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1、Bio-Sanitarian新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查1先天性肾上腺皮质增生症筛查先天性肾上腺皮质增生症筛查（CAHCAH）先天性肾上腺皮质增生症（先天性肾上腺皮质增生症（CAH ）患者表现为皮质醇合成障碍，是影患者表现为皮质醇合成障碍，是影响肾上腺响肾上腺 皮质激素合成的一组常染皮质激素合成的一组常染色体隐性遗传色体隐性遗传 病。病。涉及多种不同的类固醇羟化酶缺乏涉及多种不同的类固醇羟化酶缺乏，最，最 常见的是常见的是 21-羟化酶缺乏羟化酶缺乏。21-羟化酶缺乏导致羟化酶缺乏导致 17-羟孕酮羟孕酮水平水平的增的增 高，皮质醇和醛固酮水平的降高，皮质醇和醛固酮水平的降低。低。 CAH临床
2、定义临床定义各种类型各种类型CAH临床特征临床特征21-羟化酶（羟化酶（90-95%） 失盐型失盐型 失盐失盐 男性假性性早熟，女性假两性畸形男性假性性早熟，女性假两性畸形 单纯男性化型单纯男性化型 正常正常 男性假性性早熟，女性假两性畸形男性假性性早熟，女性假两性畸形11-羟化酶（羟化酶（5%） 高血压高血压 男性假性性早熟，女性假两性畸形男性假性性早熟，女性假两性畸形17-羟化酶（罕见）羟化酶（罕见） 高血压高血压 男性假两性畸形，女性性幼稚男性假两性畸形，女性性幼稚3-羟类固醇脱氢酶（罕见）羟类固醇脱氢酶（罕见） 失盐失盐 男性、女性假两性畸形男性、女性假两性畸形 类脂性肾上腺皮质增生类
3、脂性肾上腺皮质增生(罕见罕见) 失盐失盐 男性假两性畸形，女性性幼稚男性假两性畸形，女性性幼稚18-羟化酶（罕见）羟化酶（罕见） 失盐失盐 男女发育正常男女发育正常酶缺陷酶缺陷 盐代谢盐代谢 临床类型临床类型CAH临床分类临床分类分子学基础分子学基础 21-羟化酶由羟化酶由496个氨基酸组成，基因（个氨基酸组成，基因（CYP21)定位于第定位于第6号染色体短臂（号染色体短臂（6p21.3), CYP21突变（包括点突变、缺失和基突变（包括点突变、缺失和基因转换等），致使因转换等），致使21-羟化酶羟化酶 部分或完全缺乏。部分或完全缺乏。临床分类临床分类- 经典型（约占经典型（约占CAH60%）
4、 失盐型（失盐型（21-羟化酶完全缺乏所致）羟化酶完全缺乏所致） 单纯男性化型（单纯男性化型（ 21-羟化酶不完全缺乏所致）羟化酶不完全缺乏所致）-非经典型（约占非经典型（约占CAH30%) （轻型或迟发型，（轻型或迟发型，21-羟化酶不完全缺乏所致）羟化酶不完全缺乏所致）21-羟化酶缺乏性羟化酶缺乏性 CAH(占占CAH的的90-95%)CAH临床分类临床分类失盐型（约占失盐型（约占21-OHD典型患儿的典型患儿的75% ）出生后出生后 1- 4周可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、周可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环低
5、血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而衰竭而 死亡。死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断。男性患儿诊断较困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿男性患儿诊断较困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。腹泻而耽误治疗。CAH临床分类临床分类单纯男性化型（约占单纯男性化型（约占21-OHD典型患儿典型患儿25%）女孩假两性畸形，出生时即呈现程度不同的男性化体征。女孩假两性畸形，出生时即呈现程度不同的男性化体征。2-3岁后可出现阴毛和岁后可出现阴毛和 腋毛。青春期女性性征缺乏，无乳房发育和腋毛。青春期女性性征缺乏，无乳房发
6、育和月经来潮。月经来潮。男孩假性性早熟。出生时无症状，出生男孩假性性早熟。出生时无症状，出生6个月后出现性早熟征个月后出现性早熟征象，一般象，一般1-2岁后岁后 外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋年龄相称。可早期出现阴毛、腋 毛、胡须、痤疮、喉结，声音毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。低沉和肌肉发达。无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最骺融合早，其最 终身材矮小。由于终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤粘膜色增高，可有皮肤粘膜
7、色素沉着。素沉着。CAH临床分类临床分类非典型型非典型型 (约占约占CAH的的30%) 本本症症的的临临床床表表现现各各异异，发发病病年年龄龄不不一一。在在儿儿童童期期或或青青春春期期才才出出现现男男性性化化表表现现。男男性性患患儿儿为为阴阴毛毛早早现现，性性早早熟熟，生生长长加加速速，骨骨 龄龄提提前前；女女性性患患儿儿可可出出现现初初潮潮延延迟迟，原原发发性性闭闭经经，多多毛毛症症及及不不 育症等。育症等。CAH临床分类临床分类11-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症(占占CAH的的5%)此酶缺乏时，雄激素和此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质酮均增多。临床表现出与脱氧皮质酮均增多。临床表现出与21-
8、羟羟 化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠褚留。化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠褚留。多数多数 患儿血压中等程度增高，其特点是给与糖皮质激素后血压可患儿血压中等程度增高，其特点是给与糖皮质激素后血压可下降，而停下降，而停 药后血压又回升。药后血压又回升。CAH临床表现临床表现发病率：发病率： CAH 1：10000-1：15000（男女之比为（男女之比为1:2）主要临床表现：主要临床表现：重症：重症： 1. 胎儿期、新生儿期性征异常胎儿期、新生儿期性征异常; 2. 肾上腺危象：严重的水盐代谢失常、休克，后遗脑损肾上腺危象：严重的水盐代谢失常、休克，后遗脑损
9、伤伤 ，甚至危，甚至危 及生命及生命(占占CAH4-9%)。轻症轻症： 1. 新生儿期无明显异常或轻度畸形新生儿期无明显异常或轻度畸形; 2. 一年后开始出现性征异常：一年后开始出现性征异常： 女婴女婴-不同程度的男性化，不同程度的男性化，“女性假两性畸形女性假两性畸形”男婴男婴-外生殖器过早增大，外生殖器过早增大，“男性假性早熟男性假性早熟” 3. 性心理障碍性心理障碍CAH实验室检查实验室检查一一一一. . . . 生化检测生化检测生化检测生化检测1.尿液尿液17-羟类固醇羟类固醇(17-OHCS)，17-酮类固醇（酮类固醇（17-KS）和孕三醇）和孕三醇;2.血液血液17-羟孕酮（羟孕酮
10、（17-OHP）、肾素血管紧张素原（）、肾素血管紧张素原（PRA），醛固酮），醛固酮（ Aldo），脱氢异雄酮（），脱氢异雄酮（DHEA），脱氧皮质酮（），脱氧皮质酮（DOC）及睾酮）及睾酮（T）等）等 的测定，的测定，17-OHP基础值升高是基础值升高是21-羟化酶缺乏的特异性指羟化酶缺乏的特异性指标标;3. 血电解质的测定血电解质的测定 失盐型可有低钠、高钾血症失盐型可有低钠、高钾血症二二二二. . . .其他检查其他检查其他检查其他检查1.1.染色体检查染色体检查 外生殖器严重畸形时外生殖器严重畸形时,可做染色体核型分析鉴别可做染色体核型分析鉴别;2.X线检查线检查拍摄左手腕掌指骨正位片
11、，判断骨龄拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄;3.B超或超或CT检查检查可发现双侧肾上腺增大可发现双侧肾上腺增大;4.基因诊断基因诊断采用直接聚合酶链反应，寡核苷酸杂交，限制性内切酶采用直接聚合酶链反应，寡核苷酸杂交，限制性内切酶片片 断多态性和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。断多态性和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。CAH临床治疗临床治疗目的：目的：1. 纠正肾上腺皮质激素缺乏纠正肾上腺皮质激素缺乏,维持正常生理代谢维持正常生理代谢2. 抑制男性化抑制男性化,促进正常的生长发育促进正常的生长发育CAH临床治疗临床治疗方法：方法：针对失盐型患儿，及时纠正水、电解质紊乱针对失盐型患儿，
12、及时纠正水、电解质紊乱 有代谢性酸中毒时，有代谢性酸中毒时，0.45%氯化钠和碳酸氢钠静脉补液氯化钠和碳酸氢钠静脉补液 重症失盐型，脉滴注氢化可的松重症失盐型，脉滴注氢化可的松25100mg，若低钠和脱水不易，若低钠和脱水不易 纠正，肌肉注射醋酸脱氧皮质酮纠正，肌肉注射醋酸脱氧皮质酮13mg/天或口服氟氢可的松天或口服氟氢可的松 0.050.1mg/天。天。长期治疗方案：长期治疗方案： 糖皮质激素：氢化可的松每日糖皮质激素：氢化可的松每日1020mg/每平方米体表面积，每平方米体表面积，2/3量量 睡前服，睡前服，1/3量量 早晨服早晨服 盐皮质激素：口服氟氢可的松盐皮质激素：口服氟氢可的松0
13、.050.1mg/天。症状改善后，逐渐天。症状改善后，逐渐 减量停药。减量停药。外科矫形治疗：根据女性患者外生殖器男性化程度采取手术治疗。外科矫形治疗：根据女性患者外生殖器男性化程度采取手术治疗。不同国家不同国家CAHCAH发生率发生率CAH临床发病率临床发病率根据全球数据统计根据全球数据统计 平均发病率平均发病率 1 1：14,00014,000为什么要筛查为什么要筛查CAH筛查项目选择的基本原则筛查项目选择的基本原则疾病危害较大，疾病危害较大， 发病率高，发病率高， 但可以治疗。但可以治疗。有潜伏期或早期症状期。有潜伏期或早期症状期。合适的检测手段。合适的检测手段。阳性标准统一。阳性标准统
14、一。灵敏度高，方法简便灵敏度高，方法简便. .有成本效益。有成本效益。公众对疾病的认识和对检测手段的认可。公众对疾病的认识和对检测手段的认可。筛查必须具有连续性。筛查必须具有连续性。 国际新生儿筛查联合会国际新生儿筛查联合会为什么要筛查为什么要筛查CAH筛查目的筛查目的 ： 防止新生儿肾上腺皮质危象。防止新生儿肾上腺皮质危象。 （注：肾上腺皮质危象是由于肾上腺皮质分泌激素明显（注：肾上腺皮质危象是由于肾上腺皮质分泌激素明显减少或消减少或消 失引起的以代谢紊乱为主的临床重症和急症，但失引起的以代谢紊乱为主的临床重症和急症，但临床上往往因为漏临床上往往因为漏 诊和误诊率较高而贻误了治疗时机。）诊和
15、误诊率较高而贻误了治疗时机。）p 预防男婴性别早熟和女婴性别发育异常。预防男婴性别早熟和女婴性别发育异常。p （注：以往文献报道成年女性患者中，（注：以往文献报道成年女性患者中，87%的失盐型和的失盐型和50%的的 单纯男性化型单纯男性化型CAH仍保持单身。）仍保持单身。）为什么要筛查为什么要筛查CAH筛查筛查CAH的历史的历史1865年，年，Luigi De Crecchio，意大利解剖学家，首先报告此病。，意大利解剖学家，首先报告此病。 1950年，研究发现此病由肾上腺分泌可的松障碍引起，可采用可的松年，研究发现此病由肾上腺分泌可的松障碍引起，可采用可的松治疗。治疗。 1962年，发现此病
16、属常染色体隐性遗传，主要是年，发现此病属常染色体隐性遗传，主要是21-羟化酶缺乏。羟化酶缺乏。 1963年，发现年，发现21-羟化酶缺乏约占典型病例的羟化酶缺乏约占典型病例的95%。 1977年，纽约年，纽约Cornell Medical Center首次采用血片法检测首次采用血片法检测17-OHP。 1978年，发现年，发现21-羟化酶基因在羟化酶基因在6号染色体上。号染色体上。 1982年，在东京一个国际新生儿筛查会议上，建议将年，在东京一个国际新生儿筛查会议上，建议将CAH列入筛查项列入筛查项目。目。如何筛查如何筛查CAH筛查方法：筛查方法： 干血片干血片17-OHP测定是一种非常有效的
17、筛查测定是一种非常有效的筛查CAH的方法。它的含量的方法。它的含量 仅当仅当21或或11羟化酶发生缺失的时候才会增加。羟化酶发生缺失的时候才会增加。 21羟化酶缺乏（约占羟化酶缺乏（约占CAH的的90），），11羟化酶缺乏（约占羟化酶缺乏（约占CAH的的5）。故）。故17-OHP的测定可以覆盖的测定可以覆盖95的的CAH患儿。患儿。 可使可使70%的的21-羟化酶缺乏羟化酶缺乏CAH患儿在未出现临床症状前便得到早期患儿在未出现临床症状前便得到早期诊断。诊断。如何筛查如何筛查CAH 新生儿出生新生儿出生3 35 5天内足后跟采血，天内足后跟采血，3mm3mm干血片标本。于干血片标本。于采集后采集
18、后2424小时小时 内运输或邮寄到实验室。内运输或邮寄到实验室。 采用采用PerkinElmerPerkinElmer时间分辨荧光免疫技术平台，分析检时间分辨荧光免疫技术平台，分析检测干血片样品测干血片样品17-OHP17-OHP浓度。浓度。如何筛查如何筛查CAHPerkinElmer 17OHP试剂盒：方法学试剂盒：方法学新生儿新生儿17OHP 试剂盒方法学竞争抑制法试剂盒方法学竞争抑制法PerkinElmer 17OHP试剂盒：正常参考值试剂盒：正常参考值 17-OHP的正常参考值，取决于如下因素：的正常参考值，取决于如下因素： - 孕周孕周 - 体重体重 - 采样时间采样时间早产新生儿有
19、较高的早产新生儿有较高的17-OHP水平，体重很轻的新生儿可能出现假阳性。水平，体重很轻的新生儿可能出现假阳性。对于出生后对于出生后3-5天采血的足月出生新生儿，采取天采血的足月出生新生儿，采取30nmol/L的浓度作为临床的浓度作为临床临界临界 值，值，30-90nmol/L需要招回复查，而浓度超过需要招回复查，而浓度超过90nmol/L的高度可疑的高度可疑CAH；对于早产新生儿临床临界值定为；对于早产新生儿临床临界值定为60nmol/L。建议每个实验室建立自己的临界值（参考值）。建议每个实验室建立自己的临界值（参考值）。 采血质量问题是导致漏诊的主要原因。因为如果血采血质量问题是导致漏诊的
20、主要原因。因为如果血片不合格，将严重影响实验结果，而新生儿筛查是没片不合格，将严重影响实验结果，而新生儿筛查是没有临床指征情况下发现相关疾病的，因此如果检测结有临床指征情况下发现相关疾病的，因此如果检测结果不准确将直接导致漏筛风险大大增加。果不准确将直接导致漏筛风险大大增加。采血质量问题采血质量问题血片质量问题主要有：血片质量问题主要有：洗脱不全洗脱不全血未浸透血未浸透重复滴血重复滴血血片污染血片污染血片过小无法打孔血片过小无法打孔导致漏筛风险导致漏筛风险大大增加。大大增加。至少至少3个血斑，且每个血斑直径大于个血斑，且每个血斑直径大于8毫米。毫米。血滴自然渗透，滤纸正反面血斑一致。血滴自然渗
21、透，滤纸正反面血斑一致。 血斑无污染。血斑无污染。血斑无渗血环。血斑无渗血环。合格滤纸干血片标准合格滤纸干血片标准 正常采血时间为出生正常采血时间为出生7272小时后，小时后，7 7天天之内，并充分哺乳。之内，并充分哺乳。采血时间采血时间：对于各种原因（早产儿、低体重儿、对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院者正在治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采血者，采血时间一般不超过等）未采血者，采血时间一般不超过出生后出生后2020天。天。规范的新筛采血流程规范的新筛采血流程血片采集人员清洗双手并佩戴无血片采集人员清洗双手并佩戴无菌、无滑石粉的手套。菌、无滑石粉的手套。按摩或热
22、敷新生儿足跟采血部位。按摩或热敷新生儿足跟采血部位。 可以使用热湿毛巾或湿布（低于可以使用热湿毛巾或湿布（低于4242）覆盖在采血部位三到五分钟）覆盖在采血部位三到五分钟将新生儿腿部放置在低于心脏位置将新生儿腿部放置在低于心脏位置以利于增加静脉压力以利于增加静脉压力用用75%75%乙醇擦拭婴儿足跟乙醇擦拭婴儿足跟规范的新筛采血流程规范的新筛采血流程等待酒精自然干燥等待酒精自然干燥右图所示阴影部位进行穿刺右图所示阴影部位进行穿刺规范的新筛采血流程规范的新筛采血流程待乙醇完全挥发后，使用一次性待乙醇完全挥发后，使用一次性采血针刺足跟内侧或外侧，深采血针刺足跟内侧或外侧，深度小于度小于3毫米。毫米。
23、用无菌纱布或棉球轻轻擦去第一个用无菌纱布或棉球轻轻擦去第一个血滴（第一个血滴中可能含有组织血滴（第一个血滴中可能含有组织液，可造成样本稀释）液，可造成样本稀释）等待形成第二个大的血滴等待形成第二个大的血滴用拇指轻柔地按压足跟周围，但不用拇指轻柔地按压足跟周围，但不要靠近采血部位，形成血滴后停止要靠近采血部位，形成血滴后停止按压按压规范的新筛采血流程规范的新筛采血流程用滤纸轻触血滴，让血滴浸透并充满滤纸。用滤纸轻触血滴，让血滴浸透并充满滤纸。只能用滤纸的一侧吸收血样，观察所有血只能用滤纸的一侧吸收血样，观察所有血斑是否浸透滤纸两侧斑是否浸透滤纸两侧所有使用过的器具应放入生物危害专用垃所有使用过的
24、器具应放入生物危害专用垃圾箱内圾箱内采集标本后应抬高婴儿足部，用无菌纱布采集标本后应抬高婴儿足部，用无菌纱布或棉球轻按采血部位，直到完全止血。不或棉球轻按采血部位，直到完全止血。不要使用黏性绷带。要使用黏性绷带。将血片悬空平置，自然晾干呈深褐色，将血片悬空平置，自然晾干呈深褐色，室室温下至少放置温下至少放置3 3小时，避免放在吸水性物质小时，避免放在吸水性物质上上。避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥发。避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥发性化学物质等污染，性化学物质等污染，不要叠放或靠近热源。不要叠放或靠近热源。样本干燥后放置在密封袋内，放在适当的容器中运输。样本干燥后放置在密封袋内，放在适当的容器中
25、运输。所有血片应当按照血源性传染病标本对待，对特殊传染病所有血片应当按照血源性传染病标本对待，对特殊传染病标本，如艾滋病等应当作标识并单独包装。标本，如艾滋病等应当作标识并单独包装。滤纸干血片应当在采集后及时递送，最迟不宜超过滤纸干血片应当在采集后及时递送，最迟不宜超过5个工个工作日。作日。有完整的血片采集信息记录。有完整的血片采集信息记录。新筛采血其他要求新筛采血其他要求采血要注意的问题采血要注意的问题1、婴儿哭闹，增加采血难度：、婴儿哭闹，增加采血难度： 针刺采血令婴儿疼痛，哭闹增加采血难度，而反复采多滴血针刺采血令婴儿疼痛，哭闹增加采血难度，而反复采多滴血也使一些家长有抵触情绪。也使一些
26、家长有抵触情绪。 家长心疼小孩采血太疼，没家长心疼小孩采血太疼，没有进行新生儿筛查，上幼儿园有进行新生儿筛查，上幼儿园时才发现患有苯丙酮尿症，智时才发现患有苯丙酮尿症，智力永远停留在力永远停留在3535。苯丙酮尿症苯丙酮尿症 患儿患儿3、采血血量、采血血量采血要注意的问题采血要注意的问题2、针刺深度的控制。、针刺深度的控制。 采血针刺深度要小于采血针刺深度要小于3mm，如果采血针刺深度过深，如果采血针刺深度过深，容易损伤新生儿。容易损伤新生儿。 在保证采血深度的同时，保证出血量能够渗透滤纸，形在保证采血深度的同时，保证出血量能够渗透滤纸，形成直径成直径8mm的血斑。要采集的血斑。要采集3个血斑。个血斑。
