《工学氢化可的松的生产工艺原理学习教案》由会员分享，可在线阅读，更多相关《工学氢化可的松的生产工艺原理学习教案（38页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、会计学1工学氢化可的松的生产工艺原理工学氢化可的松的生产工艺原理(yunl)第一页，共38页。氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能质功能(gngnng)(gngnng)不足，自身免疫性疾病（如肾病性不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及态反应性疾病（如支气管哮
2、喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。染所致的高热综合治疗。副作用：副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。直不减其重要作用。第1页/共37页第二页，共38页。第二节第二节合成路线及其选择合成路线及其选择全合成需要全合成需要3030多步化学反应，工
3、艺工程复杂多步化学反应，工艺工程复杂(fz)(fz)，总收率太，总收率太低，无工业化生产价值。低，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和谷甾醇，谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药
4、物半合成原料。原料。60%60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及芋皂素资源迅速减少，以及C C1717边链微生物氧化降解成功，边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、国外以豆甾醇、谷甾醇作原料的比例已上升。谷甾醇作原料的比例已上升。第2页/共37页第三页，共38页。第3页/共37页第四页，共38页。 薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A A环带有羟环带有羟基，基，B B环带有双键，易于环带有双键，易于(yy)(yy)转化为转化为4-3-4-3-酮的活性结酮的活性结构，合成工艺
5、相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的去掉薯芋皂素中的E E、F F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E E、F F环后，可得到关键中间体双烯醇酮醋酸酯（环后，可得到关键中间体双烯醇酮醋酸酯（8-8-8 8）。从）。从8-88-8到氢化可的松，除将到氢化可的松，除将C C3 3羟基转化为酮基，
6、羟基转化为酮基，C C5,65,6双键移到双键移到C C4,54,5位，还需引入三个特定的羟基。位，还需引入三个特定的羟基。第4页/共37页第五页，共38页。第5页/共37页第六页，共38页。 这些基团的转化和引入，有的交易进行。如这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C C3 3位的羟位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有55双键的转位。双键的转位。C C2121上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用1616双键存在，开经过环氧化反应转为双键存在，开经过环氧化反应转为C C1717位羟基，并且位羟基
7、，并且(bngqi)(bngqi)由于甾环的立体效应使得由于甾环的立体效应使得C C1717位羟基刚好为位羟基刚好为 构型。最关键一步是构型。最关键一步是C C11 11 羟基的引入。羟基的引入。 由于由于C C1111位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在菌和犁头霉菌：前者专一性的在C C1111位引入位引入 羟基，而后羟基，而后者引入者引入 羟基。羟基。 工艺路线工艺路线第6页/共37页第七页，共38页。犁头(l tu
8、)霉菌黑根霉菌(mjn)第7页/共37页第八页，共38页。第三节第三节生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。一、一、5,16-5,16-孕甾二烯孕甾二烯-3-3醇醇20-20-酮酮3-3-醋酸酯的制备醋酸酯的制备氧化开环，水解，消除等过程氧化开环，水解，消除等过程（1 1）加压消除开环）加压消除开环在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其中中E E、F F两环相连，且以螺环缩酮的形式两环相连，且以螺环缩酮的形式(xngsh)(xngsh)相连，相连，当缩酮的当缩酮的位含
9、有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键，其过程如下：生消除而形成双键，其过程如下：第8页/共37页第九页，共38页。第9页/共37页第十页，共38页。（2 2）氧化）氧化(ynghu)(ynghu)开环开环氧化氧化(ynghu)(ynghu)开环指开环指2020双键被氧化双键被氧化(ynghu)(ynghu)断链打断链打开开E E环，氧化环，氧化(ynghu)(ynghu)剂是铬酸。剂是铬酸。（3）水解1,4-消除 在酸性质子(zhz)的作用下，C20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生1,4消除。第10页/共37页第十一页，共38页。第11页
10、/共37页第十二页，共38页。 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真空以排出空气。当加热至空以排出空气。当加热至125125时开启压缩空气，是时开启压缩空气，是罐内压力为罐内压力为3.94.9105Pa3.94.9105Pa，温度为，温度为195200 195200 , ,关掉关掉压力阀，反应压力阀，反应50min50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至用冰盐水冷却至5 5 以下，投入预先配置的氧化剂，以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在反应罐内温度急剧上升，在6070 6070 保温
11、反应保温反应20min20min，加热到，加热到9095 9095 , , 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层取，分出水层(shu cn)(shu cn)；有机萃取液减压浓缩至干，；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。第12页/共37页第十三页，共38页。 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到氧化
12、反应是放热反应，反应物料需冷却到5 5 以下；投入氧化剂后，罐内温以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到度可上升到90-100 90-100 , ,如继续升温会出现溢料。注意控制温度。如继续升温会出现溢料。注意控制温度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化萃取法回收套用。萃取法回收套用。二、二、16161717环氧黄体酮的制备环氧黄体酮的制备(zhbi)(zhbi) （1 1）环氧化反应）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，在双烯醇酮醋酸酯的分子中，1616和和C C2020的羰基构成一个的羰基构
13、成一个 ， 不饱和不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化碱性双氧水以选择性的环氧化1616。而分子中孤立双键。而分子中孤立双键 它不受碱性双氧它不受碱性双氧水的作用。水的作用。第13页/共37页第十四页，共38页。（2 2）OppenauerOppenauer氧化氧化该反应是将该反应是将C C3 3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构中，羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构中，C C3 3羟基为仲醇；羟基为仲醇；OppenauerOppenauer氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影
14、响氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影响(yngxing)(yngxing)分子结构中其它易被氧化的部分分子结构中其它易被氧化的部分 。它的氧化剂为环已酮，。它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。催化剂为异丙醇铝。第14页/共37页第十五页，共38页。烷氧基的交换烷氧基的交换(jiohun)(jiohun)第15页/共37页第十六页，共38页。氧化阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入氧化阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体C C3 3上阴氢离子进攻；整个上阴氢离
15、子进攻；整个(zhngg)(zhngg)反应在空间上形成一个六元反应在空间上形成一个六元环的过渡态。随着电子的转移，环的过渡态。随着电子的转移，C C3 3上的氧原子与铝原子断键，上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C C3 3就就形成酮基。形成酮基。第16页/共37页第十七页，共38页。双键位移重排。双键位移重排。C C3 3位上的酮基与位上的酮基与C C4 4位上的活泼氢烯醇化，位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系二个双键形成共扼体系(tx)(tx)，当回复为酮基时，氢加在共扼体，当回复为酮基时，氢
16、加在共扼体系系(tx)(tx)的未端的未端C C6 6位上，使双键转位到位上，使双键转位到C C4 4和和C C5 5之间。之间。异丙醇铝的再生(zishng)第17页/共37页第十八页，共38页。 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加在搅拌下滴加20%20%的氢氧化钠液，温度不超过的氢氧化钠液，温度不超过3030, ,加加毕，降温到毕，降温到222222, , 逐渐加入过氧化氢，控制温度逐渐加入过氧化氢，控制温度3030以下，加毕，保温反应以下，加毕，保温反应8h8h，抽样测定双氧水含量在，抽样测定双氧水含量在0.5%0.5
17、%以下。环氧物熔点在以下。环氧物熔点在184184以上，即为反应终点。以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点静置，析出，得熔点184190184190。用焦亚硫酸中和反应。用焦亚硫酸中和反应液到液到pH78, hpH78, h，冷却到，冷却到100100以下，加入氢氧化钠液，以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇(y chn)(y chn)精制，精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮
18、，熔点熔点207210207210, ,收率收率75%75%。第18页/共37页第十九页，共38页。1)1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反应温度不能超过过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反应温度不能超过3030, , 否则易分解。否则易分解。2)2)环氧化反应的终点环氧化反应的终点(zhngdin)(zhngdin)是以测定反应液中过氧化氢的含量和是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。环氧物的熔点为依据。3)3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。4)Oppenauer4)Oppenauer
19、氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使反应向正氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使反应向正方向移动。方向移动。5)Oppenauer5)Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。氧化反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。与碱也分解。与碱也分解。6)6)反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。第19页/共37页第二十页，共38页。三、三、1717羟基黄体酮的制备羟基黄体酮的制备（1 1）上溴开环反应）上溴开环反应环氧化合物（环氧化合物（8-10)8-10)在酸性条件下极不稳定在酸性条件下极不稳定(wndng)(wndng)，
20、很易开环，很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（先质子化，溴负离子从环氧环的背面（面）进攻；由于面）进攻；由于C17C17位上位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻C16C16位上，使环氧破位上，使环氧破裂，生成裂，生成1616溴溴1717羟基的反式加成物。羟基的反式加成物。第20页/共37页第二十一页，共38页。（2 2）氢解除溴）氢解除溴这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂RaneyRane
21、y镍吸附后，形成原子态氢（镍吸附后，形成原子态氢（H H），它很活泼，使），它很活泼，使C16C16位上的位上的C CBrBr键断裂，并生成键断裂，并生成C CH H和和HBrHBr达到除溴的目达到除溴的目的。在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶的。在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此(ync)(ync)，加入吡啶，以保护加入吡啶，以保护C3C3位位C20C20位上的酮基及位上的酮基及44双键不被氢双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以除去溴化氢。化。另外，加入醋酸铵以除去溴化氢。第21页/共37页第二十
22、二页，共38页。h h，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到得到1616溴溴1717羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及酸及RaneyRaney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气(kngq)(kngq)。然后。然后在在1.96104Pa1.96104Pa的压力下通入氢气，于的压力下通入氢气，于34363436滴加醋酸铵吡啶滴加醋酸铵吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65686568
23、保保温温15min15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得1717羟基黄体酮，羟基黄体酮，熔点熔点184184，收率，收率95%95%。第22页/共37页第二十三页，共38页。1)1)由于环氧黄体酮由于环氧黄体酮C4C5C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。量加以限制。2)2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用用(ciyng)(ciyng)上述加吡啶的保
24、护措施外，上述加吡啶的保护措施外，RaneyRaney镍的活镍的活性极为重要。性极为重要。3)3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的pHpH值值的相对稳定。的相对稳定。4)4)氢解除溴反应是一个气固液三相反应，必须加强氢解除溴反应是一个气固液三相反应，必须加强搅拌。搅拌。5)Raney5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，镍表面干燥后，遇到空气中的氧即
25、迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一般将引起燃烧，应注意安全，一般将RaneyRaney镍浸入在水中镍浸入在水中备用。备用。第23页/共37页第二十四页，共38页。四、四、44孕甾烯孕甾烯1717，21-21-二醇二醇3,20-3,20-二酮的制备二酮的制备(zhbi)(zhbi)1.1.工艺原理工艺原理羟基黄体酮经羟基黄体酮经C21C21位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧基制得基制得44孕甾烯孕甾烯1717，21-21-二醇二醇3,20-3,20-二酮醋酸酯。二酮醋酸酯。第24页/共37页第二十五页，共38页。（1 1）碘代反应）碘代反应碘代反应属于碱催化下的亲电
26、取代反应。碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21C21位上的氢原子受位上的氢原子受C20C20位位羰基的影响而活化，在羰基的影响而活化，在OHOH离子作用下，离子作用下，氢原子易脱去并与之形成氢原子易脱去并与之形成(xngchng)(xngchng)水；碘溶在极性溶剂氯化钙甲醇溶液中易被极化成水；碘溶在极性溶剂氯化钙甲醇溶液中易被极化成I II I，其中，其中I I向向C21C21位发生亲电反应，生成位发生亲电反应，生成1717羟基羟基21-21-碘黄体酮。碘黄体酮。第25页/共37页第二十六页，共38页。（2 2）置换反应（酯化反应）置换反应（酯化反应）酯化反应是亲核取代酯化反应是亲核取
27、代(qdi)(qdi)反应，醋酸钾反应，醋酸钾需要在极性溶剂中解离为钾离子和醋酸根离子，以便需要在极性溶剂中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向醋酸根离子向C21C21位作亲核进攻，并置换出碘负离子，位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反应体系中不能有质子存在，必须用非质子极性因而反应体系中不能有质子存在，必须用非质子极性溶剂。溶剂。第26页/共37页第二十七页，共38页。 在反应罐内投入氯仿及氯化钙甲醇溶液的在反应罐内投入氯仿及氯化钙甲醇溶液的1/31/3量，量，搅拌下投入搅拌下投入1717h h，加入预冷至，加入预冷至1010的氯化铵溶的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结
28、晶析出，液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为171721-21-碘羟基黄体酮。加入碘羟基黄体酮。加入DMFhDMFh，冷却到，冷却到10 10 , ,过滤，过滤，用水洗涤，干燥用水洗涤，干燥(gnzo)(gnzo)得醋酸化合物。熔点得醋酸化合物。熔点226 226 , ,收率收率95%95%。第27页/共37页第二十八页，共38页。 （1 1）碘代反应的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈）碘代反应的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成粘稠状，不易过滤造成(zo chn)(zo chn)后处理
29、麻烦，生产后处理麻烦，生产上加的是氧化钙，氧化钙与原料中所含微量水及反应中上加的是氧化钙，氧化钙与原料中所含微量水及反应中不断生成的水作用，形成氢氧化钙，足以供碘代反应催不断生成的水作用，形成氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用。化之用。（2 2）必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难造成）必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难造成(zo (zo chn)chn)产品流失。加入氯化铵，生成可溶性钙盐而除去。产品流失。加入氯化铵，生成可溶性钙盐而除去。（3 3）碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升）碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升高。高。（4 4）碘化物与无水碳酸钾在）碘化物与无
30、水碳酸钾在DMFDMF中反应制备化合物中反应制备化合物S S的工的工艺已应用多年。也可应用相转移催化艺已应用多年。也可应用相转移催化第28页/共37页第二十九页，共38页。五、氢化可的松的制备五、氢化可的松的制备应用犁头霉菌应用犁头霉菌(mjn)(mjn)对醋酸化合物对醋酸化合物S S进行微生物氧进行微生物氧化，在化，在C C1111位引入位引入羟基而得到氢化可的松。羟基而得到氢化可的松。第29页/共37页第三十页，共38页。 犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可的松即犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可的松即1111羟基化合物，羟基化合物，同时还产生同时还产生1111羟基化合物生成，所以犁头
31、霉菌氧化完毕后，还羟基化合物生成，所以犁头霉菌氧化完毕后，还必须必须(bx)(bx)进行分离纯化，将进行分离纯化，将C11C11羟基化合物萃取到乙酸乙酯中，羟基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷为溶剂分离出然后用甲醇二氯乙烷为溶剂分离出 体和体和 体。体。 将犁头霉菌（将犁头霉菌（Absidia orchidis)Absidia orchidis)在无菌操作条件下于培养基上培养在无菌操作条件下于培养基上培养7979天，在天，在26282628温度下，待菌丝生长丰满，孢子均匀，即可在冰箱温度下，待菌丝生长丰满，孢子均匀，即可在冰箱储存备用。储存备用。 将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水
32、加入发酵罐中，搅拌，将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠液调用氢氧化钠液调pHhpHh，通入无菌空气，降温到，通入无菌空气，降温到27282728, ,接入犁头霉接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压菌孢子混悬液，维持罐压5.88104Pa5.88104Pa。通气搅拌。通气搅拌2832h2832h。镜检菌。镜检菌丝生长，无杂菌；用氢氧化钠溶液调丝生长，无杂菌；用氢氧化钠溶液调pHpH值值5.56.0,5.56.0,投入发酵体积的投入发酵体积的0.15%0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，第30页/共37页第三十一页，共3
33、8页。 氧化氧化814h814h，再投入，再投入0.15%0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化中间体化合物乙醇溶液，氧化40h40h。取样做比色试验，检查反应终点，到达重点后，滤出菌丝，取样做比色试验，检查反应终点，到达重点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并(hbng)(hbng)提取液，减压浓提取液，减压浓缩至适量，冷却至缩至适量，冷却至010010, ,过滤，干燥得氢化可的松粗品。过滤，干燥得氢化可的松粗品。熔点熔点195195以上。母液中主要组分为以上。母液中主要组分为 体。体。 将粗品加入将粗品加入16181618倍倍8%8%甲醇二氯乙烷溶液中，
34、加热回流甲醇二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-50-5，过滤，干燥，得，过滤，干燥，得氢化可的松。熔点氢化可的松。熔点205205. . 上述分离物再加入上述分离物再加入16181618倍甲醇及活性碳，加热回流使倍甲醇及活性碳，加热回流使溶。趁热过滤，滤液冷至溶。趁热过滤，滤液冷至0505, ,过滤，干燥。得氢化可的过滤，干燥。得氢化可的松，熔点松，熔点212222212222, ,收率收率44%44%。 关键为犁头霉菌的发酵，该工序影响因素较多：关键为犁头霉菌的发酵，该工序影响因素较多：pHpH值控制，值控制，培养基组成，杂菌污染、通气量
35、等都影响转化率。酶的诱培养基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率。酶的诱导。导。第31页/共37页第三十二页，共38页。第四节第四节原辅材料的制备、综合利用与三废治理原辅材料的制备、综合利用与三废治理一、原辅材料的制备一、原辅材料的制备自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分组成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙键断裂糖部分组成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙键断裂而得到甙元（薯芋皂素）和糖部分。而得到甙元（薯芋皂素）和糖部分。将穿地笼或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡将穿地笼或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡数小时数小时(xiosh)(xi
36、osh)，放掉浸液，加入，放掉浸液，加入2.52.5倍量的倍量的3%3%稀硫稀硫酸，在酸，在2.74104Pa2.74104Pa压力下水解压力下水解46h46h，稍冷却，放掉，稍冷却，放掉酸液，出料，经砸碎后用水洗至酸液，出料，经砸碎后用水洗至pH67,pH67,晒干。将干燥晒干。将干燥物投入萃取罐中，用物投入萃取罐中，用7 7倍量汽油（沸程倍量汽油（沸程80120)80120)反复萃反复萃取。萃取温度控制在取。萃取温度控制在602602。将萃取液浓缩至一定。将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶，过滤，得到薯芋皂素。体积，冷却析出结晶，过滤，得到薯芋皂素。第32页/共37页第三十三页，共38页
37、。 异丙醇铝是铝片和异丙醇反应而制得。为加速反应进行，常加入异丙醇铝是铝片和异丙醇反应而制得。为加速反应进行，常加入少量氯化铝，使生成活性更高的氯代异丙醇铝。少量氯化铝，使生成活性更高的氯代异丙醇铝。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (ClAl(CH3)2CHO (少量）少量） 将铝片、异丙醇、三氯化铝投入干燥反应罐中，回流冷却器的将铝片、异丙醇、三氯化铝投入干燥反应罐中，回流冷却器的上部配制干燥装置，加热回流开始时，即
38、可停止加热，使其自然上部配制干燥装置，加热回流开始时，即可停止加热，使其自然回流，如铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加一些异丙回流，如铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加一些异丙醇，直到铝片全部溶解。先常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，醇，直到铝片全部溶解。先常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却。密闭储存异丙醇铝，备用。冷却。密闭储存异丙醇铝，备用。3. Ranney 3. Ranney 镍的制备镍的制备 将粉状镍铝合金慢慢加入到苛性钠溶液中，有气泡产生，加毕，将粉状镍铝合金慢慢加入到苛性钠溶液中，有气泡产生，加毕，温度上升温度上升(shngshng)(shngshng)到到8080左
39、右。然后加热到左右。然后加热到85958595, ,保温保温4h4h，反应毕，冷却，静置分出水层，用水反复洗涤，直到，反应毕，冷却，静置分出水层，用水反复洗涤，直到pHpH为为1010左左右。右。第33页/共37页第三十四页，共38页。二、副产物的综合利用二、副产物的综合利用氢化可的松半合成工艺中最大的副产物是表氢氢化可的松半合成工艺中最大的副产物是表氢化可的松，它是没有生理活性的副产物，可将表氢化可化可的松，它是没有生理活性的副产物，可将表氢化可的松转化为可的松或其它甾体激素，如氟可的松加以利的松转化为可的松或其它甾体激素，如氟可的松加以利用。用。表氢化可的松转化为醋酸可的松表氢化可的松转化
40、为醋酸可的松比较表氢化可的松和醋酸可的松的结构，唯一的区别是比较表氢化可的松和醋酸可的松的结构，唯一的区别是1111位上的基团不同；前者为位上的基团不同；前者为C C1111羟基，后者为酮基。羟基，后者为酮基。若将若将C11C11位羟基氧化为酮基即可得醋酸可的松。但是，位羟基氧化为酮基即可得醋酸可的松。但是，该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为C21C21羟基羟基C11C11羟基羟基C17C17羟基，所以在氧化羟基，所以在氧化C11C11羟基时必须羟基时必须(bx)(bx)先将先将C21C21位羟基保护起来，有效的办法为乙酰化，然后再用位羟基保护起来，有效的
41、办法为乙酰化，然后再用铬酐、醋酸选择性氧化。铬酐、醋酸选择性氧化。第34页/共37页第三十五页，共38页。第35页/共37页第三十六页，共38页。三、三废治理三、三废治理主要为含铬废水的处理：主要为含铬废水的处理：1)1)氧化氧化(ynghu)(ynghu)还原法还原法将六价铬离子还原为低毒的三价铬离子，然后再生成氢氧化将六价铬离子还原为低毒的三价铬离子，然后再生成氢氧化(ynghu)(ynghu)铬沉淀分出去。用硫酸亚铁还原，氢氧化铬沉淀分出去。用硫酸亚铁还原，氢氧化(ynghu)(ynghu)钠钠沉淀。沉淀。2)2)活性炭吸附法活性炭吸附法对含有有机物的含铬废水，可以用活性炭吸附的方法除去
42、六价铬对含有有机物的含铬废水，可以用活性炭吸附的方法除去六价铬离子，其机理可能是有机物可成为连接金属离子和碳的共吸物。离子，其机理可能是有机物可成为连接金属离子和碳的共吸物。3)3)反渗透法处理反渗透法处理4)4)离子交换法离子交换法阴离子树脂（吸附，洗脱、再生）阴离子树脂（吸附，洗脱、再生）第36页/共37页第三十七页，共38页。内容(nirng)总结会计学。4)Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使反应向正方向移动。然后在1.96104Pa的压力下通入氢气，于3436滴加醋酸铵吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。将干燥物投入(tur)萃取罐中，用7倍量汽油（沸程80120)反复萃取。异丙醇铝是铝片和异丙醇反应而制得。阴离子树脂（吸附，洗脱、再生）第三十八页，共38页。
