磁化PEGPCL纳米胶束研究

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1、磁化PEGPCL纳米胶束研究Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望内容概要内容概要致致谢谢实实验验总总结结实实验验讨讨论论实实验验部部分分背背景景介介绍绍恶性肿瘤治疗现状恶性肿瘤治疗现状 癌症，也称恶性肿瘤，严重威胁着人们的生命健康，据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年新发病例约1000万，死亡约700万。WHO认为21世纪癌症是人类的“第一杀手”。 恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤的治疗方法 常规的用药方式对非癌组织损伤很大，其毒副作用往往使肿瘤治疗中断或失败。为提高药物在

2、病灶处的有效浓度和有效停留时间，同时减少非癌组织的毒副作用，人们正致力开发新的药物治疗方式 靶向治疗。 化学药物疗法化学药物疗法 外科手术疗法外科手术疗法 免疫疗法免疫疗法 放射疗法放射疗法 载有超顺磁性铁氧化物载有超顺磁性铁氧化物(SPIO)的聚合物胶束的聚合物胶束 组成：组成：嵌段共聚物胶束嵌段共聚物胶束；超顺磁性纳米材料（超顺磁性纳米材料（SPIO）； 靶向分子靶向分子。以嵌段共聚物胶束为骨架材料：胶束粒径（10200nm）适中，长的体内循环时间，高的稳定性，表面修饰以超顺磁性铁氧化物（SPIO）为磁性材料：载有超顺磁性铁氧化物载有超顺磁性铁氧化物(SPIO)的聚合物胶束的聚合物胶束优势

3、优势无毒，粒径小（20nm），不易引起免疫反应，能安全排出体外，高的磁导率，具有超顺磁性，亲/疏性自由可调SPIO、抗癌药物与聚合物胶束通过物理作用包埋：按需自由调控，对其载体粒径、磁粉含量、化疗药物含量、释药速率等进行有效设计PEG-PCL结构:聚-己内酯（PCL）特点：具有优良的药物透过性、优异的生物可降解性和生物相容性，被美国FDA组织批准在人体内使用。 聚乙二醇聚乙二醇-聚己内酯聚己内酯(PEG-PCL)聚乙二醇（PEG）特点：有优异的亲水性、无毒、无免疫原性，最终可通过肾排出，被美国FDA组织批准在人体内使用。PEG-PCL：材料的亲/疏水性和降解速率可控，能进一步提高对疏水性抗癌药

4、物和SPIO的负载和控制药物的释放行为。论文研究内容论文研究内容磁化PEG-PCL纳米胶束不同纳米粒径的SPIO的合成与表征 NH2-PEG-PCL的合成与表征 磁化PEG-PCL纳米胶束及其性能研究 本文使用Sun等人发明的方法，高温合成6nm、8nm、10nm、12nm、14nm 和 16nm 的Fe3O4。合成工艺流程如下： （1）6nm晶种合成（2）晶种增长过程实验部分实验部分SPIO的合成的合成注释：Fe(acac)3乙酰丙酮铁 ； 1,2-RCH(OH)CH2OH 1,2-十六二醇 ；RCOOH 油酸 ； RNH2 油胺 。 本实验中，NH2-PEG-PCL的合成，是先通过阴离子开

5、环聚合合成特定分子量的烯丙基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物 （Ally-PEG-PCL），再以Ally-PEG-PCL形成的胶束在水溶液中与2-巯基乙胺进行自由基加成反应，合成NH2-PEG-PCL。合合成成方方案案Ally-PEG-PCL的合成的合成 Ally-PEG-PCL的水相加成的水相加成 实验部分实验部分NH2-PEG-PCL的合成的合成 Scheme 1 Formation of Ally-PEG-PCL 实验部分实验部分NH2-PEG-PCL的合成的合成Scheme 2 Radical Addition of NH2CH2CH2SH to Ally-PEG-PCL实验部分实验部分N

6、H2-PEG-PCL的合成的合成超声乳化二 次 去 离 子 水SPIO和NH2-PEG-PCL的THF溶液溶液挥发聚合物胶束Figure 1 Formation of SPIO-loaded micelles 装载SPIO的NH2-PEG-PCL的胶束采用挥发法制备 实验部分实验部分磁化磁化PEG-PCL纳米胶束制备纳米胶束制备nFe3O4纳米尺寸及其分布分析 TEMnFe3O4结构研究 XRD和电子衍射 nFe3O4磁学性能磁滞回线 结果讨论结果讨论SPIO的表征的表征Figure 2 TEM images of 6nm (left) and 16nm (right) Fe3O4 nanop

7、articles 平均粒径为6.7nm 平均粒径为14.1nm SPIO的表征的表征TEMFigure 3 X-ray diffraction patterns of Fe3O4 nanoparticle assemblies (in black) & that from the referenced literature (in red) 黑色曲线是14nm的Fe3O4粒子聚集体的X射线衍射图，各个衍射峰值与标准的Fe3O4粉末X射线衍射峰值相匹配，也与文献上的图形（红色曲线）接近。该衍射线的宽化主要可能是由微晶尺寸(10-100nm)引起的相干衍射和点阵畸变造成。 SPIO的表征的表征XR

8、DTable 1 Measured lattice spacing, d(), and standard atomic spacing for Fe3O4 along with their respective hkl indexes from the 2000 JCPDS-International Center for Diffraction Data database.hkl220311400422511440d/2.962.532.101.711.611.48Fe3O4/2.982.502.091.691.631.47通过对比，两者各个晶面间距很接近，说明制得的Fe3O4纳米颗粒拥有F

9、e3O4的晶形结构，并且每一个纳米颗粒都是Fe3O4的单晶，与参考文献一致。SPIO的表征的表征电子衍射Figure 4 Hysteresis loops of the 6nm (A) and 16nm (B) Fe3O4 nanoparticles assembly measured at 10K ( a1 & a2 ) and 300K ( b1 & b2 ) A图是6nm 的Fe3O4粒子在10K与300K的磁滞回线，在10K时，有磁滞环出现；在300K时，没有磁滞现象，矫顽力为零。同样，16nm的Fe3O4粒子（B图）在10K有磁滞而在300K没有磁滞现象。室温下，6nm和16nm的F

10、e3O4粒子同样具有超顺磁性。 SPIO的表征的表征磁滞回线磁滞回线Figure 5 H NMR spectra of Ally-PEG-PCL 其嵌段组成为Ally-PEG5k-PCL2k 结果讨论结果讨论Ally-PEG-PCL 的表征的表征Table 2 the related GPC data of Ally-PEG-PCL Mn(Daltons)Mw(Daltons)MP(Daltons)Mz+1(Daltons)PolydispersityMz/MwMz+1/Mw605981315609210411.3419331.5745622.587876从中可知，Mn为6050g/mol，M

11、w为8131g/mol，基本符合H NMR分析。 结果讨论结果讨论Ally-PEG-PCL 的表征的表征 烯丙基双键的特征峰值5.97和5.105.32消失，NH2-CH2-的峰值3.22、-CH2-S-CH2-的2.592.78出现，1.751.92是-NH2、-S-CH2-CH2-CH2-O-和杂质水H20的化学位移范围。说明Ally-PEG-PCL的烯丙基与硫醇发生了加成反应，成功地合成了含端氨基的PEG-PCL。其中，NH2-CH2-的峰形较宽，可能是与氨基的质子化有关。 Figure 6 H NMR spectra of NH2-PEG-PCL 结果讨论结果讨论NH2-PEG-PCL

12、 的表征的表征通过DLS实验，了解其聚合物胶束对SPIO的包裹情况，以及空白胶束和载有SPIO胶束对温度变化的稳定性。Table 3 the diameter and dispersity of blank-micelles and SPIO-loaded micelles at 25,37,50,60,65 T/blank-micellesSPIO-loaded micellesEff. Dia./nmPoly.Eff. Dia./nmPoly.25123.70.119154.10.11237132.40.043179.90.07850148.00.156174.60.10560139.20

13、.134217.90.14165163.30.177179.00.104结果讨论结果讨论磁化磁化PEG-PCL纳米胶束研究纳米胶束研究温度稳定性研究Figure 7.1 DLS histogram of PEG-PCL polymeric micelles at 37(A) & 65(B)Figure 7.2 DLS histogram of SPIO-loaded polymeric micelles at 37(A) & 65(B) 结果讨论结果讨论磁化磁化PEG-PCL纳米胶束研究纳米胶束研究Figure 8 the effect of SPIO loading on the diame

14、ter of micelle 结果讨论结果讨论磁化磁化PEG-PCL纳米胶束研究纳米胶束研究结果讨论结果讨论磁化磁化PEG-PCL纳米胶束研究纳米胶束研究磁性研究ABCDFigure 9 the magnetism of SPIO-loaded micelles: A. blank micelles; B. SPIO-loaded micelles; C, D SPIO-loaded micelles effected by magnet实验总结实验总结 由Sun等人发明的方法合成的磁性Fe3O4纳米颗粒，粒径可控，分布较为均匀，具有超顺磁性，可作为MRI造影剂。同时，SPIO的合成为磁化PE

15、G-PCL胶束的制备提供了磁性纳米材料。通过实验，初步掌握了控温、除氧除水对磁性Fe3O4纳米颗粒粒径及其分布的影响情况。 加热要均匀，控温要准确且稳定，温度要先升到200并持续一段时间，再升到回流温度反应。 反应体系要除氧除水，并用氮气保护，反应完毕后要在氮气保护下冷却到室温再进行提纯操作，防止产品被氧化 。 在制备和提纯中，表面活性剂油酸和油胺的使用是必须的，对于SPIO的形成和稳定性有很大影响 。 在SPIO的晶种增长制备中，体系的正己烷要通过氮气鼓泡赶走，否则体系的温度难以升高到回流温度。实验总结实验总结 合成的Ally-PEG-PCL和NH2-PEG-PCL，其结构的准确性已通过1HMNR和GPC证实。NH2-PEG-PCL的合成为磁化胶束的制备提供了骨架材料，并为以后实现双靶向作好准备。 疏水性的超顺磁性Fe3O4纳米颗粒能被有效包裹于NH2-PEG-PCL纳米胶束的疏水核内。磁化PEG-PCL纳米胶束具有温度耐受性，粒径适中，具有磁性，不易聚集，有望用作磁性药物载体，并预测可作为MRI探针。 致致 谢谢 衷心感谢化学与化学工程学院第七届创新化学实验与研究基金项目的支持！ 感谢我的导师帅心涛教授在实验过程中的悉心指导和倾囊相授！ 感谢高分子所和中心实验室的各位老师和苑仁旭、肖中鹏、杨小强等师兄给我的帮助！ 谢谢我的家人对我的支持与爱护！