神经-肌肉接头疾病

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1、第十九章 神经-肌肉接头疾病Diseases of Neuromuscular Junction神经病学(第 5 版)本章重点1. 重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗2. MG有哪些临床诊断试验3. MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则4. MG与肌无力综合征的鉴别第一节 概述概念q神经-肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ &突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动NMJ传递是复杂的电化学过程 突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜

2、(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维概念产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长ACh合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合 肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节第二节 重症肌无力Myasthenia Gravisr 神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dys

3、function) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性神经肌肉接头概念E 部分&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性E 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重临床特征概念4 人群发病率820/10万4 患病率约50/10万4 2040岁常见, 40岁女性患病率为男性23倍, 中年以上发病者以男性居多4 胸腺瘤: 5060岁MG患者多见, 90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音临床表现 4肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端4呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难4偶心肌受累可突然

4、死亡4呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡严重时出现 平滑肌&膀胱括约肌一般不受累临床表现 奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状感染妊娠月经前常, 精神创伤, 过度疲劳避免使用的药物病情加重原因&诱因临床表现 4受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现3. 临床检查疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善4受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布4进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变 临床表现 患者急骤发生延髓肌&呼吸

5、肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象. 是MG常见的致死原因 4. 危象(Crisis)肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现 胆碱能危象胆碱能危象 (Cholinergic crisis)(Cholinergic crisis)肌无力危象 (Myasthenic crisis)反拗危象 (Brittle crisis) 4. 危象(Crisis)临床表现 1. Osserman分型 被国内外广泛采用经2年从型发展为aB型型: 眼肌型A型: 轻度全身型B型: 中度全身型型: 重症急进型型: 迟发重症型临床分型 型: 占15%20%, 仅眼肌受累

6、A型: 30%, 进展缓慢, 无危象, 可合并眼肌受累, 对药物敏感。B型: 25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象, 药物敏感性欠佳型: 约10%症状同型型: 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高 峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管 切开&辅助呼吸, 死亡率高临床分型 具有HLA-A1A8B8B12 & DW3抗原的MGn 患者多为女性, 2030岁起病n AChR-Ab检出率较低n 合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好2. 根据发病年龄性别伴发胸腺瘤AChR-Ab(+) HLA相关性&治疗反应等综合评定n MG分为两个亚型:临床分型 具有HLA-A2A3抗原

7、的MGn 多为男性, 4050岁发病n AChR-Ab检出率较高, n 多合并胸腺瘤n 皮质类固醇疗效好 临床分型 3. 其他类型4约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状4生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失4母亲&患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗体滴度降低而消失4严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持&营养 (1) 新生儿MG临床分型 n 少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状,n 婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力(2) 先天性MGAChR基因突变导致离子通道病, 包括:慢通道综合征: 离子通道

8、开放期异常延长 对ACh反应增强 奎尼丁有效快通道综合征: 对ACh反应减弱 抗胆碱酯酶药可能有效临床分型 3. 其他类型. 可发现胸腺瘤. 40岁以上患者常见辅助检查 1. 胸部X线 & CT平扫W 约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断2. 电生理检查低频波幅递减(5HZ, 右面神经)辅助检查 3. AChR-Ab测定 85%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查 1. 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药

9、物有效等通常可确诊诊断&鉴别诊断 可疑病例可通过下述检查确诊n 重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定诊断&鉴别诊断 1. 诊断 n AChR-Ab增高n 敏感性88%n 特异性99%n 但正常不能排除诊断疲劳试验(Jolly试验)疲劳试验(Jolly试验)+ 重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重诊断&鉴别诊断 1. 诊断 新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+)新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后诊断&鉴别诊断 n 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验1. 诊断 腾喜龙10mg+注射用水稀释至1

10、ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验诊断&鉴别诊断 腾喜龙(tensilon)试验1. 诊断 q 用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经&面神经q 如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80%q 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性 神经重复电刺激检查诊断&鉴别诊断 1. 诊断 2. 鉴别诊断 (1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征综合征病变性质及部位自身免疫病, 突触后膜AChR病变导致NMJ传递

11、障碍自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症, 如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨骼肌波动性肌无力, 活动后加重、休息后减轻, 晨轻暮重四肢肌无力为主, 下肢症状重, 脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+), 但不明显低频高频重复电刺激波幅均降低, 低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断 明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ传递障碍诊断&鉴别诊

12、断 2. 鉴别诊断 n 肌萎缩侧索硬化n 进行性肌营养不良伴延髓麻痹甲亢&神经症等诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (3) 其他肌无力1. 抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量)E 吞咽困难可餐前30min服药E 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mgE 少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射 可改善症状, 不能影响病程治疗 腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多治疗 1. 抗胆碱酯酶药v 抗胆碱酯酶

13、药反应较差, 已行胸腺切除患者适用v 用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等 副作用病因治疗治疗 2. 皮质类固醇大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d)隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗 2. 皮质类固醇硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始4严重或进展型病例胸腺切

14、除术后, 用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用4小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制, 易感染应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用治疗 3.免疫抑制剂病因治疗骁悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效选择性抑制T & B淋巴细胞增生治疗 3.免疫抑制剂 副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细胞 减少&水肿等)疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象治疗 4. 血浆置换病因治疗4剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d4用于各种类型危象,

15、 较血浆置换简单易行4副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解治疗 5. 免疫球蛋白病因治疗胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗 6. 胸腺切除200%为(+)与MG表现相反辅助检查 高频电刺激20HZ(尺神经)波幅递增辅助检查 1. 神经重复电刺激检查可呈(+)反应, 但不如MG明显 3. NMJ突触前膜电压门控性钙通道自身Ab-P/Q亚型, 对任何病因Lambert-Eaton综合征均呈高度敏感性 &特异性4. AChR-Ab滴度不高, 个别病例合并眼睑下垂& AChR-Ab水平增高 辅助检查 2. 腾喜龙新斯的明试验1. 中老年男性肺癌患者4出现肌无力&易疲劳4患肌短暂用力收缩后肌力反而增强, 持续 收缩后又呈病态疲劳2. 高频神经重复电刺激波幅明显增高3. 腾喜龙&新斯的明试验()4. 可检出电压门控性钙通道自身抗体P/Q亚型诊断&鉴别诊断1. 免疫抑制剂 如皮质类固醇, 硫唑嘌呤, 血浆置换&免疫球蛋白 i.v疗法可缓解症状治疗 2. 抗胆碱酯酶药无效3. 盐酸胍2550mg/(kg.d), 分34次, p.o. 可对严重残疾患者有益 药物副作用: 骨髓抑制, 肾功能衰竭 治疗 4. 病因治疗n 手术切除肺癌即使对原发病无效, 常可改善 肌无力症状治疗