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1、Slide 1哮喘症状由尚未被控制的气道炎症所致哮喘症状由尚未被控制的气道炎症所致炎症反应的双通道炎症反应的双通道 Slide 2AdaptedfromNationalInstitutesofHealthGlobal Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses.PublicationNo.95-3659B.Bethesda,MD:NationalInstitutesofHealth,1998;Bjerme
2、rLRespir Med2001;95:703-719.炎症反应在哮喘中的重要性炎症反应在哮喘中的重要性n n哮喘本质上是一种炎症反应疾病哮喘本质上是一种炎症反应疾病n n炎症反应导致气管收缩及气道高反应性，从而炎症反应导致气管收缩及气道高反应性，从而产生症状产生症状n n对轻中度哮喘病人应首先进行控制炎症的治疗对轻中度哮喘病人应首先进行控制炎症的治疗Slide 3n n抑制多种炎症介质抑制多种炎症介质n n细胞因子细胞因子n n粘附分子粘附分子n n可诱导的酶可诱导的酶n n对炎性反应的多种作用对炎性反应的多种作用AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Al
3、lergy Clin Immunol2003;111(suppl1):S37-S48.炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道皮质激素的作用皮质激素的作用Slide 4尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在ICS=inhaledcorticosteroids;OCSICS=receivedoralcorticosteroidswithorwithoutICSAdaptedfromLouisRetalAm J Respir Crit Care Med2000;161:9-16.20,00010,0001,000100101Eosino
4、phil 103/gsputumControlgroup轻到中度哮喘轻到中度哮喘ICSlow-dose(n=10)ICShigh-dose(n=15)OCS(n=10)OCSICS(n=7)重度哮喘重度哮喘p0.01p0.001p0.001p0.01n=74Slide 5白三烯白三烯其它炎性介质其它炎性介质Thisslideisanartisticrendition.AdaptedfromHolgateST,Peters-GoldenMJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S1-S4;HolgateSTetalJ Allergy Clin Immunol
5、2003;111(1suppl):S18-S36;HendersonWRJretalAm J Respir Crit Care Med2002;165:108-116;Peters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S37-S42;VarnerAE,LemanskeRFJr.In Asthma and Rhinitis.Oxford,UK:BlackwellScience,2000:1172-1185.无炎症反应无炎症反应 炎症反应炎症反应哮喘哮喘白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的
6、重要性Slide 6炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯受体的表达半胱氨酰白三烯受体的表达NeutrophilMonocyteMacrophageBasophilPluripotenthemopoieticstemcellTCellsEosinophilBLymphocyteCCR3CD4+CD8+CD19M-CSF,GM-CSF,IL-3LTC4,LTD4,LTE4LN5MastCellLTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4CD14IL5RRepresents the CysLT1 rec
7、eptorAdaptedfromFigueroaDJetalAm J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233;MelloretalProc Natl Acad Sci USA2001;98:7964-7969CysLT1RCD34+Slide 7炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯在炎性细胞受半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用体上的作用嗜酸细胞嗜酸细胞肺巨噬细胞肺巨噬细胞Smooth- musclecell B淋巴细胞淋巴细胞CysLT=cysteinylleukotriene;PBMC=peripheralbl
8、oodmononuclearcellsAdaptedfromFigueroaDJetalAm J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233.单核细胞单核细胞Slide 8AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(suppl1):S37-S48.炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道炎症反应的双通道白三烯是强大的炎症介质白三烯是强大的炎症介质其其它它介介质质受受体体其其它它介介质质光胱氨酰光胱氨酰白三烯受体白三烯受体光胱氨酰白三烯Slide 9 Adaptedfr
9、omHayDWPetalTrends Pharmacol Sci1995;16:304-309.炎症细胞炎症细胞 (肥大细胞肥大细胞,嗜酸性细胞嗜酸性细胞)感觉神经感觉神经(C纤维纤维)CysLTs水肿水肿血管血管粘液转运减少粘液转运减少嗜酸性细胞嗜酸性细胞内流内流阳离子蛋白释放，阳离子蛋白释放，上皮细胞损伤上皮细胞损伤收缩收缩和增和增生生气道平滑肌气道平滑肌粘液分泌增多粘液分泌增多气道上皮气道上皮炎症反应的双通道半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用Slide 10p=NSbetweengroupsAdaptedfromOShaughnessyKMetalAm Re
10、v Respir Dis1993;147:1472-1476.18.7201612840Urinary LTE4excretion(ng/mmolcreatinine)18.4PlaceboFluticasone propionate吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响1000g虽然氟虽然氟替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄(p 0.02),(p 0.02),但在降低尿但在降低尿LTE4LTE4浓度方面无显著效果浓度方面无显著效果治疗期治疗期1414天天, ,洗脱期洗脱期2121天天后交叉，最后一天过敏原刺激后交叉，
11、最后一天过敏原刺激N=10N=10Slide 11*p0.05vs.baselineAdaptedfromDworskiRetalAm J Respir Crit Care Med1994;149:953-959.0.30.20.10Urinary LTE4(ng/mgcreatinine)Post-allergen challengeBaselineControlPrednisone*口服强的松对尿中白三烯量的影响口服强的松对尿中白三烯量的影响Slide 12*p0.02vs.normalindividuals;*p0.05vs.normalindividualsAdaptedfromPav
12、ordIDetalAm J Respir Crit Care Med1999;160:1905-1909.14121086420SputumCysLT levels(ng/ml)Controls控制控制(n=10)6.4All patients with asthma所有哮喘患者所有哮喘患者(n=26)9.4*Patients with persistent asthma持续性哮喘持续性哮喘(n=10)11.4*Patients with acute attacks急性发作急性发作(n=12)13*吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响Slide 13LABA
13、=long-actingbeta2agonistAdaptedfromCurrieGPetalAm J Respir Crit Care Med(inpress).0100200Change ineosinophils( 106/L)from run-inICS + LABA + MontelukastICS +LABAICSICS +Montelukastp0.05p0.05而白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在ICS基础上可进一步减少气道炎症炎症反应的双通道长效长效 2受体激动剂不具有抗炎作用受体激动剂不具有抗炎作用Slide 14*p0.05comparedwithbeclomethasoneAd
14、aptedfromLaVioletteMetalAm J Respir Crit Care Med1999;160:1862-1868.0.120.100.080.060.040.020Eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l)PlaceboBeclomethasoneMontelukast+ beclomethasoneMontelukast*1*Treatment group同时针对炎症双通道的治疗可更好控制哮喘炎症炎症反应的双通道炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症Slide
15、15blocksteroid-sensitivemediatorsblockstheeffectsofCysLTs吸入激素吸入激素孟鲁司特孟鲁司特白三烯受体拮抗剂与皮质激素白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，联合，作用于炎症反应的双通道作用于炎症反应的双通道Thesliderepresentsanartisticrendition.AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.对类固醇敏感的介质对类固醇敏感
16、的介质playakeyroleinasthmaticinflammation光胱氨酰白三烯光胱氨酰白三烯playakeyroleinasthmaticinflammation类固醇不能抑制有症状的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成双通道双通道Slide 16n n抑制多种用炎症介质抑制多种用炎症介质(TNF(TNF、IL-6IL-6、粘附分子）、粘附分子）n n抑制炎症反应过程抑制炎症反应过程n n通过白三烯通道通过白三烯通道n n通过对激素敏感的通道通过对激素敏感的通道LTRAs=leukotrienereceptorantagonistsAdaptedfromPeters-GoldenM
17、,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(suppl1):S37-S48.炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂的作用白三烯受体拮抗剂的作用Slide 1718阿司匹林哮喘的发病机制阿司匹林哮喘的发病机制花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶脂氧化酶脂氧化酶脂氧化酶脂氧化酶（COXCOX）（5-LO5-LO）前列腺素前列腺素白白 三三 烯烯 （LTCLTCLTCLTC4 4 4 4合成酶）合成酶）合成酶）合成酶）19阿司匹林哮喘的治疗与管理阿司匹林哮喘的治疗与管理u避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药（NSAIDsNSAID
18、s）u脱敏治疗脱敏治疗u白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂u鼻部疾病的治疗鼻部疾病的治疗20避免使用相关类药物避免使用相关类药物COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛, , , ,布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬等等等等COX-1COX-1COX-
19、1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）, , , , 双水双水双水双水杨酸杨酸杨酸杨酸等等等等 相对的相对的相对的相对的COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂和弱抑制剂和弱抑制剂和弱抑制剂和弱COX-1COX-1COX-1COX-1抑制剂（只在高剂量时反抑制
20、剂（只在高剂量时反抑制剂（只在高剂量时反抑制剂（只在高剂量时反生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但还未进行研究）：还未进行研究）：还未进行研究）：还未进行研究）：celecoxib ,rofecoxib celecoxib ,rofec
21、oxib celecoxib ,rofecoxib celecoxib ,rofecoxib 阿司匹林哮喘的治疗与管理阿司匹林哮喘的治疗与管理Slide 21IMPACT 研究一项比较ICS治疗未达控制的慢性哮喘患者联用白三烯调节剂Vs. 联用沙美特罗对哮喘控制的疗效Slide 22IMPACT IMPACT IMPACT IMPACT 研究研究研究研究研究设计和目的研究设计和目的MP = 孟鲁司特钠 安慰剂 ; SP = 沙美特罗安慰剂10.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastorsalmeterolcombinedwithaninhal
22、edsteroidinadultasthma:designandrationaleofarandomized,double-blindcomparativestudy(theIMPACTInvestigationofMontelukastasaPartnerAgentforComplementaryTherapy-trial)RespirMed.2000;94:612621.11.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandfluticasoneinprotectinga
23、gainstasthmaexacerbationinadults:oneyear,doubleblind,randomised,comparativetrial.BMJ.2003;327:891895.IMPACT是一个为期52周、随机双盲、双模拟、平行组、多中心研究。4周导入期（1期）+48周双盲治疗期（2期）共1490例患者。钠主要研究终点为至少一次哮喘急性发作的患者百分比。Slide 23与基线相比，与基线相比，痰嗜酸性粒细胞痰嗜酸性粒细胞评分评分(03分分) a 孟孟鲁司特司特钠10 mg +氟替卡松氟替卡松 200 ug, b 沙美特沙美特罗 100 ug +氟替卡松氟替卡松 200
24、 mg. 痰液分析在所有参加痰液分析在所有参加 IMPACT 研究的的芬研究的的芬兰中心的病人中中心的病人中进行行.孟鲁司特钠孟鲁司特钠+ 氟替卡松氟替卡松 (n=25)a沙美特罗沙美特罗+氟替卡松氟替卡松 (n=16)b-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4降低降低40%P0.05 vs. 基基线)P=0.01111.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandfluticasoneinprotectingagainstast
25、hmaexacerbationinadults:oneyear,doubleblind,randomised,comparativetrial.BMJ.2003;327:891895.Slide 25IMPACT IMPACT 研究研究顺尔宁顺尔宁( (孟鲁司特钠孟鲁司特钠) )+ +氟替卡松氟替卡松-不良事件发不良事件发生率显著低于沙美特罗生率显著低于沙美特罗+ +氟替卡松氟替卡松74%P=0.0161%P=0.026.3%10.0%4.6%7.4%11.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastandfluticasonecomparedwi
26、thsalmeterolandfluticasoneinprotectingagainstasthmaexacerbationinadults:oneyear,doubleblind,randomised,comparativetrial.BMJ.2003;327:891895.Slide 26n n半胱氨酰白三烯和对类固醇敏感的介质是哮喘半胱氨酰白三烯和对类固醇敏感的介质是哮喘炎症反应中的两条通道炎症反应中的两条通道n n激素不能阻断半胱氨酰白三烯介导的炎症通路激素不能阻断半胱氨酰白三烯介导的炎症通路 n n同时作用哮喘病人气道炎症的两条通路，可以同时作用哮喘病人气道炎症的两条通路，可以达到更好的炎症控制及哮喘控制达到更好的炎症控制及哮喘控制AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.总结总结 同时作用炎症反应双通道，加强哮喘控制同时作用炎症反应双通道，加强哮喘控制Slide 27谢谢分享谢谢分享
