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1、抗结核药物副作用及对策抗结核药物副作用及对策河南省胸科医院刘 新 副反应类型及危害副反应类型及危害l类型变应(态)反应 毒性反应l危害可导致病人丧失生命 造成病人终身残疾. 如 耳聋、失明 暂时性痛苦 促使继发性耐药的出现 大多数副反应形成机制不明，缺乏有效治疗方法 副反应与处理异烟肼l末梢神经炎 与异烟肼的用量及代谢型有关；与维生素B6缺乏有关。表现为四肢远端感觉障碍。l神经毒性反应 痉挛、癫痫、中毒性脑病、视神经炎、视神经萎缩、记忆障碍及中毒性精神病、颈臂神经痛等。l肝损害l其他 所有系统都可出现损害,多与B族维生素缺乏有关。与鱼同服,可引起组胺毒性反应。l预防 大剂量(如治疗结脑可用至7
2、50900 mg/日)可加用VitB630100 mg/日,常规剂量不用，或VitB610 mg/日。B族维生素可能减少其副反应。l中毒处理 INH大剂量服用小时内，出现头晕、恶心、呕吐，约在小时前后出现发作性强直性抽搐,每次分钟。如治疗不及时,则于数次抽搐后昏迷，可死亡。除给予吸氧、呼吸兴奋剂、镇静剂、洗胃、导泻、补液、利尿剂、纠正酸中毒外,关键在于静脉给予所服异烟肼相当剂量的VitB6,在小时内一次或分次给予。利福平l肝损伤大多属一过性转氨酶升高。多见于有肝病史、肝功不好、胆管有严重阻塞、肝硬化、老年、酗酒、营养不良、孕妇，故对有以上情况者慎用或禁用。l“流感”综合征它是利福平间歇服用时最
3、常见的反应。表现为发热、寒战、头痛、关节痛等。发生于间歇用药后小时，持续约小时左右而自行消退，多见于治疗开始后个月内。l气短及休克l血液学异常 急性溶血性贫血、血小板减少、白血球减少、嗜酸球增多.l急性肾功能衰竭l胃肠道反应l皮肤反应发红、发痒、皮疹.l神经系统头痛、头晕、精神混乱.l其它 指关节肿胀、血尿酸升高、血压升高等.l病灶暂时恶化(类赫氏反应) 用药后13个月，有时会出现X线阴影增多或产生胸腔积液或肺门淋巴结肿大（约占10%），短期（三个月）消退。 l应用利福类药物防止对肝脏副反应的注意事项：l需先经肝功能检查,肝功正常者,方可应用利福类药物.l肝功能检查仅ALT一项增高者(赖氏法不
4、超过40u.金氏法不超过20u ).在加用保肝药物的情况下,试用利福类药物后第一个月,每两周检查肝功一次,如ALT继续增高,即停用利福类药物.l肝功检查两项异常 ( 包 括 ALT、SB、SB1、SB17.1umol/L,直接胆红素34 1u mol/L),则不应使用利福类药物,同时加服保肝药物.待肝功能及症状好转,可以试用利福类药物,同时应用保肝药物.首月内应检查肝功一次, ALT上升(赖氏法 40u.金氏法 20u ),则应停用利福类药物.l 乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,可应用利福类药物但同时应行保肝治疗,每月应检查肝功一次, ALT上升(赖氏法 40u.金氏法 20u ),则应停用利
5、福类药物.l 凡过去用过利福类药物,未发生过敏反应者,如需再次应用,应密切观察用药后服反应发生情况.l 乙肝标记物检查,“e”抗原阳性或3项显阳性(HBsAg、 HBeAg、 HBcAg)者,应慎用利福类药物.l 有条件单位可行乙肝标记物检查.吡嗪酰胺l肝脏损害l关节痛 血尿酸增多所致.可应用阿司匹林丙磺舒、别嘌呤治疗.l胃肠道反应l过敏反应 发热、皮疹.l其它 皮肤着色、溃疡、排尿困难等.乙胺丁醇l视神经损害视力疲劳、视物模糊、近读力差、眼球胀满感及眼球运动疼痛等,有时眼干燥感、异物感、流泪、羞明等.视野范围小辨色力弱等.多发生在服药26个月内,可造成不可逆损伤.出现后应立即停药,并给予大剂
6、量VitB6,烟酰胺及血管扩张药.一般可在6个月内逐渐恢复.l其他神经系统副反应末梢神经障碍;动眼神经损害;两眼上翻不能控制，眼球活动受限;听力障碍、声带麻痹、癫痫、颅压升高.l过敏反应l夜间支气管痉挛l其它高尿酸血症、血糖升高、血钙降低、消化道反应、唾液分泌增多、顽固性腹泻、进食呛咳、低热、粒细胞减少、嗜酸球增多等.链霉素l对第8对颅神经损害 为SM最严重的毒性反应.l耳蜗系损害 耳鸣、耳聋.可造成不可逆改变.l前庭系损害 眩晕、运动失调,可为永久性.l对肾脏损害 管型尿、蛋白尿、肾功减退.l对骨髓的抑制 粒细胞减少、血小板减少、再障.l过敏反应 发热、皮疹、过敏性休克.l唇、面或四肢麻木感
7、 与杂质有关。l阻滞神经肌肉接头的作用 注射新斯的明可缓解。l其它维生素缺乏而出现各种阴囊皮炎、腹泻等.l处理维生素A、D、B等有一定保护作用.硫酸软骨素、VitB1、B6、泛酸钙、氯化钙、ATP对耳及前庭损害有一定治疗作用. 高压氧,一般要求停药.乙硫异烟肼与丙硫异烟肼l消化系统副反应 口腔金属味、流涎、舌炎、腹泻等. 肝损伤. l精神、神经系统副反应抑郁性精神病，自杀企图、失眠、嗜睡、周围神经炎、视觉障碍、嗅觉障碍、局部红肿等。l皮肤粘膜副反应 顽固性痤疮、脱发、颜面浮肿、皮疹等。l内分泌系统副反应男性乳房增生、月经紊乱、甲状腺增生、低血糖、阳萎。l其它：其它：起立性低血压、粒细胞减少、急
8、性风湿样症状群、致畸。对氨柳酸钠l消化系统 胃肠道刺激 处理：加服碱性药物。l肝中毒l肾脏与膀胱障碍l内分泌系统甲减、促肾上腺皮质作用，低血糠、男性乳房肥大。l过敏反应皮疹、药热、淋巴结肿大、溶血、流感综合征等。 过敏性肺炎，过敏性休克。l其它：耳鸣、体温升高、代酸。PAS静摘时，药液应新鲜配制，在避光条件下2小时内滴完，变色的PAS可导致溶血反应。氟喹诺酮类环丙环丙 氧氟氧氟 左氧左氧 司帕司帕 莫西莫西 加替加替l消化道反应l中枢神经系统l过敏性反应、过敏性休克l眩晕l嗜酸球增多l肝损伤卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素见链霉素CPM可引起低血钾、低血镁、低血钙和碱中毒及精神错乱，大剂量Vi
9、tB6 (100mg一日三次)可防治神经精神症状。氯法齐明 鱼鳞癣， 皮肤干燥；皮肤、角膜、视网膜和尿呈粉色到黑褐色改变；厌食和腹痛。副反应的发生机制副反应的发生机制毒性反应发生机制毒性反应发生机制 是药物对器官及组织的直接损害或化学刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可与宿主原有的遗传缺陷或病理状态有关而引起。变态反应发生机制变态反应发生机制是由抗原、抗体的相互作用而引起的变应（态）反应。抗菌类药物的分子结构比较简单，均为非蛋白质，但大多数可作为半抗原，与体内的蛋白质结合而成全抗原，全抗原能使机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触同种药物即可产生过敏性反应。分I、II、III、 IV四型。
10、抗结核药物副反应的处理抗结核药物副反应的处理l无法绝对避免副反应的发生，但可以减少或防止。l如能早期发现，可以尽量减少其危害性。l合理的化疗方案，免用不必要的无效药物。发生副反应时的停药问题发生副反应时的停药问题l出现下列副反应时即刻停止用药过敏性休克、流感征侯群、皮疹、紫瘢、高热、黄疸、急性尿闭急性肾功能衰竭、精神障碍等。除经微的皮疹消退后可以在严密观察下再进行试用药物外，其它反应则不能再试用药物，以免发生更严重甚至不测的反应。l有下列情况发生时，应暂时停药：l 视力逐渐减退；l 眩晕逐渐增强；平衡功能失常,步行蹒跚；l 听力逐渐下降；l胃肠系统反应增强，肝功SGPT逐渐上升；l尿中出现蛋白
11、、管型、红、白细胞；l精神神经症状逐渐增剧；l血色素逐渐减低，白细胞总数逐渐减少，血小板数逐渐减少；l皮疹渐增多。l以上症状有明显改善或消失可考虑试用。如何发现副反应如何发现副反应 从三个方面着手，即：由病人主诉的副反应l胃肠功能障碍食欲不振、恶心、呕吐、便秘、腹痛、腹泻等。l变应（态）反应发热、皮疹、皮肤搔痒、流感症侯群。l末稍神经功能障碍手足麻木、手足发烧、肌肉抽动、抽搐。l前庭功能障碍头晕、眩晕、共济失调。l听力损害视力减退、视物朦胧、辨色异常。l中枢神经障碍 不安、淡漠、无欲、抽搐。l关节障碍 关节疼痛。定期检查及早期发现副反应的措施l氨基糖甙类或大环内酯类抗生素 定期作听力功能、前庭
12、功能检查。耳鸣、重听、头晕、眩晕、走路不稳时作上述检查。l服用PAS、TB、RFP、TH 应定期作肝功能检查。l使用氨基糖甙类及利福类 应定期作肾功能检查。l视力检查：服用EMB定期作眼底及眼部检查、视野检查。无条件者，每天晨起在光亮度适宜情况下，看5号体字，模糊不清或红绿辨别不清时，即为视力已有改变。l尿酸测定：用PZA时出现关节疼痛需测定。l使用CPM、VM、EVM等：可以定期或有可疑时作电解质检查。定期询问病人及进行体检如何判断引起副反应的药物如何判断引起副反应的药物l直接判断法发生副反应后，停用全部药物，反应消失后，由一种药物开始应用，数日后无副反应发生，再试用另一种药品。如有反应，此
13、药即为引起副反应的药品。如此反复进行。l间接判断法停用引起副反应的可疑药物，如停药后副反应消失，即可证实。上述两法均为诱发试验，具有一定的危险性，甚至可造成死亡。故应严密慎重地在有应急设备下进行。诱发试验药量以常用量/左右开始，如无反应可加到/ /原用量。l皮肤划痕试验及皮内注射试验l斑贴试验：因用药量少，较安全。以可疑一定浓度（110%）过敏药物水溶液，浸以0.51.0 0.51.0cm的纱布上，晾干或拧干后贴于肩胛间隙的一侧皮肤上，也可贴于臂的内侧面并以纱布及橡皮膏条固定，在于2448小时取下贴膏来观察反应，以了解对药物是否过敏。如贴上后几小时即有搔痒感觉，即为阳性反应，应即时取下贴膏。药
14、物副反应的脱敏方法药物副反应的脱敏方法不到没办法时，尽量不使用该方法，因其可能引起严重过敏或死亡。副反应完全消失后，才可使用。lROSS介绍的脱敏方法：大多数易获脱敏，如第一次试验量引起副反应，再次应给予试验量的1/10，作为起始脱敏量，每日增加一倍，直到全量。更快的脱敏方法可采用一日服药两次，间隔12小时，在于24小时达到脱敏 试用量试用量 药名药名 第第一天 第二天第二天INH 50mg 300mgRFP 75mg 300mgPZA 250mg 1.0mgTH 125mg 375mgCS 125mg 250mgEMB 100mg 500mgPAS 1.0g 5.0g氨基糖甙类氨基糖甙类 1
15、25mg 500mgTB 25mg 50mg 除剥脱性皮炎外，都可在使用促肾上腺皮质激（ACTH）或皮质激素情况下进行快速脱敏。脱敏开始前可在48小时内将20mg去氢氢化可的松（强的松）分四次服用，如用ACTH，则可于夜间服用20U长效ACTH，上午8时及下午2时服20U短效ACTH。l第一天给全药量1/4，分2次服；l第二天给全药量1/2；l第三天给全药量3/4；l第四天给全药量。脱敏成功，去氢氢化可的松或ACTH用量逐日递减，根据起始反应的严重程度决定递减比例。l岛尾介绍的脱敏方法 种类 开始量氨基糖甙类抗生素 510mgINH 15mgRFP 2550mgPAS 0.10.2g 开始后无
16、副反应发生，则每34天药量倍增，约1个月左右恢复原用量。减轻或避免副反应发生减轻或避免副反应发生l减少用药量: 老年人 RFP用量减半。INH 300mg改为200mg。l改变用药途径 PAS口服胃肠反应改为静点，KM肌注改为静点。RFP口服改为静点可减少肝损伤。l改变用药时间： 有胃肠道反应的药物PAS、TB1、TH改为睡前口服可以减轻副反应，SM睡前肌注，可以减少副反应。l使用对抗副反应药物：PAS有胃肠反应时可加服小苏打。PZA有关节疼痛发生时可以加服丙磺舒或阿斯匹林。应用SM、KM时，同时肌注VitB1100mg,口服VitAD，1丸tid有保护听力、减少前庭功能损害作用。l改变用药方法： 间歇用药 饭前服改为饭后服 改变药剂型l详细向病人交代用药方法l对有精神神经障碍、糖尿病、慢性酒精中毒、肝肾功能损害者，注意控制使用加重这些障碍的药物，不能不减量，满疗程时尽早停药。抗抗结核药物毒性作用和副反应资料搜集结核药物毒性作用和副反应资料搜集其其内容主要包括以下几方面：内容主要包括以下几方面：l服药品名、剂量、时间、各药物总量l服用抗痨药物以外药品名、剂量、总用量l病人治疗过程中的临床情况和生化（实验检查）方面的情况。l病人停药后的临床情况变化l病人治疗前的健康情况谢 谢
