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1、胃肠道间质瘤的综合治疗胃肠道间质瘤的综合治疗 胃肠道间质瘤的综合治疗 胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）概述）概述 GIST治疗经验分享治疗经验分享胃肠道间质瘤的综合治疗间叶性（结缔组织）瘤间叶性（结缔组织）瘤原发位于胃肠道、网膜和肠原发位于胃肠道、网膜和肠系膜系膜占所有占所有GI*肿瘤的肿瘤的0.2%占占GI*肉瘤的肉瘤的80%1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.*ImagesadaptedwithpermissionfromChoiHet
2、al.AmJRoentgenol.2004;183:1619-1628.*GI：胃肠道；HU：Hounsfield单位GIST:定义定义1胃肠道间质瘤的综合治疗在美国，估计每年有在美国，估计每年有10-20人人/ /百万人百万人诊断为诊断为GIST2 2约有5000-6000病例/年诊断为GIST 3在欧洲的发生率估计在在欧洲的发生率估计在6.6-14.5例例/ /百万人百万人4848在瑞典的流行病学：在瑞典的流行病学：129例例/百万人百万人5 5在在50-65岁人群中发生率最高岁人群中发生率最高2 2男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高2.MiettinenM，etal.Vi
3、rchowsArch.2001;438:1-12.3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.4.GoettschWG，etal.EurJCancer.2005;41:2868-2872.5.NilssonB，etal.Cancer.2005;103:821-829.6.TryggvasonG，etal.IntJCancer.2005;117:289-293.7.RubioJ，etal.EurJCancer.2007;43:144-148.8.MucciariniC，etal.BMCCancer.2007;7:230.GIST：发生率：发生率胃肠道间
4、质瘤的综合治疗GIST：发病机制：发病机制ICC是消化道的起搏细胞是消化道的起搏细胞9 9GIST 存在存在ICC的一些特征的一些特征10,1110,11电子显微镜检查显示神经和间质的混合特征95%病例中表达KIT（CD117）在家族性在家族性GIST患者中证实胃肠道患者中证实胃肠道ICC增殖增殖10,1110,119.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.11.TakayamaI，etal.ArchHistolCytol.2002;65:1-26
5、.*ICC：Cajal间质细胞胃肠道间质瘤的综合治疗GIST：发病机制：发病机制基因突变在大多数病例的恶性转化中发挥着重要基因突变在大多数病例的恶性转化中发挥着重要 作用作用9,109,10KIT：6080%9PDGFRA：58%9约约8-15%的病例未检测到的病例未检测到KIT/PDGFRA突变突变 （“野生型野生型GIST”）9,109,109.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.胃肠道间质瘤的综合治疗基因型基因型相对频率相对频率解剖学分布解
6、剖学分布KITKIT 突变突变外显子外显子8 8外显子外显子9 9外显子外显子1111外显子外显子1313外显子外显子171780%80%罕见罕见10%10%67%67%1%1%1%1%小肠小肠小肠、结肠小肠、结肠所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位PDGFRAPDGFRA突变突变外显子外显子1212外显子外显子1414外显子外显子18D842V18D842V其他外显子其他外显子58%58%1%1%1%95%的的KIT阳性阳性GIST与与35%的的KIT阴性阴性GIST中表达）中表达）一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达DOG1PKC ： 80%阳性（可能有助于识别阳性
7、（可能有助于识别KIT阴性阴性GIST）CD34：60-70%的患者为阳性的患者为阳性平滑肌肌动蛋白（平滑肌肌动蛋白（SMA）：）：30-40%的患者为阳性的患者为阳性S-100（5%），），Desmin（1-2%），），Keratin（1-2%）等）等GIST：免疫组织化学：免疫组织化学1919.BlayJY,etal.Cancer.2010;116:5126-5137.胃肠道间质瘤的综合治疗GIST：诊断：诊断GIST病病理理诊诊断断思思路路胃肠道间质瘤的综合治疗风险类别风险类别肿瘤大小肿瘤大小(cm)(cm)核分裂数核分裂数( (每每50HPF)50HPF)原发肿瘤部位原发肿瘤部位极低危
8、2.05任意部位低危2.15.05任意部位中危2.15.0561010.0任意5.02.15.05.110.0任意任意10555肿瘤破裂任意部位任意部位任意部位非胃非胃GIST：风险分层：风险分层2020.JoensuuH.HumPath.2008;39:1411-1419.胃肠道间质瘤的综合治疗肿瘤参数肿瘤参数疾病复发或转移的患者百分比疾病复发或转移的患者百分比% %大小大小核分裂数核分裂数胃胃十二指肠十二指肠空肠空肠/ /回肠回肠直肠直肠2cm2cm5/505/50HPFsHPFs0 00 00 00 02,5cm2,5cm1.91.98.38.34.34.38.58.55,10cm5,1
9、0cm3.63.634342424575710cm10cm121252522cm2cm5/50HPF5/50HPF* * * *54542,5cm2,5cm16165050737352525,10cm5,10cm555586868585717110cm10cm86869090GIST：风险分层：风险分层2121.Miettinen&Lasota.SeminDiagnPathol.2006;23:70-83.*病例太少胃肠道间质瘤的综合治疗表表2.ESMO2.ESMO、NCCNNCCN、加拿大、加拿大GISTGIST咨询委员会关于咨询委员会关于GISTGIST治疗的比较治疗的比较. .GIST：
10、治疗：治疗Treatment Setting ESMO (Casali 201016) NCCN (20111) Canadian (Blackstein 200617)1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.17.BlacksteinME,etal.CanJGastroenterol.2006;20:157-163.胃肠道间质瘤的综合治疗GIST：活检原则：活检原则1.NCCN.ClinicalPracticeGu
11、idelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.胃肠道间质瘤的综合治疗GIST：手术适应证：手术适应证中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）年版）待出版待出版* EUS不良因素：边界不规整，溃疡，强回声，异质性。不良因素：边界不规整，溃疡，强回声，异质性。胃肠道间质瘤的综合治疗GIST：外科治疗原则：外科治疗原则11.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.胃肠道间质瘤的综合治疗ESMO、NCCN等等1,16：高危高危GIST术后应用格列卫辅助治疗。术后
12、应用格列卫辅助治疗。GIST:靶向治疗靶向治疗-格列卫术后辅助治疗格列卫术后辅助治疗大约大约85%的原发的原发GIST可切除。可切除。约约50%会发生复发或转移。会发生复发或转移。5年生存率约年生存率约50%。高危高危GIST术后复发的中位时间为术后复发的中位时间为2年。年。治疗时间？治疗时间？1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.胃肠道间质瘤的综合治疗GIST:靶向治疗靶向治疗-格列卫术后辅助治疗格列卫术后辅助治
13、疗表表3. 可切除的可切除的GIST术后格列卫辅助治疗研究概括术后格列卫辅助治疗研究概括22-2622.DematteoRP,etal.Lancet.2009;373:1097-1104.23.DematteoRP,etal.2008Gastrointestina.CancersSymposium;January25-27,2008;24.ZhanWH.JClinOncol.2007;25(18S;June20suppl).25.EORTC62024studyprotocol.Availableat:http:/www.cancer.gov/clinicaltrials/EORTC-62024
14、.AccessedSeptember2,2009.26.ScandinavianSarcomaGroup.Availableat:http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00116935?intr=%22Imatinib%22&rank=1.AccessedSeptember2,2009.胃肠道间质瘤的综合治疗GIST:靶向治疗靶向治疗-格列卫术后辅助治疗格列卫术后辅助治疗27.JoensuuH,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):AbstractLBA1.Three years of adjuvant imatinib may re
15、sult in longer RFS as compared to 1 year of imatinib.Twelve vs 36 Months of Adjuvant Imatinib of Operable GIST With a High Risk of Recurrence: Final Results of a Randomized Trial (SSGXVIII/AIO)2712个月个月36个月个月P5-year PFS48%66%0.00015-year OS82%92%=0.019胃肠道间质瘤的综合治疗一线治疗一线治疗n建议初始剂量为建议初始剂量为400 mg/d；如果；如果
16、KIT 外显子外显子9阳性，则初始剂阳性，则初始剂量为量为800 mg/d剂量增加剂量增加n在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼剂量增加至剂量增加至800 mg/d一线治疗一线治疗n伊马替尼伊马替尼 400 mg/d是标准治疗是标准治疗n伊马替尼伊马替尼 800 mg/d是是KIT外显子外显子9突变患者的标准治疗突变患者的标准治疗n治疗持续时间尚未明确治疗持续时间尚未明确剂量增加剂量增加n在伊马替尼在伊马替尼400 mg/d治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量增加治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量增加至至800 mg/d是标准方
17、法是标准方法NCCN1ESMO16GIST:靶向治疗靶向治疗-复发或转移的格列卫治疗复发或转移的格列卫治疗1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.胃肠道间质瘤的综合治疗疾病进展疾病进展n如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至800 mg/dn如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁生如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁生命的不良反应的话，考虑使用舒尼替尼命的不良反
18、应的话，考虑使用舒尼替尼疾病进展疾病进展n在伊马替尼在伊马替尼400 mg/d治疗出现疾病进展时，将剂量增加至治疗出现疾病进展时，将剂量增加至 800 mg/d是标准治疗方法是标准治疗方法 n在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治疗在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗方案是舒尼替尼治疗4周，随后停止治疗周，随后停止治疗2周周GIST：耐药或疾病进展：耐药或疾病进展NCCN1ESMO16* 耐药或疾病进展可能需要重新评估治疗，而不应立即换用另外一种药物耐药或疾病进展可能需要重新评估治疗，而不应立即换用另外一种药物1.NCCN.ClinicalPracti
19、ceGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.胃肠道间质瘤的综合治疗二线二线n如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗时出现的威胁生命的不良如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗时出现的威胁生命的不良反应，则考虑使用舒尼替尼反应，则考虑使用舒尼替尼三线三线n如果患者接受伊马替尼或舒尼替尼治疗不再临床获益的话，强烈考虑如果患者接受伊马替尼或舒尼替尼治疗不再临床获益的话，强烈考虑参加临床试验，或其他方法，或中断抗肿瘤治疗参加临床试验，或其他方法，或中断抗肿瘤治疗二线二线
20、n在疾病进展或伊马替尼不耐受的情况下，二线标准治疗方案是舒尼替在疾病进展或伊马替尼不耐受的情况下，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗尼治疗4周，停药周，停药2周周n在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效三线三线n舒尼替尼治疗失败后，转移性舒尼替尼治疗失败后，转移性GIST患者应该考虑参加新药物的临床患者应该考虑参加新药物的临床试验或新的联合治疗方案试验或新的联合治疗方案n手术切除可能是局部进展的个别患者的姑息性选择方法手术切除可能是局部进展的个别患者的姑息性选择方法n在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效在
21、个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效n不鼓励使用临床研究以外的抗酪氨酸激酶的联合治疗不鼓励使用临床研究以外的抗酪氨酸激酶的联合治疗GIST:二线或三线治疗选择二线或三线治疗选择NCCN1ESMO161.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.胃肠道间质瘤的综合治疗GIST:药物疗效的判断药物疗效的判断GIST靶向治疗靶向治疗Choi疗效评价标准疗效评价标准3232.ChoiH. Oneologist.2
22、008;13(Suppl12):4-7.胃肠道间质瘤的综合治疗GIST：治疗流程：治疗流程胃肠道间质瘤的综合治疗GIST治疗经验分享治疗经验分享胃胃肠道间质瘤胃胃肠道间质瘤小肠胃肠道间质瘤小肠胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：手术原则：手术原则*手术方式：手术方式：切缘：切缘：1-2cm，R0切除切除淋巴结：不常规清扫淋巴结：不常规清扫局部切除局部切除楔形切除楔形切除次全切除次全切除全胃切除全胃切除单灶性病变单灶性病变多灶性病变，同时伴发胃癌多灶性病变，同时伴发胃癌远端远端近端近端？*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）.待出版胃肠道间质瘤的综合治疗患者女性，患者女性，
23、 63岁。因岁。因“排柏油样大便排柏油样大便5天天”于于2011年年3月月8日入院。既往：无特殊病史。日入院。既往：无特殊病史。50年前年前曾因胃穿孔行曾因胃穿孔行“胃穿孔修补术胃穿孔修补术”。查体：左上腹可触及直径约查体：左上腹可触及直径约15cm的包块，边界不的包块，边界不清、质地韧、表面尚光滑、固定、有轻压痛。清、质地韧、表面尚光滑、固定、有轻压痛。胃胃GIST：病历资料：病历资料胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病历资料辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，表面欠辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，表面欠光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。活检病理：镜活检
24、病理：镜下为梭形细胞肿瘤，细胞排列密集，为梭形细胞肿瘤，细胞排列密集，核分裂象多见（核分裂象多见（5/50HPF）。免疫组化）。免疫组化 CD117（+），），CD34（+）。）。诊断：胃胃肠道间质瘤诊断：胃胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病历资料n 辅助检查：辅助检查：CT（2011.3.12）胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病历资料诊断诊断 胃胃肠道间质瘤，肝脏多发转移胃胃肠道间质瘤，肝脏多发转移治疗？治疗？术前药物治疗：术前药物治疗：格列卫格列卫 400mg Qd3个月个月 300mg Qd3个月个月胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病
25、历资料n 效果：治疗后效果：治疗后1 1个月个月胃肠道间质瘤的综合治疗3个月个月6个月个月胃胃GIST：病历资料：病历资料胃肠道间质瘤的综合治疗GIST：病历资料：病历资料手术：格列卫术前治疗手术：格列卫术前治疗6 6个月后个月后腹腔镜胃部分切除术，肝转移瘤切除术腹腔镜胃部分切除术，肝转移瘤切除术术中所见：肿瘤位于胃底大弯侧，约术中所见：肿瘤位于胃底大弯侧，约108cm，未侵及周围，未侵及周围组织器官。肝脏转移灶质软，大小在组织器官。肝脏转移灶质软，大小在2-3cm之间。之间。胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病历资料术后病理：胃壁黏膜下肿瘤，肿瘤实质内可见大片透明变性，术后病理：
26、胃壁黏膜下肿瘤，肿瘤实质内可见大片透明变性，肿瘤细胞呈梭形，核分裂相肿瘤细胞呈梭形，核分裂相5/50HPF。免疫组化染色：。免疫组化染色：CD117（+）,CD34（+）。肝脏转移瘤：灰白透明结节，散在少）。肝脏转移瘤：灰白透明结节，散在少量梭形细胞，伴大片透明变性，瘤体内残存少许血管。量梭形细胞，伴大片透明变性，瘤体内残存少许血管。术后治疗：术后治疗：格列卫格列卫 300mg Qd胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病历资料格列卫治疗前后肿瘤及肝转移灶变化格列卫治疗前后肿瘤及肝转移灶变化胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病历资料格列卫治疗前后肿瘤组织学改变格列卫治疗前后
27、肿瘤组织学改变（HE，400）治疗前治疗前治疗后，胃肿瘤治疗后，胃肿瘤治疗后，肝转移灶治疗后，肝转移灶胃肠道间质瘤的综合治疗胃胃GIST：病历资料：病历资料手术：手术：腹腔镜胃部分切除术腹腔镜胃部分切除术胃肠道间质瘤的综合治疗小肠小肠GIST：手术原则：手术原则*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）.待出版手术方式：包括瘤体的肠管切除，端端吻合。如手术方式：包括瘤体的肠管切除，端端吻合。如肿肿瘤与肠系膜血管成为一体，无法切除者，可药物治疗瘤与肠系膜血管成为一体，无法切除者，可药物治疗后再考虑二次手术后再考虑二次手术。切缘：切缘：R0切除。切除。直径直径2-3cm的小肠间质瘤，如包膜完
28、的小肠间质瘤，如包膜完整、无出血坏死者可适当减少切缘距离整、无出血坏死者可适当减少切缘距离。淋巴结：酌情清扫。（淋巴结：酌情清扫。（10-15%可有淋巴结转移）可有淋巴结转移）胃肠道间质瘤的综合治疗小肠小肠GIST：病历资料：病历资料术后病理：小肠黏膜下肿瘤，术后病理：小肠黏膜下肿瘤，1195.5cm，肿瘤细胞呈梭形，肿瘤细胞呈梭形，核分裂相核分裂相5/50HPF。免疫组化染色：。免疫组化染色：CD117（+）,CD34（）。（）。胃肠道间质瘤的综合治疗谢谢 谢谢 ！胃肠道间质瘤的综合治疗GIST:靶向治疗靶向治疗-复发或转移的格列卫治疗复发或转移的格列卫治疗表表4. 复发或转移的复发或转移的GIST格列卫治疗研究概括格列卫治疗研究概括28-3128.BlankeCD,etal.JClinOncol.2008;26:620-625.29.BlankeCD,etal.JClinOncol.2008;26:626-632.30.VerweijJ,etal.Lancet.2004;364:1127-1134.31.CasaliPG,etal.EurJCancer.2005;3(suppl):201.胃肠道间质瘤的综合治疗胃肠道间质瘤的综合治疗
