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1、硝酸酯类药物在临床的硝酸酯类药物在临床的应用与发展应用与发展上海瑞金医院上海瑞金医院 戚文航教授戚文航教授课前小问课前小问GISSI-3GISSI-3及及ISIS-4ISIS-4的研究结果未能提示硝酸酯对的研究结果未能提示硝酸酯对缺血性心脏病长期预后有好的影响，是否可以认缺血性心脏病长期预后有好的影响，是否可以认为硝酸不是一个很满意的药物：为硝酸不是一个很满意的药物： A A 短期治疗有效，长期可能并无益处。短期治疗有效，长期可能并无益处。B B 否，否，GISSI-3GISSI-3及及ISIS-4ISIS-4试验由于不能解决双盲、随机试验由于不能解决双盲、随机 和长期安慰剂对照及长期用药耐药
2、性的问题不能正和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题不能正 确评判硝酸酯对长期预后的影响。确评判硝酸酯对长期预后的影响。硝酸酯临床应用发展硝酸酯临床应用发展 硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展 心肌缺血综合征：心肌缺血综合征： 稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无 痛性心肌缺血，急性心肌梗死。痛性心肌缺血，急性心肌梗死。 心力衰竭：心力衰竭： 扩张血管，降低前后负荷扩张血管，降低前后负荷 控制血压：控制血压： 急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压。急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压。 硝酸酯在心
3、肌缺血治疗中的作用机制硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制平滑肌细胞舒张平滑肌细胞舒张 扩张血管扩张血管降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷降低血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP / PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉静脉扩张静脉扩张静脉 容量血管容量血管小动脉小动脉扩张外周阻力血管扩张外周阻力血管冠状动脉冠状动脉扩张冠状动脉扩张冠状动脉最佳最佳O O2 2平衡平衡O O2 2 消耗消耗O O2 2 供供PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressurePCP = Pulmonary capi
4、llary pressurePAP = Pulmonary arterial pressurel 减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；轻肺淤血；l 大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。量需要较大。 硝酸酯在心衰治疗中的作用机制硝酸酯在心衰治疗中的作用机制基线基线基线基线静脉静脉静脉静脉 ( ( ( (容量血管容量血管容量血管容量血管) ) ) )动脉动脉动脉动脉 ( ( ( (传导血管传导血管传导血管传导血管) ) ) )小动脉小动脉小动脉小
5、动脉 ( ( ( (阻力血管阻力血管阻力血管阻力血管) ) ) )硝酸酯剂量硝酸酯剂量 Abrams J. et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85 硝酸酯扩血管作用硝酸酯扩血管作用1999年，年， “硝酸酯硝酸酯-120年年” 大会在柏林大会在柏林举举行，以纪念硝酸酯的临床应用行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年周年。其安全性和有效性经过了历史的检验，展其安全性和有效性经过了历史的检验，展现了强大的生命力。现了强大的生命力。 永具生命力的硝酸酯永具生命力的硝酸酯 硝酸酯可能的有益作用硝酸酯可能的有益作用l扩张冠
6、状动脉扩张冠状动脉l降低心脏前、后负荷降低心脏前、后负荷l使血流向心内膜的易损区重新分布使血流向心内膜的易损区重新分布l可用于高血压危象治疗可用于高血压危象治疗l用于成人呼吸窘迫综合征用于成人呼吸窘迫综合征l改善心室重构改善心室重构l抑制血小板聚集抑制血小板聚集l抑制白细胞黏附于血管内皮抑制白细胞黏附于血管内皮l保护血管内皮防止过氧化保护血管内皮防止过氧化l抑制抑制LDLLDL过氧化过氧化Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Thera
7、py,2000,90硝酸酯类制剂特点硝酸酯类制剂特点GTNISDNISMN 硝酸酯制剂类型硝酸酯制剂类型起效时间起效时间GTNGTNISDNISDNISMNISMN1-3 1-3 分分 舌下舌下1-5 1-5 分分 舌下舌下. .10-1510-15分分 口服口服15-3015-30分分 口服口服GTNGTNISDNISDNISMNISMN脂溶性脂溶性 &首关效应首关效应生物利用度生物利用度GTNGTNISDNISDNISMNISMN 0% (0% (口服口服) )20-30% (20-30% (口服口服) )100% (100% (口服口服) )药代动力学特点小结药代动力学特点小结GTNIS
8、DNISMN起效时间起效时间 1-3 分分 舌下舌下 1-5分分 舌下舌下 10-15分分 口服口服 15-30分分 口服口服消除半衰期消除半衰期 t t 2-4 分分 30-40 分分4-5小时小时生物利用度生物利用度 55% (贴膜贴膜) 40-60% 舌下舌下100% 口服口服 20-30% 口服口服首关效应首关效应 强强有有 无无脂溶性脂溶性活性代谢产物活性代谢产物 无无 IS-2-MN 无无 IS-5-MN剂型剂型 舌下舌下/ /静脉静脉/ /贴膜贴膜 口服口服/ /静脉静脉 口服口服起效时间对比：起效时间对比：ISMN 口服口服/静脉静脉20mg5mg/h 4h静滴有效血药浓度有效
9、血药浓度Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl. ISMN 静脉给药价值不大，不如静脉给药价值不大，不如ISDN和和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要静脉给药更能满足临床治疗需要硝酸酯的耐药性硝酸酯的耐药性耐药性诊断耐药性诊断l临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；l通过运动试验评价；l血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。 耐药性学说耐药性学说lSH基耗竭；l体液
10、内分泌如RAAS系统反向调节；lNO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）。 避免或延缓耐药性避免或延缓耐药性l口服：一日多次的药物要偏时性服用（Bid: 早晨78AM, 下午34PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一 次长效制剂。l静脉：避免24小时持续用（危重例外）l贴膜：贴用每天不超过16小时l口含及喷雾：可正常使用另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。硝酸酯的循证之路硝酸酯的循证之路 缺血性心脏病的长期治疗中的评价缺血性心脏病的长期治疗中的评价 ISIS
11、-4ISIS-4和和GISSI-3GISSI-3试验结果显示：试验结果显示：l硝酸酯类药物对长期预后结果呈中性硝酸酯类药物对长期预后结果呈中性 ISIS-4ISIS-4和和GISSI-3GISSI-3试验缺陷试验缺陷l非双盲研究非双盲研究l对照组不可能长期服用安慰剂对照组不可能长期服用安慰剂l长期用药时的耐药性的问题长期用药时的耐药性的问题目前无法解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药目前无法解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此性的问题，因此ISISISIS4 4和和GISSIGISSI3 3试验不能正确评判硝酸试验不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。酯对长期预后的
12、影响。心力衰竭长期治疗中的评价心力衰竭长期治疗中的评价lV-HeFT 随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。lV-HeFT 随机、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。lA-HeFT 随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因而该研究被提前终止。 A-A-HeFTHeFT试验试验前景展望前景展望l在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的血管扩张药物。有研究发现硝酸酯药物血管扩张药物。有研究发现硝酸酯药物除可减少心梗的早期死亡率外，也可延除可减少心梗的早期死亡率外，也可延缓心肌梗死后心衰的出现及进展。缓心肌梗死后心衰的出现及进展。l毫无疑问，本世纪硝酸酯药物将仍然在毫无疑问，本世纪硝酸酯药物将仍然在医学治疗领域处于很高的地位。医学治疗领域处于很高的地位。
