单基因遗传与单基因病

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1、第七章 单基因遗传与单基因病 单基因遗传病：受一对等位基因控制的遗传病。常染色体常染色体性染色体性染色体显性遗传病显性遗传病隐性遗传病隐性遗传病显性遗传病显性遗传病隐性遗传病隐性遗传病第一节 系谱与系谱分析系谱系谱：详细调查某种遗传病患详细调查某种遗传病患者家族中各成员的发病情况，者家族中各成员的发病情况，用用特殊符号特殊符号按一定形式绘成按一定形式绘成的图解。的图解。 系谱中常见的符号系谱中常见的符号III121 2 3例如：先天聋哑 第二节 常染色体遗传 一、常染色体显性遗传病及系谱特点一、常染色体显性遗传病及系谱特点 1. 常染色体显性遗传常染色体显性遗传: : 控制一种性控制一种性状或

2、遗传病的基因是位于状或遗传病的基因是位于常染色体常染色体上的上的显性基因显性基因，其遗传方式称为常，其遗传方式称为常染色体显性遗传染色体显性遗传(autosomal (autosomal dominant inheritancedominant inheritance ， ADAD）。）。 2. 2. 基因型基因型 正常：正常：aaaa 患者：患者：AAAA，AaAa 3.分类 在在ADAD中，由于各种复杂的中，由于各种复杂的原因，显性基因可出现不同的原因，显性基因可出现不同的表达形式，因此可将表达形式，因此可将ADAD分为：分为： 完全显性、完全显性、 不完全显性不完全显性 不规则显性、共显

3、性、延不规则显性、共显性、延迟显性遗传迟显性遗传 是指杂合子（是指杂合子（Aa）的表型与显性）的表型与显性纯合子（纯合子（AA）的表型完全相同。）的表型完全相同。（一）完全显性遗传 并指型、 遗传性结肠癌、遗传性结肠癌、 多囊肾病、多囊肾病、 进行性舞蹈病、进行性舞蹈病、 多发性神经纤维瘤等。多发性神经纤维瘤等。病例举例：短指（趾）、 短指（趾）症是一种常染色体完全短指（趾）症是一种常染色体完全显性遗传病，患者由于指骨显性遗传病，患者由于指骨( (或趾骨或趾骨) )短小或缺如，致使手指短小或缺如，致使手指( (或足趾或足趾) )变变短。短。 短指（趾） 婚配类型及发病风险估计：婚配类型及发病风

4、险估计： 如果短指（趾）患者如果短指（趾）患者Aa 与正常与正常人人aa婚配，其所生子女中，大约有婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者，也就是说，这对夫妇每是患者，也就是说，这对夫妇每生一个孩子，都有生一个孩子，都有1/2的可能是短指的可能是短指（趾）症的患儿。（趾）症的患儿。 短指(趾) 症患者(杂合子)与正常人婚配图解 常染色体完全显性遗传的常染色体完全显性遗传的遗传系遗传系谱特征谱特征 1.1.男女发病机率均等。男女发病机率均等。由于致病基因在由于致病基因在常染色体上，因而致病基因的传递与常染色体上，因而致病基因的传递与性别无关。性别无关。2.2.连续传递。连续传递。即系谱中每代都可能

5、出现即系谱中每代都可能出现患者。患者。3.3.患者双亲之一常常是患者，而且大多患者双亲之一常常是患者，而且大多数为杂合子。数为杂合子。致病基因是由双亲向后致病基因是由双亲向后代传递，因此，代传递，因此，双亲无病时，子女一双亲无病时，子女一般不患病。如果双亲无病而子女患病，般不患病。如果双亲无病而子女患病，则可能是由于新基因突变引起的。则可能是由于新基因突变引起的。4.4.患者的子女约有患者的子女约有1/21/2的机率患病。的机率患病。 是指杂合子（是指杂合子（Aa）的表型介于纯合）的表型介于纯合显性（显性（AA）和纯合隐性（）和纯合隐性（aa）的表）的表型之间。也就是说，在杂合子型之间。也就是

6、说，在杂合子（Aa）中，隐性基因）中，隐性基因a的作用也有一的作用也有一定程度的表达，对显性基因定程度的表达，对显性基因A的表达的表达有削弱的作用，因此，不完全显性有削弱的作用，因此，不完全显性遗传病在临床上有遗传病在临床上有轻型轻型和和重型重型之分。之分。 如：如： 软骨发育不全症、软骨发育不全症、 型地中海型地中海贫血、贫血、（二）不完全显性遗传 例如：例如： 软骨发育不全，软骨发育不全， 是一种是一种骨骼疾病，呈不完全显性遗传。骨骼疾病，呈不完全显性遗传。纯合体（纯合体（AAAA）患者病情严重，）患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，多在胎儿期或新生儿期死亡，而杂合体（而杂合体（AaA

7、a）患者在出生时）患者在出生时即有体态异常即有体态异常。 软骨发育不全系谱 （三）不规则显性遗传（三）不规则显性遗传 在一些在一些ADAD病中，有的带有显性致病中，有的带有显性致病基因的杂合子（病基因的杂合子（AaAa）个体）个体由于受某由于受某种遗传因素或环境因素的影响并不发种遗传因素或环境因素的影响并不发病，或即使发病但表现程度有所差异，病，或即使发病但表现程度有所差异，导致显性遗传规律出现不规则，故称导致显性遗传规律出现不规则，故称为不规则显性遗传或称为外显不全。为不规则显性遗传或称为外显不全。 I3 3 应患有多指而未表达出来应患有多指而未表达出来不完不完全外显全外显123412341

8、234一个多指系谱多指（趾）（四）共显性遗传（四）共显性遗传 是指一对等位基因之间，是指一对等位基因之间，没没有显性与隐性的区别，有显性与隐性的区别，在杂合在杂合状态下，两种基因的作用同时状态下，两种基因的作用同时完全表达，形成相应的表型，完全表达，形成相应的表型，称为共显性遗传。称为共显性遗传。 血型血型血型血型抗原抗原抗原抗原基因型基因型基因型基因型 遗传方遗传方遗传方遗传方式式式式A AA AI IA AI IA A ,I,IA Ai iADADB BB BI IB BI IB B , , I IB Bi iADADABABA A、B BI IA AI IB B共显性共显性共显性共显性O

9、 OiiiiARAR 杂合子表型早期正常，待发育杂合子表型早期正常，待发育到到一定年龄一定年龄阶段以后，阶段以后，显性致病基显性致病基因（因（A A）才表现其临床症状而患病）才表现其临床症状而患病，这种情况称为延迟显性遗传。这种情况称为延迟显性遗传。（五）延迟显性遗传进行性舞蹈病发病平均年龄为35 岁二、常染色体隐性遗传病1. 1. 常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（ARAR） 控制生物某种性状的基因是控制生物某种性状的基因是隐隐性基因性基因，而且位于，而且位于常染色体常染色体上，其上，其遗传方式称为常染色体隐性遗传。遗传方式称为常染色体隐性遗传。携带者（carrier）:表型正常而带有致病

10、基因的杂合子，称为致病基因的携带者。2. 2. 基因型基因型 正常：正常：AAAA，AaAa 患者：患者：aaaa携带者白化症患者 常染色体隐常染色体隐性遗传病患者性遗传病患者多数是两个携多数是两个携带者带者（AaAa）婚配的后代。婚配的后代。婚后子女中：婚后子女中： 患该病个体为患该病个体为1/4， 正常个体为正常个体为3/4，其中携带者，其中携带者占占2/3。婚配类型及子代发病风险两个携带者婚配白化病系谱白化病系谱 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传系谱遗传特征系谱遗传特征1. 患者的双亲表型都正常，但都是致病基患者的双亲表型都正常，但都是致病基因的携带者；因的携带者；2. 患者的同胞中将有

11、患者的同胞中将有1/4的个体患病，的个体患病，3/4的个体正常，在正常的个体中每个人都的个体正常，在正常的个体中每个人都有有2/3的可能为携带者，且男女发病机的可能为携带者，且男女发病机会相等。会相等。3. 不连续传递。不连续传递。系谱中患者的分布往往是系谱中患者的分布往往是散在的，看不到连续传递的现象，有时散在的，看不到连续传递的现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；4. 近亲婚配，子女发病风险显著增高。近亲婚配，子女发病风险显著增高。 近亲婚配子女患病风险增高近亲婚配子女患病风险增高近亲近亲是指在是指在34代之内有共同祖先的个代之内有共同祖先的个

12、体之间，称为近亲。他们之间由于继体之间，称为近亲。他们之间由于继承的关系，基因相同的可能性比无关承的关系，基因相同的可能性比无关个体之间要高得多。个体之间要高得多。近亲婚配近亲婚配 是指近亲之间发生的婚配称为是指近亲之间发生的婚配称为近亲婚配。近亲婚配。 不同个体之间的亲缘关系用不同个体之间的亲缘关系用亲缘系数亲缘系数来衡量来衡量: 亲缘系数亲缘系数 是指有共同祖先的两个体在某是指有共同祖先的两个体在某一位点上具有同一基因的概率。一位点上具有同一基因的概率。与先证者关系关系亲属级别 亲缘系数父母、子女、同胞 一级亲属 1/2祖（外祖）父母、姑姨、舅伯、孙/外孙、侄/甥等 二级亲属 1/4曾祖/

13、外曾祖、曾孙/外曾孙、堂兄妹、表兄妹 三级亲属 1/8一卵双生子或克隆个体之间的亲缘系数为1。 亲级与亲缘系数 第三节第三节 性性连锁遗传连锁遗传1. 定义：一些遗传性状的基因位于性染色体（X或Y染色体）上，而这些基因在上下代之间随性染色体而传递，这种遗传方式称为性连锁遗传。2. 分类： X-显性遗传 X-隐形遗传 Y遗传一、X-连锁显性遗传病1、概念概念：控制某种：控制某种显性性状的基因显性性状的基因位位于于X染色体染色体上，这种遗传方式称为上，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（连锁显性遗传（XD）。由）。由X染色染色体上的显性致病基因引起的疾病称体上的显性致病基因引起的疾病称为为X连锁显性遗

14、传病。连锁显性遗传病。 2、基因型与表现型的关系 （设A为致病基因，a为正常基因） 女性：XAXA XAXa XaXa 患者 患者 正常 男性：XAY XaY 患者 正常 抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病（vitamin D resistant rickets） 女性患者与正常男性婚配，子女各有1/2的发病风险 抗维生素D性佝偻病女性患者与正常男性婚配图解 男性患者与正常女性婚配，由于男性患者的致病基因一定传给女儿，因此女儿全是患者，儿子均为正常。 抗维生素D性佝偻病男性患者与正常女性婚配图解 系谱特征：1.1.人群中女性患者多于男性患者，前人群中女性患者多于男性患者，前者病情常较轻。者病情

15、常较轻。2.2.患者的双亲中有一名是该病患者，患者的双亲中有一名是该病患者，如果双方都没有这种疾病，则子代如果双方都没有这种疾病，则子代一般不会发病。一般不会发病。3.3.男性患者的后代中，女儿都将患病，男性患者的后代中，女儿都将患病，儿子都正常；女性患者（杂合子）儿子都正常；女性患者（杂合子）的后代中，子女中各有的后代中，子女中各有5050的患病的患病风险。风险。4.4.系谱中常可看到连续传递的现象。系谱中常可看到连续传递的现象。 二、X-连锁隐性遗传病 1.概念：控制某种隐性性状的基因位于X染色体上，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传（XR）。由X染色体上的隐性致病基因引起的疾病称为X连锁隐性

16、遗传病。 2. 基因型与表现型的关系基因型与表现型的关系 （设（设A为正常基因，为正常基因，a为致病基因）为致病基因） 女性：女性：XAXA XAXa XaXa 正常正常 携带者携带者 患者患者 男性：男性：XAY XaY 正常正常 患者患者 红绿色盲红绿色盲 男性红绿色盲患者与正常女性婚配，女儿是致病基因携带者，儿子都正常。男性红绿色盲患者与正常女性婚配图解 B表示红绿色盲基因，b表示相应的正常等位基因携带致病基因的女性与正常男性结婚，儿子有1/2的概率正常，1/2的概率患红绿色盲，女儿中1/2是致病基因携带者，1/2则完全正常。女性红绿色盲携带者与正常男性婚配图解 女性携带者与男性患者结婚

17、，后代中，女儿1/2的概率发病，1/2概率为携带者；儿子1/2的概率发病，1/2概率正常。 女性红绿色盲携带者与男性红绿色盲患者婚配图解 系谱特征 1.1.人群中男性患者较女性患者多，系人群中男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。谱中往往只有男性患者。 2.2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿也有定是携带者，女儿也有1/21/2可能为携可能为携带者。带者。 3 3、由于交叉遗传，男性患者的兄弟、由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有舅父、姨表兄弟、外甥、外

18、孙等也有可能是患者。可能是患者。 三、 Y连锁遗传1. 1. 概念概念 一种遗传性一种遗传性状的基因在状的基因在Y Y染色体染色体上，此性状必将随上，此性状必将随Y Y染色体的行动而传染色体的行动而传递，此遗传方式称递，此遗传方式称之之2. 2. 特点特点 父传于子，女性父传于子，女性无此性状。无此性状。毛耳：外耳道毛特长外耳道毛特长1显隐性关系的判断(1)首先，尝试在系谱图中查寻是否存在如下片段： (a) (b) 只要图中出现了如上图a、b的组合，即父母表现正常，所生的儿子或女儿中有患病的，那么可判断该病为隐性遗传病。 这可归纳为“无中生有为隐性”；总结本章判断规律： (c) (d) 若出现

19、了如上图c、d的组合，即父母都患病，他们的子女中有表现正常的，则可判断该病为显性遗传病。 这种情况可归纳为：“有中生无为显性”。 【典例】下图是具有两种遗传病的家族系谱图。问题： 甲病是致病基因属于_性遗传病； 乙病是致病基因属于_性遗传病。、甲病遗传方式的判断：分析：观察系谱图可知，I-1、I-2均患甲病，而他们的子代II-5、II-6都不患甲病，联系口诀“有中生无为显性”，可判断甲病为显性遗传病。 、乙病遗传方式的判断：分析：图中I-1、I-2均不患乙病，而他们的子代II-4患乙病，联系口诀“无中生有为隐性”，可判断乙病为隐性遗传病。（2）如果系谱图中没有上述典型的片段组合，那么只有通过综

20、合观察图中遗传病的发病情况，结合显性（或隐性）遗传病的遗传特点，作最可能的判断： 若发病率较高，代代均有患者，表现为连续遗传的，一般为显性遗传病； 若发病率较低，表现为隔代遗传的，一般为隐性遗传病。 (a) (b) 另外，如果系谱图中出现了上图a的情形，即“父母无病，女儿有病”。由于“女病父正常”，所以致病基因肯定不在X染色体上，而在常染色体上。记忆口诀为：“无中生有为隐性，生女有病为常隐”。 若出现了上图b的情形，即“父母有病，女儿无病”。由于“父病女正常”，所以致病基因肯定不在X染色体上，而在常染色体上。记忆口诀为：“有中生无为显性，生女无病为常显”。 (c) (d) 而如果系谱图中只出现

21、上图（c） 的情形，只能判断为隐性遗传病；若只出现图（d）的情形，只能判断为显性遗传病。上述两种情况都不足以判断致病基因所在的染色体类型。2判定基因所处的染色体类型 确定致病基因的位置是在常染色体上，还是在性染色体上? 一般存在三种情况： （1）基因在Y染色体上； （2）基因在X染色体上； （3）基因在常染色体上。 分析的基本思路是根据性染色体上致病基因的遗传特点来确定。 第一步，确认或排除伴Y染色体遗传。因为伴Y遗传的特点是：该病只在男性中遗传，并且是父传子、子传孙。 观察遗传系谱图，如发现父病、子全病、女全正常，则通常可判断此病为伴Y遗传；而若在直系亲属中出现了男性正常或者有女性患该病，则

22、可以排除致病基因在Y染色体上。第二步，根据伴X遗传的特点，确认或排除伴X遗传。其一般程序为： 【口诀】： 显性遗传看男病，母女都病为伴性，母女无病非伴性。 隐性遗传看女病，父子都病为伴性，父子无病非伴性。 【典例】 、判断下图甲病致病基因的位置。分析：图中有女性（I-1）患甲病，因此该病不可能为伴Y遗传；且已分析确认甲病为显性遗传病，找到图中患甲病的男性个体I-2，由于他的女儿II-5不患甲病，而伴X显性遗传有“父病女都病”的特点，因此该病不可能为伴X显性遗传病，最终确认甲病的致病基因位于常染色体上。 【典例】 II、判断下图乙病致病基因的位置。分析：图中有女性患乙病，因此该病同样不可能为伴Y

23、遗传；且已分析确认乙病为隐性遗传病，则找到图中患乙病的女性个体II-4，由于她的父亲I-2不患乙病，而伴X隐性遗传有“女病父必病”的特点，因此该病不可能为伴X隐性遗传病，最终确认乙病致病基因位于常染色体上。 如果系谱图中没有上述能确定或排除伴X染色体的遗传特点，则往往需要根据题干附加条件来分析。例如，下图为某一家族中甲、乙两种遗传病的系谱图。其中，-4的家庭中没有乙病史。 问题：乙病最可能属于 染色体 性遗传。分析：关于乙病，图中存在着I-3、I-4和II-5“无中生有”的组合，由此可判断该病为隐性遗传病。但由于患者为男性，致病基因可能在常染色体上，也可能在X染色体上。联系题干中I-4家庭没有乙病史，可以理解为他不携带乙病致病基因。这样，II-5的致病基因只来自于他的母亲，因此该致病基因必然位于X染色体上。所以，乙病为伴X染色体的隐性遗传病。