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1、第八章外源化学物的致癌作用第八章外源化学物的致癌作用公卫学院毒理教研室公卫学院毒理教研室高淑英高淑英第一节 化学致癌机制第二节 化学致癌物的分类* 第三节 化学致癌机制 第四节 观察化学毒物致癌作用的基本 方法* 化学致癌研究简史化学致癌研究简史化学致癌研究简史化学致癌研究简史1775177517751775年年年年 英国英国英国英国pottpottpottpott发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌1915191519151915年年年年 日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功日本石川和山极用煤焦油诱发
2、皮肤癌成功日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功1922192219221922年年年年 英国英国英国英国kennawaykennawaykennawaykennaway证实了化学物质的致癌性证实了化学物质的致癌性证实了化学物质的致癌性证实了化学物质的致癌性19191919世纪末世纪末世纪末世纪末 德国德国德国德国RehnRehnRehnRehn 发现苯胺引起膀胱癌发现苯胺引起膀胱癌发现苯胺引起膀胱癌发现苯胺引起膀胱癌肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤(tumor,neoplasm)(tumor,neoplasm) 指指指指分分分分裂裂裂裂潜潜潜潜能能能能的的的的细细细细胞胞胞
3、胞受受受受致致致致癌癌癌癌因因因因素素素素作作作作用用用用后后后后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤良性良性良性良性恶性恶性恶性恶性癌癌癌癌肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤上皮细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞间质细胞间质细胞间质细胞间质细胞第一节第一节 化学致癌的机制化学致癌的机制一、概述一、概述一、概述一、概述二、基本概念二、基本概念二、基本概念二、基本概念 致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用(carcinogenesis)(carcinogenesis) 是是是是指指指指
4、环环环环境境境境有有有有害害害害因因因因素素素素引引引引起起起起或或或或增增增增进进进进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用(chemical (chemical carcinogenesis)carcinogenesis) 是是是是指指指指化化化化学学学学物物物物质质质质引引引引起起起起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。或增进正常细胞发生恶性转化并发展
5、成为肿瘤的过程。或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌物物物物(chemical (chemical carci-nogencarci-nogen) ) 指指指指凡凡凡凡能能能能引引引引起起起起动动动动物物物物和和和和人人人人类类类类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。二、基本概念二、基本概念二、基本概念二、基本概念直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌物物物物(direct (direct carcinogen)carcinogen)：本本本本身身
6、身身直直直直接接接接具具具具有有有有致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用，在在在在体内不需要经过代谢活化即可致癌。体内不需要经过代谢活化即可致癌。体内不需要经过代谢活化即可致癌。体内不需要经过代谢活化即可致癌。 间间间间接接接接致致致致癌癌癌癌物物物物(indirect (indirect carcinogen)carcinogen)：化化化化学学学学物物物物本本本本身身身身不不不不直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌，必必必必须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。须在体内经代谢
7、活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。 遗遗遗遗传传传传毒毒毒毒性性性性致致致致癌癌癌癌物物物物( (genotoxicgenotoxic carcinogen)carcinogen)：指指指指进进进进入入入入细细细细胞胞胞胞后后后后与与与与DNADNADNADNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。 三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢前前前前致致致致癌癌癌癌物
8、物物物( (precarcinogensprecarcinogens) )：本本本本身身身身不不不不直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌，必必必必须须须须在在在在体体体体内内内内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。 近近近近致致致致癌癌癌癌物物物物(proximate (proximate carcinogens)carcinogens)：指指指指前前前前致致致致癌癌癌癌物物物物经经经经代代代代谢谢谢谢活活活活化化化化过过过过程程程程形形形形成成成成一一一一种
9、种种种或或或或一一一一系系系系列列列列中中中中间间间间代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物，近近近近致致致致癌癌癌癌物物物物经经经经进进进进一一一一步步步步代代代代谢谢谢谢活化，才能形成终致癌物。活化，才能形成终致癌物。活化，才能形成终致癌物。活化，才能形成终致癌物。 终终终终致致致致癌癌癌癌物物物物( (ultimate ultimate carcinogens)carcinogens)：指指指指不不不不需需需需代代代代谢谢谢谢活活活活化化化化的的的的直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌物物物物和和和和间间间间接接接接致致致致癌癌癌癌物物物物经经经经代代代代谢谢谢谢活活活活化化化化所所所所形形形形成
10、成成成的的的的具具具具有有有有致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用的的的的代代代代谢谢谢谢物物物物的统称。的统称。的统称。的统称。 三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢前致癌物前致癌物前致癌物前致癌物 近致癌物近致癌物 终致癌物终致癌物代谢酶代谢酶代谢酶代谢酶活化活化活化活化解毒解毒1. DNA1. DNA加合物加合物加合物加合物 2. DNA2. DNA修复与化学致癌修复与化学致癌修复与化学致癌修复与化学致癌 3. 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因癌基因、原癌基因及抑癌基因癌基因、原癌基因及抑癌基因癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 4.
11、 基因表达异常与肿瘤发生基因表达异常与肿瘤发生基因表达异常与肿瘤发生基因表达异常与肿瘤发生三、三、三、三、化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 （一）、（一）、DNADNA加合物加合物pp 造成造成造成造成DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤pp 影响影响影响影响DNADNADNADNA的复制和转录的复制和转录的复制和转录的复制和转录pp 导致基因突变导致基因突变导致基因突变导致基因突变化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制
12、化学致癌作用的分子机制（二）、（二）、（二）、（二）、DNADNADNADNA修复修复修复修复DNADNADNADNA损伤的修复结果损伤的修复结果损伤的修复结果损伤的修复结果正确修复：正确修复：正确修复：正确修复：恢复原有的结构和功能恢复原有的结构和功能恢复原有的结构和功能恢复原有的结构和功能错误修复错误修复错误修复错误修复：DNADNADNADNA的结构和功能上有缺陷，导致基因突变的结构和功能上有缺陷，导致基因突变的结构和功能上有缺陷，导致基因突变的结构和功能上有缺陷，导致基因突变化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制（三）、癌基因、原癌基因
13、及抑癌基因（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（1 1 1 1）原癌基因（）原癌基因（）原癌基因（）原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogeneproto-oncogeneproto-oncogene，c-oncc-oncc-oncc-onc ）指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞中中中中c-oncc-oncc-oncc-onc 的表达并
14、不引起恶性变，其表达受到严密控制，并的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长和发育具有作用。似乎对机体的生长和发育具有作用。似乎对机体的生长和发育具有作用。似乎对机体的生长和发育具有作用。 （2 2 2 2）癌基因（）癌基因（）癌基因（）癌基因（oncogeneoncogeneoncogeneoncogene）指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因，指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因，指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因，指一类在自然或实验
15、条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。键作用。键作用。键作用。（3 3 3 3）抑癌基因（）抑癌基因（）抑癌基因（）抑癌基因（anti-anti-anti-anti-oncogeneoncogeneoncogeneoncogene）是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白
16、质能是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor genetumor suppressor genetumor suppressor genetumor suppressor gene），或称抗癌基因），或称抗癌基因），或称抗癌基因），或称抗癌基因（antioncogeneantioncogeneantioncogeneantioncogene）。）。）。）。原癌基因原癌基因活化癌
17、基因癌基因抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤发生肿瘤发生化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制（四）、基因表达调控异常（四）、基因表达调控异常（四）、基因表达调控异常（四）、基因表达调控异常基因学说：基因学说：基因学说：基因学说：癌变是由于基因的改变癌变是由于基因的改变癌变是由于基因的改变癌变是由于基因的改变基因外学说：基因外学说：基因外学说：基因外学说：基因表达调控失常，基因本身基因表达调控失常，基因本身基因表达调控失常，基因本身基因表达调控失常，基因本身不一定发生改变。不一定发生改变。不一定发生改变。不一定发生改变。vv 细胞间隙连接通讯细胞间隙
18、连接通讯细胞间隙连接通讯细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC)(gap junction intracellular communication, GJIC)vv 信号传导系统；信号传导系统；信号传导系统；信号传导系统；vv 纺锤丝系统；纺锤丝系统；纺锤丝系统；纺锤丝系统；vv DNADNADNADNA修复系统；修复系统；修复系统；修复系统；vv 基因表达调控系统。基因表达调控系统。基因表达调控系统。基因表达调控系统。（五）、非遗传毒性致癌机制（五）、非遗传毒性致癌机制（五）、非遗传毒性致癌机制（五）、非遗传毒性致癌
19、机制 化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制四、化学致癌过程四、化学致癌过程四、化学致癌过程四、化学致癌过程 （一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段（initiaitioninitiaition）（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（promotionpromotionpromotionpromotion）（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（progressionprogressionprogressionprogression）（一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段
20、（initiaitioninitiaition） 化学致癌物对靶细胞化学致癌物对靶细胞化学致癌物对靶细胞化学致癌物对靶细胞DNADNADNADNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固产生损伤作用，经细胞分裂增殖固产生损伤作用，经细胞分裂增殖固产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变，即成为突变细胞。改变，即成为突变细胞。改变，即成为突变细胞。改变，即成为突变细胞。 具有引发作用的化学物质称为具有引发作
21、用的化学物质称为具有引发作用的化学物质称为具有引发作用的化学物质称为引发剂引发剂引发剂引发剂。（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（promotionpromotionpromotionpromotion） 是指是指是指是指选择性地使引发细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相选择性地使引发细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相选择性地使引发细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相选择性地使引发细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相对减少，从而实现克隆扩展。对减少，从而实现克隆扩展。对减少，从而实现克隆扩展。对减少，从而实现克隆扩展。具有促长作用的化学物质称为具有促长作用的化学物质称为具有促长
22、作用的化学物质称为具有促长作用的化学物质称为促长剂促长剂促长剂促长剂。促长剂单独使用不具有致癌性，必须在引发剂后使用才能发促长剂单独使用不具有致癌性，必须在引发剂后使用才能发促长剂单独使用不具有致癌性，必须在引发剂后使用才能发促长剂单独使用不具有致癌性，必须在引发剂后使用才能发挥促长作用。挥促长作用。挥促长作用。挥促长作用。（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（progressionprogressionprogressionprogression） 是指是指是指是指从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性从引发细胞群（癌前病
23、变、良性肿瘤）转变成恶性从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。化学致癌的特点化学致癌的特点化学致癌的特点化学致癌的特点具有一定的剂量具有一定的剂量具有一定的剂量具有一定的剂量- - - -反应关系反应关系反应关系反应关系具有一定潜伏期具有一定潜伏期具有一定潜伏期具有一定潜伏期具有协同性和累积性具有协同性和累积性具有协同性和累积性具有协同性和累积性是一个多阶段的过程是一个多阶段的过程是一个多阶段的过程是一个多
24、阶段的过程到一定程度不可逆到一定程度不可逆到一定程度不可逆到一定程度不可逆受宿主因素的影响受宿主因素的影响受宿主因素的影响受宿主因素的影响第二节第二节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类* 一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类国际癌症研究所国际癌症研究所国际癌症研究所国际癌症研究所(IARC)(IARC) 分为四类：分为四类：分为四类：分为四类： 2 2 2 2类类类类，A A A A组组组组很很很很可可可可能能能能对对对对人人人人致致致致癌癌癌癌（63636363种种种种
25、）对对对对人人人人致致致致癌癌癌癌性性性性证证证证据据据据有有有有限限限限，但但但但对对对对动物致癌性证据充分，动物致癌性证据充分，动物致癌性证据充分，动物致癌性证据充分， B B B B组组组组可可可可能能能能对对对对人人人人致致致致癌癌癌癌（234234234234种种种种）人人人人致致致致癌癌癌癌性性性性证证证证据据据据有有有有限限限限，对对对对动动动动物物物物致癌性证据也不充分。致癌性证据也不充分。致癌性证据也不充分。致癌性证据也不充分。1 1 1 1类类类类，确确确确认认认认的的的的人人人人类类类类致致致致癌癌癌癌物物物物（87878787种种种种）：证证证证据据据据充充充充分分分分
26、（流流流流行行行行病病病病学学学学、动动动动物实验均得到证实）物实验均得到证实）物实验均得到证实）物实验均得到证实）4 4 4 4类，很可能对人不致癌类，很可能对人不致癌类，很可能对人不致癌类，很可能对人不致癌（1 1 1 1种）对人可能是非致癌物。种）对人可能是非致癌物。种）对人可能是非致癌物。种）对人可能是非致癌物。3 3 3 3类类类类，可可可可疑疑疑疑对对对对人人人人致致致致癌癌癌癌（493493493493种种种种）现现现现有有有有证证证证据据据据未未未未能能能能对对对对人人人人类类类类致致致致癌癌癌癌性进行分级评价。性进行分级评价。性进行分级评价。性进行分级评价。二、根据化学致癌物
27、作用机制分类二、根据化学致癌物作用机制分类二、根据化学致癌物作用机制分类二、根据化学致癌物作用机制分类 （一）遗传毒性致癌物一）遗传毒性致癌物一）遗传毒性致癌物一）遗传毒性致癌物 1.1.1.1.直接致癌物直接致癌物直接致癌物直接致癌物 2.2.2.2.间接致癌物间接致癌物间接致癌物间接致癌物 3.3.3.3.无机致癌物无机致癌物无机致癌物无机致癌物 （二）非遗传毒性致癌物二）非遗传毒性致癌物二）非遗传毒性致癌物二）非遗传毒性致癌物 1.1.1.1.促长剂促长剂促长剂促长剂 2.2.2.2.内分泌调控剂内分泌调控剂内分泌调控剂内分泌调控剂 3.3.3.3.免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制
28、剂 4.4.4.4.细胞毒性剂细胞毒性剂细胞毒性剂细胞毒性剂 5.5.5.5.过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂 6.6.6.6.固态物质固态物质固态物质固态物质 （三）未分类三）未分类三）未分类三）未分类 第四节第四节第四节第四节 观察化合物致癌作用的基本方法观察化合物致癌作用的基本方法观察化合物致癌作用的基本方法观察化合物致癌作用的基本方法常用的致癌物判别方法包括三大类：常用的致癌物判别方法包括三大类：常用的致癌物判别方法包括三大类：常用的致癌物判别方法包括三大类： 短期试验短期试验短期试验短期试验 动物致癌试验动物致癌试验动物致癌试验动物致癌试验 人
29、类流行病学调查人类流行病学调查人类流行病学调查人类流行病学调查一、短期试验一、短期试验一、短期试验一、短期试验（一）致突变试验（一）致突变试验（一）致突变试验（一）致突变试验 通通通通过过过过以以以以致致致致突突突突变变变变试试试试验验验验作作作作为为为为致致致致癌癌癌癌物物物物筛筛筛筛检检检检。遗遗遗遗传传传传毒毒毒毒性性性性致致致致癌癌癌癌物物物物可可可可能能能能有有有有多多多多种种种种致致致致癌癌癌癌机机机机理理理理，因因因因此此此此要要要要求求求求试试试试验验验验组组组组合合合合尽尽尽尽可可可可能能能能反反反反映映映映较较较较多多多多的的的的遗遗遗遗传传传传学终点。学终点。学终点。学终
30、点。（二）细胞转化试验（二）细胞转化试验（二）细胞转化试验（二）细胞转化试验 1. 1. 原原原原代代代代或或或或早早早早代代代代细细细细胞胞胞胞 常常常常用用用用叙叙叙叙利利利利亚亚亚亚仓仓仓仓鼠鼠鼠鼠胚胚胚胚胎胎胎胎细细细细胞胞胞胞(SHE(SHE细细细细胞胞胞胞) )、人人人人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。 2. 2. 细胞系细胞系细胞系细胞系 常用常用常用常用 BALBBALBC-3T3C-3T3、C3H10TC3H10T1 12 2
31、和和和和BHK-21BHK-21。 3. 3. 病病病病毒毒毒毒感感感感染染染染细细细细胞胞胞胞 常常常常用用用用RLVRLVRERE细细细细胞胞胞胞即即即即劳劳劳劳舍舍舍舍尔尔尔尔氏氏氏氏白白白白血血血血病病病病病病病病毒毒毒毒感感感感染染染染的的的的FisherFisher大大大大鼠鼠鼠鼠胚胚胚胚胎胎胎胎细细细细胞胞胞胞和和和和SA7/SHESA7/SHE细细细细胞胞胞胞即即即即猿猿猿猿猴猴猴猴腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒感感感感染的染的染的染的SHESHE细胞。细胞。细胞。细胞。（三）哺乳动物短期致癌试验（三）哺乳动物短期致癌试验（三）哺乳动物短期致癌试验（三）哺乳动物短期致癌试验 指指指指
32、在在在在有有有有限限限限的的的的短短短短时时时时间间间间内内内内完完完完成成成成而而而而不不不不是是是是终终终终生生生生，并并并并且且且且观观观观察察察察的的的的靶靶靶靶器器器器官官官官限限限限定定定定为一个而不是全部器官和组织的哺乳动物致癌试验。为一个而不是全部器官和组织的哺乳动物致癌试验。为一个而不是全部器官和组织的哺乳动物致癌试验。为一个而不是全部器官和组织的哺乳动物致癌试验。国内外目前较受重视的哺乳动物短期致癌试验有四种：国内外目前较受重视的哺乳动物短期致癌试验有四种：国内外目前较受重视的哺乳动物短期致癌试验有四种：国内外目前较受重视的哺乳动物短期致癌试验有四种：（1 1 1 1）小鼠
33、皮肤肿瘤诱发试验）小鼠皮肤肿瘤诱发试验）小鼠皮肤肿瘤诱发试验）小鼠皮肤肿瘤诱发试验（2 2 2 2）雌性大鼠乳腺癌的诱发试验）雌性大鼠乳腺癌的诱发试验）雌性大鼠乳腺癌的诱发试验）雌性大鼠乳腺癌的诱发试验（3 3 3 3）小鼠肺肿瘤诱发试验）小鼠肺肿瘤诱发试验）小鼠肺肿瘤诱发试验）小鼠肺肿瘤诱发试验（4 4 4 4）大鼠肝脏转化灶试验）大鼠肝脏转化灶试验）大鼠肝脏转化灶试验）大鼠肝脏转化灶试验( ( ( (altaredaltaredaltaredaltared focus) focus) focus) focus)二、哺乳动物长期致癌试验二、哺乳动物长期致癌试验二、哺乳动物长期致癌试验二、哺乳
34、动物长期致癌试验 （一）动物选择（一）动物选择（一）动物选择（一）动物选择1.1.1.1.物种、品系物种、品系物种、品系物种、品系2.2.2.2.年龄和性别年龄和性别年龄和性别年龄和性别3.3.3.3.数量数量数量数量（二）剂量设计（二）剂量设计（二）剂量设计（二）剂量设计 一一一一般般般般使使使使用用用用三三三三个个个个剂剂剂剂量量量量。较较较较低低低低剂剂剂剂量量量量为为为为前前前前一一一一级级级级较较较较高高高高剂剂剂剂量量量量的的的的1/31/31/31/3至至至至1/41/41/41/4，最最最最低低低低剂剂剂剂量量量量最最最最好好好好相相相相当当当当于于于于或或或或低低低低于于于于
35、人人人人类类类类实实实实际际际际可可可可能能能能接接接接触触触触的的的的剂剂剂剂量量量量。最最最最高高高高剂剂剂剂量量量量应应应应为为为为最最最最大大大大耐耐耐耐受受受受量量量量。理理理理想想想想的的的的最最最最大大大大耐耐耐耐受受受受量量量量不不不不应应应应致致致致死死死死，也也也也不不不不引引引引起起起起可可可可能能能能缩缩缩缩短短短短寿寿寿寿命命命命的的的的毒毒毒毒性性性性表表表表现现现现和和和和病病病病理理理理改改改改变变变变，与与与与对对对对照照照照组组组组相相相相比比比比体重下降不大于体重下降不大于体重下降不大于体重下降不大于10%10%10%10%。（三）（三）（三）（三）试验期
36、限与染毒时间试验期限与染毒时间试验期限与染毒时间试验期限与染毒时间原原原原则则则则上上上上试试试试验验验验期期期期限限限限要要要要求求求求长长长长期期期期或或或或终终终终生生生生。一一一一般般般般情情情情况况况况下下下下小小小小鼠鼠鼠鼠最最最最少少少少1.51.5年年年年，大大大大鼠鼠鼠鼠2 2年年年年；可可可可能能能能时时时时分分分分别别别别延延延延长长长长至至至至2 2年年年年和和和和2.52.5年年年年。 一一一一般般般般主主主主张张张张一一一一直染毒至试验结束。直染毒至试验结束。直染毒至试验结束。直染毒至试验结束。（四）结果的观察、分析和评定（四）结果的观察、分析和评定（四）结果的观察
37、、分析和评定（四）结果的观察、分析和评定 一般观察：一般观察：一般观察：一般观察： 体体体体重重重重、外外外外观观观观、活活活活动动动动、摄摄摄摄食食食食是是是是否否否否正正正正常常常常，肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤出出出出现现现现时时时时间间间间、部部部部位、数目、性质、大小，死亡时间。位、数目、性质、大小，死亡时间。位、数目、性质、大小，死亡时间。位、数目、性质、大小，死亡时间。 2.2.2.2.病理检查病理检查病理检查病理检查3 3 3 3结果分析结果分析结果分析结果分析（1 1 1 1）肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生率率率率：需需需需要要要要计计计计算算算算肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤总总总总发发发发生生生
38、生率率率率、恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤总总总总发发发发生生生生率率率率、各各各各器器器器官官官官或或或或组组组组织织织织肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生率率率率和和和和恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生率率率率，以以以以及及及及各各各各种类型肿瘤发生率。种类型肿瘤发生率。种类型肿瘤发生率。种类型肿瘤发生率。指指指指一一一一组组组组实实实实验验验验动动动动物物物物中中中中发发发发生生生生肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的动动动动物物物物数数数数与与与与该该该该组组组组有有有有效效效效动动动动物物物物数数数数之之之之比比比比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。有效动物数指最早出现
39、肿瘤时该组存活动物数。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。3 3 3 3结果分析结果分析结果分析结果分析（2 2 2 2）多多多多发发发发性性性性 ：是是是是指指指指一一一一个个个个动动动动物物物物出出出出现现现现多多多多个个个个肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤或或或或一一一一个个个个器器器器官官官官出出出出现现现现多多多多个个个个肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤。是是是是化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌的的的的又又又又一一一一特特特特征征征征。一一一一般般般般计计计计算算算算每每每每一一一一组组组组的的的的平平平平均均均均肿瘤数。肿瘤数。肿瘤数。肿瘤数。（3 3 3 3）潜伏
40、期）潜伏期）潜伏期）潜伏期致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。时间作为该组的潜伏期。时间作为该组的潜伏期。时间作为该组的潜伏期。3 3 3 3结果分析结果分析结果分析结果分析（4 4 4 4）致癌指数）致癌指数）致癌指数）致癌指数4 4 4 4结果评定结果评定结果评定结果评定阳性结果：阳性结果：阳性结果：阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反染毒组应与
41、对照组作显著性检验。存在剂量反染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。 阴性结果：阴性结果：阴性结果：阴性结果：一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近
42、MTDMTDMTDMTD、每组有效动每组有效动每组有效动每组有效动物数至少物数至少物数至少物数至少50505050只。只。只。只。三、人群流行病学调查三、人群流行病学调查三、人群流行病学调查三、人群流行病学调查分分分分析析析析流流流流行行行行病病病病学学学学调调调调查查查查是是是是确确确确定定定定人人人人类类类类致致致致癌癌癌癌物物物物主主主主要要要要的的的的手手手手段段段段之之之之一一一一。进进进进行行行行分分分分析析析析流流流流行行行行病病病病学学学学调调调调查查查查时时时时，一一一一般般般般是是是是先先先先通通通通过过过过动动动动物物物物肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤诱诱诱诱发发发发试试试试验验验验，
43、根根根根据据据据阳阳阳阳性性性性结结结结果果果果检检检检出出出出潜潜潜潜在在在在的的的的人人人人类类类类致致致致癌癌癌癌物物物物，或或或或先先先先进进进进行行行行描描描描述述述述性性性性流流流流行行行行病病病病学学学学调调调调查查查查或或或或临临临临床床床床观观观观察察察察发发发发现现现现怀怀怀怀疑疑疑疑某某某某种种种种人人人人类类类类致致致致癌癌癌癌物物物物后后后后才才才才进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。四、致癌物的最终确定四
44、、致癌物的最终确定四、致癌物的最终确定四、致癌物的最终确定人类致癌物的确定主要根据：人类致癌物的确定主要根据：人类致癌物的确定主要根据：人类致癌物的确定主要根据： 流行病学调查结果能够重复；流行病学调查结果能够重复；流行病学调查结果能够重复；流行病学调查结果能够重复； 有剂量反应关系；有剂量反应关系；有剂量反应关系；有剂量反应关系； 有动物致癌试验阳性结果支持有动物致癌试验阳性结果支持有动物致癌试验阳性结果支持有动物致癌试验阳性结果支持。五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠
