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1、亚洲人关于脂类的多方面问题亚洲人关于脂类的多方面问题Ze Yang, Jan Dorman & Ron LaPorte翻译人：范小舟翻译人：范小舟校对人：王校对人：王 望望导言亚洲的糖尿病患者每年都在增加1997年，中国大陆共计约有4千万糖尿病患者，占到全国总人口数的3.21%在40岁以上的中国居民中，糖尿病和葡萄糖耐受量低减（IGT）的发病率分别是11%和10%这些糖尿病患者中有98%是2型糖尿病，只有很少人患的是1型糖尿病（大约0.5/100000人年）糖尿病 动脉粥样硬化 冠状动脉硬化 （死亡）糖尿病患者血清中脂类浓度很高同时患糖尿病和动脉粥样硬化是很危险的这两种疾病通常和冠状动脉硬化伴
2、随发生绝大多数糖尿病患者死于发生在大动脉的并发症糖尿病与脂类代谢紊乱脂类代谢紊乱是由糖尿病引发的血管疾病的发病原因分子遗传学方面的进展揭示了脂蛋白脂酶（LPL）、胆固醇酯转移蛋白（CETP）、脂蛋白(a)（Lp(a)）、载脂蛋白E（apoE）、载脂蛋白B（apoB）等基因的突变与动脉粥样硬化之间的联系糖尿病与脂类代谢紊乱（续）由糖尿病引发的血管损伤与遗传因素和环境因素都有关系例如，候选基因、饮食、血管壁的生物学特性、代谢紊乱和脂蛋白的修饰等等下面是中国学者的一些研究糖尿病与脂类代谢紊乱（续）并不是所有脂类代谢紊乱的糖尿病患者都会患冠状动脉硬化在临床实践中发现的表型性的突变有可能反映了控制脂类代
3、谢、代谢紊乱和脂蛋白修饰的个体基因突变之间的相互作用近来遗传学的发展非常迅速并在这一领域取得了巨大进步。越来越多的人对探索糖尿病与动脉粥样硬化之间的关系产生了兴趣。下面将对关于几种脂蛋白的研究进展作一介绍。胆固醇酯转移蛋白（CETP）流行病学研究显示，高密度脂蛋白-C的低浓度与动脉粥样硬化的高发病率之间密切相关胆固醇酯转移蛋白是调节高密度脂蛋白-C的代谢的一个主要因子胆固醇和甘油三酯在高密度脂蛋白-C和含B型载脂蛋白的脂蛋白之间的转运和交换胆固醇反向运输中的关键因素胆固醇酯转移蛋白导致产生了大量的极低密度脂蛋白颗粒，最终降低了高密度脂蛋白的浓度胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）在1型糖尿病被试
4、者中，胆固醇酯转移蛋白的活性一般比较高然而在2型糖尿病被试者中，胆固醇酯转移蛋白的活性各有高低在糖尿病患者中，胆固醇酯转移蛋白的活性与血清中高密度脂蛋白的浓度呈负相关胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）胆固醇酯转移蛋白基因包括16个外显子（长度分别在32250个碱基对之间），总长大约25000个碱基对胆固醇酯转移蛋白基因的多态性表现了这种蛋白的活性与高密度脂蛋白-C的浓度之间的关系存在于不同种族的人群中胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）在一些因胆固醇酯转移蛋白的结构基因突变而导致此蛋白部分或完全失活的被试者中，高密度脂蛋白胆固醇的浓度有所上升相反的，在过量表达了人类胆固醇酯转移蛋白基因的转基因鼠
5、中，高密度脂蛋白胆固醇的浓度降低了胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）在日本人群中，胆固醇酯转移蛋白活性的缺陷和升高的高密度脂蛋白-C浓度有可能源自一个位于胆固醇酯转移蛋白基因的14号内含子的剪接供体位点的由鸟嘌呤到腺嘌呤的突变和15号外显子的一个错义突变（442号氨基酸由天冬氨酸突变为甘氨酸）胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）Akita等人在1994年报道，在普通人群当中，上述14号内含子的剪接供体位点的突变和15号外显子的错义突变频率分别为0.81%和4.62%（在14号内含子的剪接供体位点纯合突变时，高密度脂蛋白-C的浓度为3.85mmol/L，胆固醇酯转移蛋白的活性为0%；而15号外显子
6、的错义突变为纯合突变时，高密度脂蛋白-C的浓度为2.13mmol/L，胆固醇酯转移蛋白的活性为10.7%）两者复合突变的频率只有0.02%，但是高密度脂蛋白-C的浓度会高一些（3.10mmol/L），胆固醇酯转移蛋白的活性会低一些（1%）胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）然而在中国人群中， 15号外显子的错义突变频率为2.1%，并且与升高的高密度脂蛋白-C浓度没有什么联系在非糖尿病患者的人群中，胆固醇酯转移蛋白基因的1号内含子的多态性（B1；B2；缺乏TaqIB的限制位点）被看作是高密度脂蛋白-C的决定因素，但环境因素可以影响该基因的效应胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）在荷兰，Dullaar
7、t 等人于1997年证实，在1型糖尿病患者中，胆固醇酯转移蛋白基因的TaqIB多态性对于高密度脂蛋白-C是一个强效且独立作用的决定因素携带有纯合B1B1基因的病人的高密度脂蛋白-C浓度比基因型为B2B2的病人要低0.39mmol/L胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）在芬兰，胆固醇酯转移蛋白基因的16号外显子在血浆高密度脂蛋白-C浓度较低的病人中可能的突变已被甄别出来，这些病人被诊断患有冠心病（CHD），还发现在他们的胆固醇酯转移蛋白基因3非翻译区的1696位碱基存在一个由鸟嘌呤到腺嘌呤的单碱基替换。胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）序列的差异位于多聚腺苷酸位点上游92个碱基对的位置。在纯合子和
8、非突变的病人中，这一突变将分别导致胆固醇酯转移蛋白的活性降低（分别为100nmol/h/ml和71nmol/h/ml）和高密度脂蛋白-C的浓度升高（分别为0.92mmol/ml和1.01mmol/ml）。胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）胆固醇酯转移蛋白基因的16号外显子包括了一个对转运活性至关重要的中性脂类结合区，这说明胆固醇酯转移蛋白基因有可能对于反向胆固醇运输的调节很重要，并且可以在不依赖于脂类的情况下与2型糖尿病患者的大动脉疾病相关。关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献Gordon D, Rifkind BM: High density lipoprotein. The clinical i
9、mplications of recent studies. N Engl Med 1989, 321:1311-1316 Tall AR. Metabolic and genetic control of HDL cholesterol levels. J Intern Med 1992;231:661 Brown ML, Hesler C, Tall AR. Plasma enzymes and transfer proteins in cholesterol metabolism, Curr Opin Lipidol 1990;1:122 Swenson TL. The role of
10、the cholesteryl ester transfer protein in lipoprotein metabolism. Diabetes Metab Rev 1991;7:139 Hesler CB, Swenson TL, Tall AR purification and characterization of a human plasma cholesteryl ester transfer protein. J Biol Chem 1987;262:2275 Ritter MC, Bagdade JD: Contribution of glyucaemic control,
11、endogenous lipoproteins and cholesteryl ester transfer protein to accelerated cholesteryl ester transfer in IDDM. Eur J Clin Invest 1994; 24:607-614 关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献（续）Kahri J, Syvanne M, Taskinen M_R: Plasma cholesteryl ester transfer protein activity in non-insulin-dependent diabetic patients with
12、and without coronary artery disease. Metabolism 1994;43:1498-1502 8. Richard J. Jones, Daphne Owens, Cara Brennan, Patrick B. Collins, Alan H. Johnson, Gerald H. Tomkin: Increased esterification of cholesterol and transfer of cholesteryl ester to apo B-containing lipoproteins in Type 2 diabetes: rel
13、ationship to serum lipoproteins A-I and A-II. Atherosclerosis 1996; 119:151-157 Dennis Drayna, Alisha Stephens Jarnagin, John Mclean, William Henzel, William Kohr, Christopher Fielding & Richard Lawn. Cloning and sequencing of human cholesteryl ester transfer protein cDNA. Nature 1987;327:632-634 Lu
14、is B Agellon, Elaine M Quinet, Thomas G Gillette, Dennis T Drayna, Maryanne L Brown, Alan R Tail. Organization of the human cholesteryl ester transfer protein gene. Biochemistry 1990;29:1372-1376 关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献（续）Omar L Francone, Lori Royer, Mehrdad Haghpassand. Increased pre*-HSL levels, cholester
15、ol efflux, and LCAT-mediated esterification in mice expressing the human cholesteryl ester transfer protein and human apolipoprotein A-I transgenes. J Lipid Res 1996;37:1268-1277 Jan Albert Kuivenhoven, Peter de Knijff, Jolanda MA Boer, Harold A Smalheer, Gert-Jan Botma, Jaap C Seidell, John JP Kast
16、elein, P Haydn Pritchard. Heterogeneity at the CETP gene locus influence on plasma CETP concentrations and HDL cholesterol levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:560-568 Harukuni Akita, Hitoshi Chiba, Keiko Tsuchihashi, Masahiro Tsuji, Mitsuru Kumagai, Kazuhiko Matsuno, Kunihiko Kobayashi. Ch
17、olesteryl ester transfer protein gene: two common mutations and their effect on plasma high-density lipoprotein cholesterol content. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1615-1618 Harukuni Akita, Hitoshi Chiba, Shu-Ping Hui, Yukihiro Takahashi, Kazuhiko Matsuno, Kunihiko Kobayashi. Cholesteryl ester tran
18、sfer protein deficiency: identification in the Chinese. Am J Med Genet 1995;59:399-400 关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献（续）Shu-Ping Hui. Frequency and effect on plasma lipoprotein metabolism of a mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene in the Chinese. 北海道医志 1997;72:319-327 Robin PF Dullaart, Klaas Hoo
19、genberg, Stephen C Riemens, Johanna EM Groener, Arie van Tol, Wim J Sluiter, Ben K Stulp. Cholesteryl ester transfer protein gene polymorphism is a determinant of HDL cholesterol and of the lipoprotein response to a lipid-lowering diet in type 1 diabetes. Diabetes 1997;46:2082-2087 Minna Tamminen, S
20、akari Kakko, Y Antero Kesaniemi, Markku J Savolainen. A polymorphic site in the 3* untranslated region of the cholesteryl ester transfer protein gene is associated with low CETP activity. Atherosclerosis 1996;124:237-247 Ukkola O, Savolainen Mj, Salmela PI, von Dickhoff K, Kesaniemi YA: DNA polymorp
21、hism at the locus for human cholesteryl ester transfer protein are associated with macro- and microangiopathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Genetics 1994;46:217-227 脂蛋白(a)（Lp(a)）脂蛋白(a)是一种与冠心病有关的独立作用的强效危险因子脂蛋白(a)由载脂蛋白(a)（apo(a)）和载脂蛋白(B100)之间的二硫键连接因为载脂蛋白(a)与血纤蛋白溶酶原结构类似，所以脂蛋白(a)具有凝血酶
22、原的活性有报道说如果血清中的脂蛋白(a)浓度大于20mg/dl，2型糖尿病患者就很容易得冠心病关于脂蛋白(a)的参考文献Armstrong VW, Cremer P, Eberle E, Manke A, Shulze F, Wieland H, Kreuzer H, Seidel D. The association between serum Lp(a) concentrations and angiographically assessed coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 1986;62:249 Fless GM, Zummallen
23、ME, Scanu AM. Isolation of apolipoprotein (a) from lipoprotein (a). J Lipid Res 1985;26:1224-1229 Rath M, Neindorf A, Reblin T, Dietel M, Krebber H-J, Beisiegel U. Detection and quantification of lipoprotein(a) in the arterial wall of 107 coronary bypass patients. Arteriosclerosis 1989;9:579 关于脂蛋白(a
24、)的参考文献（续）Mclean JW, cDNA sequence of human apolioprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature. 1987;330:132-137 Kennel WB,D*Agostin RB, Wilson PW, Belanger AJ, Gagnon DR. Diabetes, fibrinogen, risk of cardiovascular disease: the Framingham experience. Am Heart J 1990;120:672 Eriko Morishita, Hide
25、saku Asakura, Hiroshi Jokaji, Masanori Saito, Chika Uotani, Ichiro Kumabashiri, Masahide Yamazaki, Keiji Aoshima, Takuma Hashimoto, Tamotsu Matsuda. Hypercoagulability and high lipoprotein(a) levels in patients with type II diabetes mellitus. Atherosclerosis 1996;120:7-14 对中国南方和北方2型糖尿病患者的脂蛋白(a)浓度差异的
26、研究载脂蛋白(a)基因位于染色体6q26-27，总长度约为141000个碱基对中国人群中的载脂蛋白(a)的浓度比对照组中的被试者高得多中国和日本人群中的糖尿病患者组和对照组的参数没有什么不同对中国南方和北方以及日本2型糖尿病患者的脂蛋白(a)浓度差异的研究国家 数量年龄（岁） 性别（男/女） 身体质量指数（kg/m2） Tcho（mmol/L） 甘油三酯（mmol/L）高密度脂蛋白-C（mmol/L） 脂蛋白(a)（mg/dl） 中国北方 糖尿病组 106551142 / 6424.2 *5.35 *2.36 *1.06 *23.0 *对照组 5457 928 / 2622.54.981.39
27、1.4413.7中国南方 糖尿病组 5159 725 / 2623.44.43 *3.14 *1.06 *21.0对照组 6060 839 / 2122.94.111.221.2918.0日本 糖尿病组 1245770 / 5422.75.101.471.0618.6 *对照组 445233 / 1122.64.771.041.3512.6以上数据均为中位数。*和*分别表示显著水平小于0.05和0.01，来自糖尿病组与对照组之间的比较。脂蛋白脂酶（LPL）脂蛋白脱脂酶是一种关键性的酶，是脱去甘油三酯的反应的决速因素糖尿病患者的脂蛋白脱脂酶活性较低，这通常与大量甘油三酯的存在和较低的高密度脂蛋白
28、-C浓度相关脂蛋白脱脂酶基因位于染色体8p22，包括10个外显子和9个内含子胆固醇酯转移蛋白的结构基因突变的糖尿病被试者会产生脂类代谢紊乱脂蛋白脱脂酶（LPL）（续）在来自中国上海的102名糖尿病患者和62名非糖尿病的健康对照组中，脂蛋白脱脂酶基因的8号内含子（Hind）多态位点已经被确定下来在糖尿病患者和对照组中，该等位基因（H1；H2；缺乏Hind限制位点）出现的频率分别为H1 80%和81%，H2 20%和19%脂蛋白脱脂酶（LPL）（续）在糖尿病患者和对照组中，各基因型出现的频率分别为：H1H1 63.7%和67.7%，H1H2 34.3%和27.4%，H2H2 2%和4.9%具有H1
29、H1纯合基因型的糖尿病患者的血浆甘油三酯浓度（1.77mmol/L）比其它基因型的携带者（1.45mmol/L）更高，高密度脂蛋白-C浓度（0.97mmol/L）则低于其它基因型的携带者（1.03mmol/L）关于脂蛋白脱脂酶（LPL）的参考文献Ahn YI, Hamman RF, Ferrell RE. Association of lipoproteinlipase gene variation with the physiological components of the insulin resistance syndrome in the population of the San
30、Luis Valley, Colorado. Diabetes Care 1993;16:1502 Seip RL, Angelopoulos TJ, Semenkovich CF. Exercise induces human lopoprotein lipase gene expression in skeletal muscle but not adipose tissue. Am J Physiol 1995;268: E229-E236 Ahn YI, Kamboh MI, Hamman RF. Two DNA polumorphisms in the lipoprotein lip
31、ase gene and their associations with factors related to cardiovascular disease. J Lipid Res 1993;34:421 Wion KL, Kirchgessner TG. Human lipoprotein lipase complementary DNA sequence. Science 1987;235:1638-1641 Renier G, Skamene E, DeSanctis JB, Radzioch D. High macrophage lipoprootein lipase express
32、ion and secretion are associated in inbred murine strains with susceptibility to atherosclerosis. Arterioscler Thromb 1992;13:190-196 Zhu Hongda, Sun Rong, Gao Mei. Polymorphism in the lipoprotein lipase gene in patients with NIDDM. 中华内分泌代谢杂志 1997;13:73-76 载脂蛋白E（ApoE）载脂蛋白E基因是一个动脉粥样硬化的候选基因载脂蛋白E存在于循环系
33、统中所有主要种类的脂蛋白的表面载脂蛋白E在正常情况下可以清除乳糜微粒的残余物、极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白载脂蛋白E基因具有多态性，它有E2、E3和E4三个常见的等位基因载脂蛋白E（ApoE）（续）载脂蛋白E基因位于第19号染色体上，包括4个外显子和3个内含子，全长为3597个碱基对就表现型而言，有3种纯合子（E2/2，E3/3，E4/4）和3种杂合子（E2/3，E2/4，E3/4）载脂蛋白E（ApoE）（续）在患有冠心病的糖尿病患者中载脂蛋白E4等位基因出现的频率大幅上升携带有载脂蛋白E4等位基因的糖尿病被试者体内的低密度脂蛋白和甘油三酯的浓度都更高关于载脂蛋白E（ApoE）的参考文献Hix
34、son JE, Vernier DT. Restriction isotyping of human polipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI. J Lipid Res 1990;31:545-548 Paik YK. Nucleotide sequence and structure of the human apolipoprotein E gene. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:3445-3449 Lenzen HJ, Assmann G, Buchwalsky R, Sch
35、ulte H. Association of apolipoprotein E polymorphism, low-density lipoprotein cholesterol, and coronary artery disease. Clin Chem 1986;32:778-781 Kyoko Kogawa, Yoshiki Nishizawa, Masayuki Hosoi, Takahiko Kawagishi, Kiyoshi Maekawa, Tetsuo Shoji, Yasuhisa Okuno, and Hirotoshi Morii. Effect of polymor
36、phism of apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme genes on arterial wall thickness. Diabetes 1997;46:682-687 中国人的载脂蛋白E基因型与2型糖尿病患者的冠心病之间的关系在中国武汉，研究了125名2型糖尿病患者和50名健康的对照被试者结果表明，基因型为E4/4或E3/4的糖尿病患者得冠心病的比例最大（72%），明显高于另外两组糖尿病患者（E3/3 37%，E2/3和E2/2 32%）糖尿病患者患冠心病的比例（44.8%）远远高于对照组（14.0%）中国人的载脂蛋白E基因
37、型与2型糖尿病患者的冠心病之间的关系（续）和对照组相比，糖尿病患者中的E3/4基因型出现的比例增加了（从10.0%到20.8%），而E3/3基因型出现的比例降低了（从76.0%到62.4%）在1997年，Kogawa等人在研究日本的糖尿病患者和对照组的载脂蛋白E基因多态性与颈动脉和股动脉内膜厚度之间的关联时报道了相似的结果载脂蛋白B（ApoB）载脂蛋白B基因位于染色体2p23，包括29个外显子和28个内含子，长度大约43000个碱基对在携带有突变的载脂蛋白B的结构基因的糖尿病患者中发现有脂类代谢紊乱的现象关于载脂蛋白B（ApoB）的参考文献Yang XJ, Xiang GD, Ding XH.
38、 中华内分泌代谢杂志 1995;11:206-209 Chen SH, Yang CY,Chen PF. The complete cDNA and amino acie sequence of human apolipoprotein B-100. J Bio Chem, 1986, 261:12918-12921 中国人的载脂蛋白B基因多态性与2型糖尿病患者的冠心病之间的关系在41名糖尿病患者、51名患冠心病的糖尿病患者和60名健康的对照被试者中检测了载脂蛋白B基因的多态位点（EcoRI和XbaI）在2型糖尿病患者（无论是否患冠心病）中，EcoRI和XbaI的等位基因（突变存在为+，缺失为
39、-）出现频率都要更高在2型糖尿病患者中EcoRI等位基因出现的频率极有代表性，XbaI等位基因出现的频率与冠心病显著相关载脂蛋白B基因多态性与2型糖尿病患者的冠心病之间的关系载脂蛋白BEcoRI（%）XbaI（%）数量-/- -/+ +/+E(af)-/- -/+ +/+E(af)对照组6023655 0.0583 56400.0334糖尿病患者413533 0.1341 37400.0488患冠心病的糖尿病患者513840 0.1372 37 3700.1373结论在中国，对脂类方面的问题与非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）之间的联系进行的研究现今在以下两方面已经取得了进展：非胰岛素依赖型糖
40、尿病患者与正常的对照被试者的身体质量指数和血清中脂类浓度的对比对与非胰岛素依赖型糖尿病相关的脂类代谢基因型的遗传学分析结论（续）第二项工作包括对胆固醇酯转移蛋白（CETP），载脂蛋白E（ apoE），脂蛋白(a)（Lp(a)），脂蛋白B（apo B (EcoRI and XbaI)）和脂蛋白脱脂酶（Hind位点）等位基因出现频率的多态性分析，但是在非胰岛素依赖型糖尿病患者和对照组之间只有很少的差异。结论（续）血清检测结果表明，非胰岛素依赖型糖尿病有可能诱导一些与脂蛋白代谢紊乱密切相关的并发症，比如动脉硬化、冠状动脉硬化和高血压。中国的非胰岛素依赖型糖尿病患者和对照组的血清中脂类的浓度与BMI的
41、变化北方南方对照组非胰岛素依赖型糖尿病患者对照组非胰岛素依赖型糖尿病患者年龄（岁）5095511608597数量541066051男/女28 / 2642 / 6439 / 2125 / 26BMI（kg/m2）22.524.2 *22.923.4TC（mmol/L） 4.985.35 *4.114.43 *TG（mmol/L） 1.392.36 *1.223.14 *高密度脂蛋白-C（mmol/L）1.441.06 *1.291.06*载脂蛋白A1（g/L）1.241.271.351.28载脂蛋白B（g/L）0.911.17 *0.781.10 *脂蛋白(a)0.140.23 *0.180.21
