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1、新型口服抗凝药物进展1主要内容n抗凝药物概述u传统口服抗凝药物u新型口服抗凝药物（NOAC）nNOACvs华法林nNOAC在房颤患者中的指南推荐nNOAC的潜在局限性u达比加群u利伐沙班u阿哌沙班u依度沙班（华法林）23抗凝抗凝药物的物的趋势：单靶点，有效，靶点，有效，简便，安全便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008抗凝药物的发展历程：抗凝药物概述项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白S
2、IIXXX目前临床常用抗凝药物抗凝药物概述抗凝药物概述n传统口服抗凝药物华法林p1954年，美国FDA批准p双香豆素类口服抗凝药p抑制维生素在肝脏细胞内合成因子、5n华法林的应用，喜忧参半抗凝药物概述n传统口服抗凝药物优点：有效可被迅速逆转价格便宜缺点：起效慢需规律监测INR食物相互作用药物相互作用剂量需要调整6n有效性及安全性不劣于甚至优于华法林n服用方法简单n不需要频繁监测和剂量调整n与药物、食物之间的相互作用较少抗凝药物概述n对新型口服抗凝药物的研发7经FDA批准用于AF预防栓塞的NOAC：n达比加群dabigatran (Pradaxa)n利伐沙班rivaroxaban (Xarelt
3、o) n阿哌沙班apixaban (Eliquis)n依度沙班edoxaban (Savaysa)（2015年1月FDA批准edoxabanfor the treatment of DVT and PE, as well as for atrial fibrillation ）抗凝药物概述n新型口服抗凝药物（NOAC）NOAC抗凝途径9抗凝药物概述n4种NOAC的药代途径10抗凝药物概述n4种NOAC的药理学特性获中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于非瓣膜性房颤患者11抗凝药物概述n4种NOAC的用药剂量12p随机、对照、双盲、国际多中心临床试验NOACvs华法林n4项大型III期
4、临床试验13NOACvs华法林n4项大型III期临床试验14NOACvs华法林n达比加群：RE-LY研究15达比加群150mg较华法林显著降低缺血性卒中风险24%NOACvs华法林n达比加群：RE-LY研究16n亚洲患者的主要重点结果与RE-LY总体人群一致NOACvs华法林n达比加群：RE-LY研究（亚洲患者亚组分析）HoriM,etal.Stroke.2013Jul;44(7):1891-6.17n达比加群150mg与控制良好的华法林相比：显著降低房颤患者的卒中和全身性栓塞风险显著降低颅内出血、危及生命的出血和总体出血风险n对于出血高风险的特殊人群，达比加群110mg可作为一种更安全的选择
5、n中国患者、亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致NOACvs华法林n达比加群：RE-LY研究（小结）18NOACvs华法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究19n主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞NOACvs华法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究事件事件发生率生率利伐沙班利伐沙班组1.71华法林组2.1620n利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少NOACvs华法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究（安全性评估）21利伐沙班在预防卒中及非CNS栓塞方面不劣于华法林在安全性方面，二者出血和不良事件的发生率相近，但利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血事件更少NOACvs华
6、法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究（小结）22NOACvs华法林n阿哌沙班：ARISTOTLE研究23n主要疗效及安全性分析与华法林相比，阿哌沙班可将出现主要终点(缺血性或出血性卒中或全身性栓塞)的风险降低21%，并将出现重大出血事件的风险降低31%，差异有统计学意义NOACvs华法林n阿哌沙班：ARISTOTLE研究24n阿哌沙班在房颤预防卒中及全身性栓塞方面均优于华法林，且出现重大出血事件的风险明显降低n阿哌沙班还与全因死亡风险下降11%相关(95%CI：0.800.99，P=0.047)。NOACvs华法林n阿哌沙班：ARISTOTLE研究（小结）25NOACvs华法林n依度沙班：E
7、NGAGE-AF研究26n疗效卒中或全身性栓塞事件分析n安全性主要出血性事件分析NOACvs华法林n依度沙班：ENGAGE-AF研究27n与华法林相比，依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房颤且肌酐清除率95mL/min的患者的卒中风险（HR=0.68;95%CI,0.55-0.84），且发生大出血的风险降低，在整体研究人群的HR为0.8（95%CI,0.7-0.91），在肌酐清除率95mL/min患者的HR为0.84（95%CI,0.73-0.97）。n2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风险。NOACvs华
8、法林n依度沙班：ENGAGE-AF研究（小结）28NOACvs华法林n4种NOACsvs华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:95562将4种NOACvs华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析，探索其预防房颤卒中的有效性及安全性29nStroke or systemic embolic eventsNOACvs华法林n4种NOACsvs华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:9556230nMajor BleedingNOACvs华法林n4种NOACsvs华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:9556231n次要有效性及安全性事件分析NOACvs华法林n4种N
9、OACsvs华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:9556232nNOACs可以避免常规监测的“不方便”，提高治疗率n相比华法林而言，NOACs具有更高的风险-效益比，主要表现为显著降低卒中、颅内出血以及死亡率，但主要出血事件方面与华法林相似，并可增加胃肠道出血的风险。nNOACs完全取代华法林？尚不确定NOACvs华法林n4种NOACsvs华法林的荟萃分析(小结)33栓塞和出血评分系统评分分低危低危中危中危高危高危卒中卒中风险计算方法算方法CHADS2积分分=0积分分=1积分分2心力衰竭心力衰竭、高血、高血压、年、年龄75岁、糖尿病和既、糖尿病和既往卒中或短往卒中或短暂性性脑缺血缺
10、血发作作(TIA)或血栓史；或血栓史；其中，前其中，前4项每每项1分，最后分，最后1项2分分CHA2DS2-VASc无危无危险因素因素（积分分=0）1个非主个非主要危要危险因因素（素（积分分=1）1个主要危个主要危险因素或因素或2个个临床床相关的非主相关的非主要危要危险因素因素4（积分分2）主要危主要危险因素：既往卒中或短因素：既往卒中或短暂性性脑缺血缺血发作作(TIA)或血栓史，年或血栓史，年龄75岁(每每项2分分)；临床相关的非主要危床相关的非主要危险因素：心力衰竭因素：心力衰竭、年、年龄6574岁、高血、高血压、糖尿病、血管疾病、糖尿病、血管疾病、女、女性性(每每项1分分)。HAS-BL
11、ED01-23高血高血压，肾功能异常功能异常(CrCl50)或肝功能异常或肝功能异常，卒中，出血病史或出血卒中，出血病史或出血倾向，向，INR不不稳定定(TTR60%)，年年龄65岁，药物或酗酒（每物或酗酒（每项1分，分，最高最高9分）分）NOAC在房颤患者中的临床应用Article-1结论： 与与CHADS2评分相比，分相比，CHA2DS2-VASc评分将更多的房分将更多的房颤患者患者归类于高危于高危组，且高，且高危危组卒中卒中发生生风险更高，并更高，并显示已接受抗凝示已接受抗凝治治疗的的AF患者仍然存在卒中患者仍然存在卒中风险，且随，且随评分分系系统分分值的增高而升高，提示的增高而升高，提
12、示卒中卒中预防性抗防性抗凝凝药物治物治疗需要正确需要正确评估估而而规范化范化实施施。 HongK.Meta-AnalysisofCHADS(2)versusCHA(2)DS(2)-VASc.TexHeartIJ.2015;42(1):6-15.CHA2DS2-VAScCHA2DS2-VASc评评分分分分NOAC在房颤患者中的临床应用结论： HAS-BLED评分分预测房房颤患者抗凝治患者抗凝治疗出血出血风险的价的价值优于于HEMORR2HAGES和和ATRIA评分，或分，或CHADS2和和 CHA2DS2-VASc评分。在分。在临床上，床上，对评估房估房颤抗凝相关抗凝相关的出血的出血风险，HAS
13、-BLED评分更分更为准确和准确和实用。用。 HongK.Group.HAS-BLEDscoreforpredictingmajorbleedingriskinanticoagulatedpatientswithatrialfibrillation.CLINCARDIOL,accepted,2015. HAS-BLED评分分Article-2NOAC在房颤患者中的临床应用对于CHA2DS2-VASc评分2分的房颤患者，除有禁忌症，推荐使用华法林或新型口服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治疗（IA类推荐）NOAC在房颤患者中的临床应用n2012年ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用
14、建议37NOAC在房颤患者中的临床应用n2012年ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议当口服抗凝药物适用时，由于副作用、不耐受、难以维持治疗窗内时间或者无法监测INR导致无法使用经剂量调整的华法林时，推荐给予直接凝血酶抑制剂（达比加群）或口服Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治疗（IB类推荐）38n2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial FibrillationNOAC在房颤患者中的临床应用nAHA颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议对于CHA2DS2-VASc评分2分的房颤患者，
15、除有禁忌症，推荐使用华法林或NOAC抗凝。推荐等级: Class I / Level of Evidence BJanuaryCT,etal.2014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.JACC(2014)对房颤合并终末期肾病或血液透析的患者，禁止使用NOAC。推荐等级: Class III / Level of Evidence C39n在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2评分1分以上的房颤患者均可选择NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。n为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分3分、年龄80岁、肾功能不全
16、（CrCl：30-50ml/min）等。NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议40NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议41p特殊临床情况：瓣膜病房颤（中重度瓣膜狭窄和机械瓣）老年人慢性肾脏疾病NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议42p特殊临床情况：择期外科手术经导管射频消融围手术期外科急诊手术冠心病房颤复律治疗急性卒中和（或）TIA发作合并肿瘤NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议43NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中
17、国专家建议442013 EHRA指南：服用NOACs的AF患者并发ACS急性期处理立即起始DAPT(除高出血风险患者)STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOACs药效消退避免NOACs与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用重启NOACs需考虑出血和血栓风险从而调整剂量暂停药物NOACs抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物建议正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理NOAC在房颤患者中的临床应用2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南关于NOAC的推荐.当NOAC和氯吡格雷或低剂量阿司匹林联合使用时，推荐使用较低的房颤卒中预防剂量（达比加群110mg Bid；利伐沙班15mg Qd；阿哌沙班2.5mg Bid） 推荐等级IIb，证据等级C级NOAC在房颤患者中的临床应用NOAC的潜在局限性n由于不需要严密监测，导致无法通过实验室检验来预测出血或血栓的发生；出于有效性和安全性考虑，亟待有效的监测手段n有些NOACs需要一天口服两次，会降低患者的依从性n与华法林相比，相对快速起效及代谢快的特点也许会成为缺点n对于NOACs药物过量的拮抗剂尚在研究过程中n4种NOACs中何者更好，有待头对头研究nNOACs价格昂贵，性价比有待明确4748
