食、恶心、腹痛等常见胃肠道反应，如厌食、恶心、腹痛等n肾功能受损者易出现乳酸性酸中毒肾功能受损者易出现乳酸性酸中毒o禁忌症：禁忌症：n肾功能减退者；肝功能损害者肾功能减退者
5、；肝功能损害者n处于缺氧状态：严重心肺疾患处于缺氧状态：严重心肺疾患n出血者；血液系统疾病出血者；血液系统疾病n严重感染、或接受外科手术者严重感染、或接受外科手术者中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;308-9.9二甲双胍的不良反应和禁忌症二甲双胍的不良反应和禁忌症禁忌症：禁忌症：酗酒者；急慢性代谢性酸中毒酗酒者；急慢性代谢性酸中毒静脉注射碘化造影剂期间静脉注射碘化造影剂期间维生素维生素B12、叶酸缺乏未纠正者、叶酸缺乏未纠正者严重慢性胃肠道疾患或近期有上消化道严重慢性胃肠道疾患或近期有上消化道10二甲双胍的用法用量二甲双胍的用
6、法用量药物说明书中国2型糖尿病防治指南2010年版品种剂量范围/日服用次数/日用药时间二甲双胍5002000mg23次随餐服用二甲双胍缓释片5002000mg12次每日1次时推荐随晚餐服用11磺脲类作用机制磺脲类作用机制p刺激胰岛素分泌，但不刺激胰岛素合成；与 磺脲类受体（SUR1，ATP敏感的K通道的一部 分，）结合，导致K+通道关闭，胰岛细胞 去极化，电压依赖性Ca通道开放，使细胞内 Ca浓度增加，胰岛素分泌增加p部分磺脲类药物具有减轻胰岛素抵抗的作 用12葡萄糖GLUT2代谢ATPATP/ADPCa2+Ca2+Ca2+SUSUR1Kir6.2KATP通道VDCC胰岛素分泌作用机理： 刺激
7、胰岛刺激胰岛细胞分泌细胞分泌 胰岛素胰岛素增加体内胰岛素水平增加体内胰岛素水平磺脲类的作用机制磺脲类的作用机制T Miki et al, Journal of Molecular Endocrinology 1999;22:113-123.中国2型糖尿病防治指南2010年版1314ATPATP敏感钾离子通道的结构敏感钾离子通道的结构15磺脲类药物的结构磺脲类药物的结构S磺脲基团 B苯氨酸基团16ATPATP敏感钾离子通道的功能敏感钾离子通道的功能17ATPATP敏感性钾通道的分类和构成敏感性钾通道的分类和构成SUR1/Kir 6.2胰岛细胞/神经元SUR2A/Kir 6.2心脏/骨骼肌SUR2
8、B/Kir 6.1血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2非血管平滑肌在胰腺细胞上存在有在胰腺细胞上存在有SUR-1受体，其作用主要与胰岛素分泌相关。受体，其作用主要与胰岛素分泌相关。在心肌和血管平滑肌上存在在心肌和血管平滑肌上存在SUR-2受体，其主要作用与改善心肌缺血时预适应相关。受体，其主要作用与改善心肌缺血时预适应相关。1819磺脲类的降糖特点磺脲类的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版； 许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;290.潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.20磺脲类的不良反应和禁忌症磺脲
9、类的不良反应和禁忌症o不良反应：不良反应：n常见低血糖，多见于老年患者和肝、肾功能不全者常见低血糖，多见于老年患者和肝、肾功能不全者n体重增加体重增加n血液系统疾病、胃肠道反应、皮肤瘙痒、暂时性视力障碍等血液系统疾病、胃肠道反应、皮肤瘙痒、暂时性视力障碍等o禁忌症：禁忌症：n1型糖尿病患者型糖尿病患者n糖尿病急性并发症者糖尿病急性并发症者n妊娠或哺乳期妇女妊娠或哺乳期妇女n严重感染、手术、创伤、急性心梗、脑血管意外等应激状态严重感染、手术、创伤、急性心梗、脑血管意外等应激状态n同时使用糖皮质激素者同时使用糖皮质激素者中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术
10、出版社,2010年5月;287-8,290.21常用磺脲类药物的用法用量常用磺脲类药物的用法用量品种剂量范围/日服用次数/日用药时间格列本脲2.515mg13次餐前30分钟格列吡嗪2.530mg13次餐前半小时格列吡嗪控释片520mg1次早餐时格列齐特80320mg13次餐前格列齐特缓释片30120mg1次早餐时格列喹酮30180mg13次餐前半小时格列美脲18mg1次早餐前或餐时服中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书22磺脲类药物的选药原则磺脲类药物的选药原则相同的作用机制，不同的分子结构和降糖特点相同的作用机制，不同的分子结构和降糖特点老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类老年
11、患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类轻中度肾功能不全者首选格列喹酮轻中度肾功能不全者首选格列喹酮空腹血糖较高者宜选用中长效空腹血糖较高者宜选用中长效 类或缓类或缓/ /控释片控释片格列本脲作用强，最容易引起低血糖，老年患者不宜应用，格列本脲作用强，最容易引起低血糖，老年患者不宜应用，若格列本脲引起的低血糖，至少要观察若格列本脲引起的低血糖，至少要观察7272小时小时选择性作用于选择性作用于SUR1SUR1的磺脲类药物可用于缺血性病患者的磺脲类药物可用于缺血性病患者23格列奈类的作用机制格列奈类的作用机制相同之处：相同之处：格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K
12、 K+ +-ATP-ATP通道起作用通道起作用不同之处不同之处：与与细胞结合的部位不同细胞结合的部位不同潘长玉主译潘长玉主译.Jonslin.Jonslin糖尿病学糖尿病学( (第第1414版版),),北京北京: :人民卫生出版社人民卫生出版社,2007.718,2007.718. .ATP瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)Kir 6.2Kir 6.2那格列奈那格列奈格列美脲格列美脲（65 kD65 kD）磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化CaCa+CaCa+24格列奈类的降糖特点格列奈类的降糖特点中国2型糖尿病防治指南 2010年版 许曼音主编.
13、糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;337-40.25瑞格列奈为氯茴苯酸的衍生物，那格列奈为苯丙氨酸衍生物瑞格列奈为氯茴苯酸的衍生物，那格列奈为苯丙氨酸衍生物瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞。粒的出胞。常用的格列奈类药物常用的格列奈类药物26格列奈类的不良反应和禁忌症格列奈类的不良反应和禁忌症o不良反应：不良反应：n体重增加体重增加n低血糖，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类低血糖，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻药物轻o禁忌症：禁忌症：n1 1型糖尿病患者型糖尿病患者n急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发急性严重感染、手术、创伤
14、或糖尿病急性并发症者症者1.中国2型糖尿病防治指南 2010年版 2.产品说明书 3.W Aldhahi,et al.J Clin EndocrinolMetab2004;89:4553-7.27促泌剂应用中国专家共识促泌剂应用中国专家共识28促泌剂应用中国专家共识促泌剂应用中国专家共识o一般而言，有一定一般而言，有一定B B细胞功能、无胰岛素促泌剂细胞功能、无胰岛素促泌剂使用禁忌的使用禁忌的2 2型糖尿病患者考虑选用胰岛素促泌型糖尿病患者考虑选用胰岛素促泌剂剂o磺脲类促泌剂与格列奈类促泌剂虽然在分子结磺脲类促泌剂与格列奈类促泌剂虽然在分子结构和作用靶位上存在不同，但两者合用的临床构和作用靶位
15、上存在不同，但两者合用的临床证据尚不充分，一般不推荐两者联用证据尚不充分，一般不推荐两者联用o以餐后血糖升高为主者，宜选择格列吡嗪、格列奈类促泌剂；以空腹血糖升高为主者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂；餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂o糖尿病病程长(15年)、有“无感知”低血糖病史、存在肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者给予胰岛素促泌剂治疗时，应选择格列奈类促泌剂或低血糖风险较低的磺脲类促泌剂；一般应小剂量开始使用29促泌剂应用中国专家共识促泌剂应用中国专家共识o餐后血糖升高为主者，宜选择格列吡嗪、格列
16、餐后血糖升高为主者，宜选择格列吡嗪、格列奈类促泌剂奈类促泌剂o空腹血糖升高为主者或餐后血糖、空腹血糖均空腹血糖升高为主者或餐后血糖、空腹血糖均升高者，选择依从性好、低血糖发生风险低的升高者，选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂中长效磺脲类促泌剂o病程长病程长(15(15年年) )、有、有“无感知无感知”低血糖病史、肝低血糖病史、肝肾功能不全或血糖波动较大并反复出现低血糖肾功能不全或血糖波动较大并反复出现低血糖症状者选择格列奈类或低血糖风险较低的磺脲症状者选择格列奈类或低血糖风险较低的磺脲类；一般应小剂量开始使用类；一般应小剂量开始使用30那格列奈临床应用中国专家共识那格列奈临床应
17、用中国专家共识31那格列奈临床应用中国专家共识那格列奈临床应用中国专家共识那格列奈临床应用中国专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2011,27(5)对于老年对于老年2 2型糖尿病患者，那格列奈单药或者联合治疗是推荐的型糖尿病患者，那格列奈单药或者联合治疗是推荐的治疗方案。治疗方案。对于肾功能不全患者及轻、中度肝脏损伤患者无需调整剂量。对于肾功能不全患者及轻、中度肝脏损伤患者无需调整剂量。32方便方便独特缓释剂型独特缓释剂型-一日一次一日一次高效高亲和性高亲和性-全面降低全面降低HbA1c、FFG、PPG 血管保护血管保护抗氧化特性抗氧化特性-长期血管保护长期血管保护安全高可逆性高可逆性-避免低
18、血糖风险避免低血糖风险-避免体重增加避免体重增加理想促泌剂理想促泌剂-高效高效 安全安全 方便方便 血管保护血管保护33-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖- - -伏格列波糖- -抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;319.34-葡萄糖苷酶抑制剂的降糖特点葡萄糖苷酶抑制剂的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版35-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应和禁忌症葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应和禁忌症o不良反应：不良反应：n常见胃肠道反
19、应，如腹部不适、胀气、腹泻等常见胃肠道反应，如腹部不适、胀气、腹泻等n个别病例出现胆汁淤积性黄疸个别病例出现胆汁淤积性黄疸o禁忌症：禁忌症：n明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者n肝、肾功能损害者肝、肾功能损害者n妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期n严重造血系统功能严重造血系统功能障碍者障碍者n服用助消化药的酶制剂者服用助消化药的酶制剂者n18岁以下糖尿病患者慎用岁以下糖尿病患者慎用许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;320,325-6.药物说明书36-葡萄糖苷酶抑制剂的用法用量葡萄糖苷酶抑制剂的用法用量品种剂量范围/日服用次数/日
20、用药时间阿卡波糖阿卡波糖100300 mg3次次随随第第一一口口饭饭嚼嚼服服，小小剂剂量开始，量开始，逐渐加量逐渐加量伏格列波糖伏格列波糖0.20.9 mg3次次餐餐前前口口服服，服服药药后后即即刻刻进餐进餐米格列醇米格列醇3次次餐餐前前口口服服，服服药药后后即即刻刻进餐进餐许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;320,325.药物说明书37不同的糖苷不同的糖苷酶具有不同的作用位点酶具有不同的作用位点药物麦芽糖酶异麦芽糖酶葡糖淀粉酶蔗糖酶-淀粉酶海藻糖酶乳糖酶阿卡波糖+米格列醇+伏格列波糖+ +为有抑制作用，为有抑制作用，为无抑制作用为无抑制作用38不同糖苷酶抑制
21、剂的特点不同糖苷酶抑制剂的特点阿卡阿卡波糖波糖伏格列波糖伏格列波糖米格米格列醇列醇很少被吸收，原型生物很少被吸收，原型生物利用度利用度1-2%不被代不被代谢，原型排泄，原型排泄不被代不被代谢，原型排泄，原型排泄代代谢产物（物（4-甲基甲基邻苯苯三酚）三酚）无代无代谢产物物无无代谢产物代谢产物血清血清转氨氨酶酶升高升高偶可引起偶可引起转氨氨酶酶升高升高无无FDA批准的批准的说明明书，明，明确指出其肝毒性确指出其肝毒性肾功能不全不需功能不全不需调整整剂量量无肝毒性无肝毒性需定期需定期检测肝功肝功严重肝重肝肾功能障碍慎用功能障碍慎用不需要不需要39噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制潘长玉主
22、译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.肝脂肪肌肉高选择性激活高选择性激活 PPARPPAR，增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪的合成不起作用对内脏脂肪的合成不起作用增加肝脏对胰岛素的敏感性增加肝脏对胰岛素的敏感性40噻唑烷二酮类的降糖特点噻唑烷二酮类的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版体重和水肿是常体重和水肿是常见副作用，且与见副作用，且与胰岛素联用时更胰岛素联用时更明显明显41SFDASFDA对国内对国内TZDsTZDs说明书的修订要求说明书的修订要求
23、 1.2.2010年10月16日， SFDA发布在我国上市的罗格列酮受到较严格限制，只适用于无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的糖尿病患者12012年4月24日，SFDA就吡格列酮可能增加膀胱癌的风险对该说明书进行修订242噻唑烷二酮的不良反应和禁忌症噻唑烷二酮的不良反应和禁忌症o不良反应不良反应n体重增加、水肿、增加骨折和心衰风险体重增加、水肿、增加骨折和心衰风险o禁忌症禁忌症n有心衰病史或心衰危险因素有心衰病史或心衰危险因素者者n有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史者者n骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史骨质疏松症或发生过非外伤性骨折
24、病史者者n严重血脂紊乱严重血脂紊乱者者中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书43噻唑烷二酮类的用法用量噻唑烷二酮类的用法用量品种品种剂量范围剂量范围/ /日日服用次数服用次数/ /日日用药时间用药时间罗格列酮罗格列酮48mg12次次进进食食对对总总吸吸收收量量无无明明显显影响，但达峰时间延迟影响，但达峰时间延迟吡格列酮吡格列酮1545mg1次次与进食无关与进食无关中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书44数分数分钟内内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4酶活性活性GLP-1和和GIP释放放肠促胰促胰岛激素激素肠道道二肽基肽酶二肽基肽酶4(DPP-IV)4(DPP-IV)抑制剂作用
25、机制抑制剂作用机制 肌肉肌肉脂肪脂肪糖糖摄取取肝脏肝脏糖糖输出出 降血糖降血糖葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性胰岛素胰岛素 细胞胞a a 细胞胞胰胰岛胰高血糖素胰高血糖素葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 GLP-1: 胰高血糖素样肽1， GIP ：葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 XDPP-4抑制剂抑制剂45二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制剂的作用机制）抑制剂的作用机制中国2型糖尿病防治指南2010年版GLP-1GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌素分泌，抑制胰高糖素分泌46DPP-4DPP-4抑制剂的降糖特点抑制剂的降糖特点中国2型糖
26、尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;344.47DPP-4DPP-4抑制剂的用法用量抑制剂的用法用量品种品种剂量范围剂量范围/日日服用次数服用次数/日日用药时间用药时间西格列汀西格列汀（捷诺维）（捷诺维）100mg1次次可与或不与食物同服可与或不与食物同服沙格列汀沙格列汀（安立泽）（安立泽）5mg1次次服药时间不受进餐影响服药时间不受进餐影响维格列汀维格列汀（佳维乐）（佳维乐）50100 mg12次次可可以以餐餐时时服服用用，也也可可非非餐餐时时服服用用利格列汀利格列汀（欧唐宁）（欧唐宁）5mg1次次阿格列汀阿格列汀（尼欣那）（尼欣那）2
27、5mg1次次中国2型糖尿病防治指南2010年版 药物说明书许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;344.48口服降糖药的起始时机口服降糖药的起始时机o在饮食和运动不能在饮食和运动不能使血糖控制达标时使血糖控制达标时应及时采用包括口应及时采用包括口服药治疗在内的药服药治疗在内的药物治疗物治疗49中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南2013版讨论稿版讨论稿50口服药物的联合应用口服药物的联合应用联合治疗理论基础联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差联合治疗的目的联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制改善
28、糖代谢，长期良好的血糖控制 保护保护 细胞功能，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡51 单一药物不能满意控制血糖单一药物不能满意控制血糖 兼顾兼顾2 2型糖尿病病理生理学的型糖尿病病理生理学的2 2个基本环节个基本环节 胰岛素抵抗；胰岛素抵抗； 胰岛素分泌缺乏胰岛素分泌缺乏 兼顾空腹血糖与餐后血糖的良好控制兼顾空腹血糖与餐后血糖的良好控制 兼顾疗效与安全性，同时考虑费用兼顾疗效与安全性，同时考虑费用 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用一般联合应用2 2种药物，
29、必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物2 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则52内内 容容口服降糖药物的分类口服降糖药物的分类常用口服降糖药物的作用机制及特点常用口服降糖药物的作用机制及特点口服降糖药物的用药原则口服降糖药物的用药原则口服降糖新药展望口服降糖新药展望53SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂o钠钠- -葡萄糖共转运体（葡萄糖共转运体（sodium-glucose sodium-glucose linked transporter, SGLTlinked transporter, SGLT）一种葡萄糖转）一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即运蛋白，有两种亚型即SGLT1
30、SGLT1和和SGLT2SGLT2，分别，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。运进血液。o抑制抑制SLCT2SLCT2使肾小管中的葡萄糖不能顺利重使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。浓度。 54肾脏在糖代谢方面起重要作用肾脏在糖代谢方面起重要作用o肾脏每天滤过肾脏每天滤过180g180g葡萄糖葡萄糖o所有滤过的葡萄糖在近曲小管全部重吸收所有滤过的葡萄糖在近曲小管全部重吸收o其中其中90%90%的葡萄糖通过的葡萄糖通过SGLT2SGLT2吸收，吸收，10%10%通过通过
31、SGLT1SGLT1吸收吸收55SGLTSGLT的作用位点的作用位点SGLT1SGLT1SGLT2SGLT2SiteSiteMostly intestine with Mostly intestine with some kidneysome kidneyAlmost exclusively Almost exclusively kidneykidneySugar SpecificitySugar SpecificityGlucose or galactoseGlucose or galactoseGlucoseGlucoseAffinity for glucoseAffinity for g
32、lucoseHighHighKm= 0.4 MmKm= 0.4 MmLow Low Km = 2 MmKm = 2 MmCapacity for glucose Capacity for glucose transporttransportLowLowHighHighRoleRoleDietary glucose Dietary glucose absorptionabsorptionRenal glucose Renal glucose reabsorption reabsorption Renal glucose Renal glucose reabsorptionreabsorption
33、Lee YJ, at al. Kidney Int Suppl. 2007;72:S27-S35. 56Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:551-559. Targeting the Kidney57Chao, EC & Henry RR. Nature Reviews Drug Discovery. 2010;9:551-559. 肾脏葡萄糖的转运肾脏葡萄糖的转运 58糖尿病患者肾脏葡萄糖代谢改变糖尿病患者肾脏葡萄糖代谢改变o2 2型糖尿病患者餐后和吸收后状态糖异生增加型糖尿病患者餐后和吸收后状态糖异生增加nRenal contri
34、bution to hyperglycemian3-fold increase relative to patients without diabeteso葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收n与糖代谢正常者相比，糖尿病患者与糖代谢正常者相比，糖尿病患者SGLT-2SGLT-2在肾脏上在肾脏上皮细胞表达和活性均增加皮细胞表达和活性均增加Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53:875-883. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75(12):1272-1277. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54(1
35、2):3427-3434. 59SGLT2SGLT2抑制剂的作用抑制剂的作用Inhibition of renal tubular Na+- glucose cotransporter reversal of hyperglycemiareversal of “glucotoxicity”Insulin sensitivity in muscleGLUT4 translocationInsulin signalingInsulin sensitivity in liverGlucose-6-phosphataseGluconeogenesisDecreased Cori CyclePEP carboxykinaseImproved beta cell functionDeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(1):5-14. 60已批准或处于研发后期的已批准或处于研发后期的SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂Empagliflozin 艾格列净艾格列净Canagliflozin 卡格列净卡格列净Dapagliflozin 达格列净达格列净Ipragliflozin 伊格列净伊格列净Luseogliflozin 鲁格列净鲁格列净 Tofogliflozin 托格列净托格列净61其他在研新药其他在研新药6263谢谢！
