《西洛他唑学习资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《西洛他唑学习资料（30页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 更安全的抗血小板聚集药更安全的抗血小板聚集药更安全的抗血小板聚集药更安全的抗血小板聚集药西洛他唑片西洛他唑片国家医保乙类国家医保乙类抗血小板药概念 抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的药物。栓塞性疾病的药物。栓塞性疾病的药物。栓塞性疾病的药物。抗血小板药应用n n日日日日益益益
2、益增增增增多多多多的的的的证证证证据据据据表表表表明明明明，血血血血小小小小板板板板在在在在动动动动脉脉脉脉硬硬硬硬化化化化的的的的发发发发病病病病、血栓形成过程中起重要作用血栓形成过程中起重要作用血栓形成过程中起重要作用血栓形成过程中起重要作用n n抗血小板药可延长血栓性疾病患者生存期，在动抗血小板药可延长血栓性疾病患者生存期，在动抗血小板药可延长血栓性疾病患者生存期，在动抗血小板药可延长血栓性疾病患者生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心
3、大量临床肯定。到国际各中心大量临床肯定。到国际各中心大量临床肯定。到国际各中心大量临床肯定。l l环氧化酶阻断剂药物：阿司匹林环氧化酶阻断剂药物：阿司匹林环氧化酶阻断剂药物：阿司匹林环氧化酶阻断剂药物：阿司匹林l l干扰干扰干扰干扰ADPADP介导的血小板活化药介导的血小板活化药介导的血小板活化药介导的血小板活化药: : 噻氯匹啶（抵克力得噻氯匹啶（抵克力得噻氯匹啶（抵克力得噻氯匹啶（抵克力得) ) 氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）l l磷酸二脂酶抑制剂：磷酸二脂酶抑制剂：磷酸二脂酶抑制剂：磷酸二脂酶抑制剂： 西洛他唑西洛他唑西洛他唑西洛他唑 潘生丁潘生
4、丁潘生丁潘生丁 l l血小板纤维蛋白原受体拮抗剂血小板纤维蛋白原受体拮抗剂血小板纤维蛋白原受体拮抗剂血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 ：阿昔单抗：阿昔单抗：阿昔单抗：阿昔单抗临床常用抗血小板药临床常用抗血小板药更安全的抗血小板药物更安全的抗血小板药物 西洛他唑片西洛他唑片20091999198819801996日本大冢在日本申请专利日本大冢在日本申请专利日本大冢培达首先在日本上市日本大冢培达首先在日本上市中国批准大冢中国批准大冢(天津天津)制药公司上市制药公司上市被被FDA批准用于治疗稳定性批准用于治疗稳定性间歇性跛行的药物间歇性跛行的药物在中国成为过保护期产品在中国成为过保护期产品并进入医保目录乙
5、类。并进入医保目录乙类。西洛他唑的历史回顾西洛他唑的历史回顾通用名通用名化学名化学名性性 状状： ： 西洛他唑（西洛他唑（cilostazol)）： ： 6- 4-（ （1-环己基环己基-1 H 戊四唑戊四唑-5-yl） ） 丁氧基丁氧基 -3,4-二氢二氢-2（ （1H ） ）-喹啉酮（喹啉酮（2）： ： 本本品品为为白白色色微微黄黄白白色色结结晶晶或或结结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭无无味味。本本品品稍稍易易溶溶于于二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺及及苄苄醇醇，微微溶溶于于甲甲醇醇，几几乎乎不不溶溶于于水水或或无无水水乙乙醇。醇。西洛他唑的理化性质药代动力学药代动力学经口给药，西洛他唑在肠内吸收得更
6、快，给药后经口给药，西洛他唑在肠内吸收得更快，给药后3小时小时达到最高血药浓度。半衰期越为达到最高血药浓度。半衰期越为11-13小时，数天内血药浓小时，数天内血药浓度达稳态。连续给与西洛他唑度达稳态。连续给与西洛他唑4日，每日日，每日2次，次，未见血药浓度未见血药浓度蓄积蓄积上升。上升。吸吸 收收西洛他唑的作用机制抗血小板作用抗血小板作用扩张血管作用扩张血管作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用提高提高HDL，降低，降低TG作用作用保护内皮细胞作用保护内皮细胞作用血小板血小板血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞血管上皮细胞血管上皮细胞脂肪组织脂肪组织药理作用药理作用西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细
7、胞的磷酸二酯酶(特别是对PDE的抑制)来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDE抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。管阻塞，从而有效的达到治疗目的。 西洛他唑 抗血小板聚集药物 从各型从各型PDEPDE的分布以及作用特点看，西洛他的分布以及作用特点看，西洛他唑专一性抑制唑专一性抑制PDE IIIPDE III，基本药效功能为抗血小，基本药效功能为抗血小板聚集。板聚集。高选择性磷酸二酯酶抑制剂l基础研
8、究表明，西洛他唑对磷酸二酯酶基础研究表明，西洛他唑对磷酸二酯酶IIIIII（PDE PDE IIIIII）具有高度选择性的抑制作用。）具有高度选择性的抑制作用。l此外，对磷酸二酯酶此外，对磷酸二酯酶 IV有很弱的抑制作用，而其有很弱的抑制作用，而其他型磷酸二酯酶几乎没有作用。他型磷酸二酯酶几乎没有作用。各型磷酸二酯酶的分布及作用特点PDEPDE类类类类型型型型亚亚亚亚 型型型型生物效应及作用生物效应及作用生物效应及作用生物效应及作用分分分分 布布布布抑制剂治疗领域抑制剂治疗领域抑制剂治疗领域抑制剂治疗领域PDE IPDE IA A、B B、C C三三种不同基因种不同基因编码编码PDEIAPDE
9、IA和和PDE1BPDE1B主要水解主要水解cGMPcGMP；PDE1CPDE1C同时水解同时水解cAMPcAMP和和cGMPcGMP脑和淋巴细胞脑和淋巴细胞中枢神经系统、心血管中枢神经系统、心血管及免疫系统紊乱及免疫系统紊乱PDE IIPDE IIA1A1、A2A2和和A3A3- -膜结合酶存在于心脑膜结合酶存在于心脑可溶性存在于肝脏和血小可溶性存在于肝脏和血小板板还分布在还分布在T T细胞细胞CADCADPDE IIIPDE IIIA A、B B不同基不同基因产物因产物水解水解cAMPcAMP，与，与PDE IVPDE IV有有一定的协同作用一定的协同作用PDEIIIAPDEIIIA存在于
10、血小板、存在于血小板、心脏和血管平滑肌心脏和血管平滑肌PDEIIIBPDEIIIB存在于脂肪细胞存在于脂肪细胞和和T T淋巴细胞淋巴细胞强效扩血管和抗血小板强效扩血管和抗血小板聚集以及降血脂聚集以及降血脂PDE IVPDE IVA A、B B、C C、D D不同基因产不同基因产物物抑制免疫和炎症细胞，介抑制免疫和炎症细胞，介导血管平滑肌松弛导血管平滑肌松弛主要分布于各种炎性细胞主要分布于各种炎性细胞内内 抗炎药物，主要治疗哮抗炎药物，主要治疗哮喘和皮肤病喘和皮肤病PDE VPDE V2 2个立体异构个立体异构体体水解水解cGMPcGMP，影响，影响NONO合成合成海绵体组织及血小板海绵体组织及
11、血小板 EDED药物药物抑制血小板聚集作用机制血管平滑肌血小板 PDE IIICa2+浓度血小板聚集能力降低血流动力学改善cAMP浓度ADP,5-HT释放反应TXA2合成释放抑制血小板二次聚集Ca2+Ca2+储藏颗粒西洛西洛 本品的代谢产物是环磷腺苷酸（本品的代谢产物是环磷腺苷酸（cAMP）磷酸二脂酶磷酸二脂酶抑制剂，可以通过抑抑制剂，可以通过抑制磷酸二脂酶活性而减少制磷酸二脂酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。治疗外周动脉缺血病变疗效治疗外周动脉缺血病变疗效
12、15年来第一个被年来第一个被FDA批准批准用于治疗稳定性间歇性跛行（用于治疗稳定性间歇性跛行（IC）的药物）的药物临床症状显著改善显著增加下肢动脉血流量西洛他唑组西洛他唑组西洛他唑组西洛他唑组(n=17)(n=17)潘生丁组潘生丁组潘生丁组潘生丁组(n=16)(n=16)参数参数用药前用药前用药后用药后用药前用药前用药后用药后ABIABI0.9610.961 0.050.051.071.07 0.06*0.06*1.001.00 0.050.051.061.06 0.050.05足背动脉血足背动脉血流量流量m/(sm/(s mmmm2 2) )0.510.51 0.130.130.720.72
13、 0.17*0.17*# #0.610.61 0.140.140.520.52 0.100.10*组内治疗前后组内治疗前后P0.05；#组间治疗前后变化程度组间治疗前后变化程度P0.05高妍等高妍等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志.1999.15(3) 2型糖尿病患者共型糖尿病患者共33例，有间歇性跛行、麻木、疼痛和冷沉对象：例，有间歇性跛行、麻木、疼痛和冷沉对象：2型糖型糖尿病患者共尿病患者共33例重感之任一症状，且为下肢彩色超声多普勒证实存在血管病例重感之任一症状，且为下肢彩色超声多普勒证实存在血管病变。未服用抗血小板、抗凝和纤溶剂，无出血性疾病、出血性倾向和心肝肾变。未服用抗血小板
14、、抗凝和纤溶剂，无出血性疾病、出血性倾向和心肝肾功能不全功能不全显著改善下肢动脉闭塞David L et al., Circulation, 1998, 98:678-686西洛他唑对下肢溃疡l l5 5例患者患有外周动脉疾病和不愈小腿溃疡例患者患有外周动脉疾病和不愈小腿溃疡l l不适合行血管重建手术不适合行血管重建手术l l西洛他唑西洛他唑100mg 100mg popo bid bidl l结果：溃疡愈合结果：溃疡愈合5/5;5/5;静息痛缓解静息痛缓解3/53/5Deam sm.etacJAM.Board.Fam.Prect.2002:15(1):55 西洛他唑的扩张血管作用PVD患者服
15、用西洛他唑患者服用西洛他唑6周减小了脚趾溃疡的大周减小了脚趾溃疡的大小。小。右大趾溃疡治疗2周后治疗4周后治疗6周后Ohashi, S. et al .: Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35(II), 1203, 1985BeforeAfter (热像仪)病例：伯格氏病（血栓闭塞性脉管炎）患者，57岁男性剂量：西洛他唑 200 mg/day ，6周 西洛他唑的扩张血管作用西洛他唑的扩张血管作用治疗糖尿病下肢血管病变（1）一、一、对象对象2 2型糖尿病患者型糖尿病患者5151例例, ,全部存在下肢动脉血管病变全部存在下肢动脉血管病变二、方法二、方法西洛他唑组西洛他唑组32
16、32例例 50mg bid50mg bid第一周，第一周，100mgbid100mgbid第二周起服药第二周起服药3 3个月个月潘生丁组潘生丁组 1919例例 25mg 25mg tidtid 服药服药3 3月月三、目的：与潘生丁比较临床疗效三、目的：与潘生丁比较临床疗效潘长玉等潘长玉等.药物与临床药物与临床.1998.13(5): 16-19l对步行距离以及临床症状改善，特别是IC，优于潘生丁和己酮可可碱l可改善生活质量和脂质代谢l同时能改善溃疡愈合l西洛他唑显著改善PAD(糖尿病下肢动脉闭塞症)引起的间歇性跛行等症状，对ICD和ACD的改善优于氯吡格雷等药物 治疗外周动脉缺血临床总结治疗外
17、周动脉缺血临床总结Money et al., Journal of Vascular Surgery, 1998，27(2): 267-231）国内外文献l l国外临床研究报道患慢性动脉闭塞症，四肢有溃疡、疼痛、国外临床研究报道患慢性动脉闭塞症，四肢有溃疡、疼痛、冷感等缺血症状的患者冷感等缺血症状的患者205205例。给西洛他唑例。给西洛他唑100100150mg/d150mg/d或或200mg/d.200mg/d.用用6 6周，全面改善度为周，全面改善度为78.8%,78.8%,一般改善度为一般改善度为88.688.6，特别是对溃疡及疼痛有良好的改善效果。，特别是对溃疡及疼痛有良好的改善效果
18、。l l国内在首都医科大学宣武医院、北京协和医院等五家医院国内在首都医科大学宣武医院、北京协和医院等五家医院对患有肢体慢性动脉闭塞症的对患有肢体慢性动脉闭塞症的213213例患者进行双盲随机对例患者进行双盲随机对照试验。试验组服西洛他唑片照试验。试验组服西洛他唑片100mg/100mg/次，次，bidbid及安慰剂。及安慰剂。对照组服用对照组服用噻氯匹啶噻氯匹啶250mg/250mg/次，次，bidbid及安慰剂，及安慰剂，结果，试结果，试验组有效率验组有效率86.686.6，对照组有效率，对照组有效率80.080.0（p p0.050.05）. .西洛西洛他唑片对肢体疼痛症状疗效最为显著，有
19、效率为他唑片对肢体疼痛症状疗效最为显著，有效率为90.390.3，对间歇性跛行有效率为对间歇性跛行有效率为79.179.1，对肢体缺血性溃疡有效率，对肢体缺血性溃疡有效率8080。Takeshi Tani et al. Atherosclerosis. 2000;152:299-305Motoyashiki T, Morita T, Ueki H. Biol Pharm Bull 1996;19:1412-1416 PletaalATPPDEc-AMPAMP脂肪脂肪组织脂肪脂肪酶PKA脂肪脂肪酶P脂肪分解脂肪分解30100*50250.0n = 9 -10(mol FFA/mL/hr)Cont
20、rolPletaal (mg/kg)*P0.01脂肪酶活性西洛他唑通过增加 cAMP，激活PKA将脂肪酶磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解。PKA:蛋白激酶A西洛他唑改善血脂代谢作用机制西洛他唑改善血脂代谢作用机制2005年ACC/AHA治疗PAD指南PAD PAD PAD PAD （I I I I类）类）类）类）n n抗血小板治疗可减少因动脉粥样硬化性的下肢抗血小板治疗可减少因动脉粥样硬化性的下肢PADPAD而引起的而引起的MIMI，卒中，卒中或心血管死亡。或心血管死亡。 （证据水平：（证据水平：A A级）级）n n阿司匹林（阿司匹林（75mg325mg/75mg325mg/日）可安全有效地减
21、少因动脉粥样硬化性的日）可安全有效地减少因动脉粥样硬化性的下肢下肢PADPAD引起的引起的MIMI，卒中或心血管死亡。，卒中或心血管死亡。 （证据水平：（证据水平：A A级）级）n n氯吡格雷（氯吡格雷（75mg/75mg/日）可作为阿司匹林的替代选择（证据水平：日）可作为阿司匹林的替代选择（证据水平：B B级）级）跛行跛行 （类）类） 西洛他唑可对无心力衰竭的下肢下肢PAD患者和间歇性跛行患者患者和间歇性跛行患者症状改善和提高步行距离有效（证据水平：A级） 无心力衰竭的凡影响生活方式的跛行患者凡影响生活方式的跛行患者均可考虑采用西洛他唑治疗（证据水平：A级）ACC(American Coll
22、ege of Cardiology ) AHA(American Heart Association推荐推荐:西洛他西洛他唑（36个个月）治月）治疗作作为一一线的药物治疗方法 B 对于缓解跛行症状，证据表明西洛他唑可同时改善踏车运动和生活质量 A. Publication: July 2005Representative of AsiaProf.H. Shigematsu,Tokyo Univ.2005年年TASC治疗治疗PAD指南指南间歇性跛行症状的药物疗法：使用禁忌l l所有的慢性心衰病人所有的慢性心衰病人l l对其成份有任何已知或可疑过敏的患者对其成份有任何已知或可疑过敏的患者l l妊娠
23、或有可能妊娠的妇女妊娠或有可能妊娠的妇女产品特点l l安全性高：无其他同类产品的血细胞减少，出血等副作用。安全性高：无其他同类产品的血细胞减少，出血等副作用。 l l疗效确切：抗血小板聚集是阿司匹林的几十倍。疗效确切：抗血小板聚集是阿司匹林的几十倍。 具有扩张血管，改善血清脂质及内具有扩张血管，改善血清脂质及内 皮细胞功能作用。同时抑制平滑肌皮细胞功能作用。同时抑制平滑肌 增殖等多重效果。增殖等多重效果。l l治疗间歇性跛行的首选用药；治疗间歇性跛行的首选用药；TASCTASC的的PADPAD治疗指南推荐治疗指南推荐一线用药一线用药 临床应用临床应用n n用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓
24、闭塞用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。n n本品能改善肢体缺血引起的疼痛、发冷、慢性溃本品能改善肢体缺血引起的疼痛、发冷、慢性溃疡及间歇性跛行等症状，也可用作上述疾病的外疡及间歇性跛行等症状，也可用作上述疾病的外科治疗（如血管形成术、血管移植术、交感神经科治疗（如血管形成术、血管移植术、交感神经切除术）后的补充治疗协助缓解症状，改善循环切除术）后的补充治疗协助缓解症状，改善循环及拟制抑制血管内血栓形成。及拟制抑制血管内血栓形成。n n用于冠状动脉支架用于冠状动脉支架PCIPCI术后预防支架内再狭窄。术后预防支架内再狭窄。n n用于强化抗血小板聚集治疗联合其他抗血小板药用于强化抗血小板聚集治疗联合其他抗血小板药物。物。谢谢谢谢! !
