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1、 糖尿病与慢性肝病糖尿病与慢性肝病19061906年已发现肝硬化患者可伴糖尿病，随后发年已发现肝硬化患者可伴糖尿病，随后发现多种慢性肝病常伴糖尿病或糖耐量异常，现多种慢性肝病常伴糖尿病或糖耐量异常，2020世纪初将此种合并情况称为肝源性糖尿病，但世纪初将此种合并情况称为肝源性糖尿病，但是迄今对肝脏病伴糖尿病是否视为一种临床类是迄今对肝脏病伴糖尿病是否视为一种临床类型尚未取得一致看法型尚未取得一致看法尽管现有的糖尿病尽管现有的糖尿病4 4大类型和大类型和1212亚类中没有包括肝亚类中没有包括肝源性糖尿病，但慢性肝病时肝脏糖代谢和胰岛素敏源性糖尿病，但慢性肝病时肝脏糖代谢和胰岛素敏感性的改变会导致
2、胰岛素抵抗和高血糖症；另一方感性的改变会导致胰岛素抵抗和高血糖症；另一方面，糖尿病及其基础疾病除可导致非酒精性脂肪肝面，糖尿病及其基础疾病除可导致非酒精性脂肪肝病外，还可促进其他肝病肝纤维化的进程，增加肝病外，还可促进其他肝病肝纤维化的进程，增加肝硬化和肝癌的发生，提示糖尿病与肝病之间可能存硬化和肝癌的发生，提示糖尿病与肝病之间可能存在互为因果的循环关系在互为因果的循环关系肝脏与糖代谢肝脏与糖代谢肝脏是参与个体正常糖代谢的重要器官，肝脏是参与个体正常糖代谢的重要器官，是胰岛是胰岛素作用及摄取和降解的主要器官，素作用及摄取和降解的主要器官，也是维系血糖也是维系血糖水平稳定的关键器官之一水平稳定的
3、关键器官之一肝脏对于机体内糖的贮存、分解、血糖调节等方肝脏对于机体内糖的贮存、分解、血糖调节等方面均至关重要，面均至关重要，肝脏功能正常与个体的糖代谢与肝脏功能正常与个体的糖代谢与血糖的正常和稳定息息相关血糖的正常和稳定息息相关人类为维持餐间空腹（指一日内血糖值在空腹水人类为维持餐间空腹（指一日内血糖值在空腹水平的时间段）血糖稳定而向循环输出葡萄糖的器平的时间段）血糖稳定而向循环输出葡萄糖的器官主要是肝脏官主要是肝脏肝脏与糖代谢肝脏与糖代谢人类有些组织细胞如肾髓质、视网膜、骨髓细胞、人类有些组织细胞如肾髓质、视网膜、骨髓细胞、周围血细胞、周围神经及脑组织只能利用或主要利周围血细胞、周围神经及脑
4、组织只能利用或主要利用葡萄糖分解供能以维持其功能。空腹情况下，上用葡萄糖分解供能以维持其功能。空腹情况下，上述组织约需消耗葡萄糖述组织约需消耗葡萄糖8 810g/h10g/h，其中约半数被脑，其中约半数被脑组织所利用。但是血液循环内总葡萄糖含量仅组织所利用。但是血液循环内总葡萄糖含量仅4 45g5g，因此空腹时内脏（主要是肝脏）必须不断生产，因此空腹时内脏（主要是肝脏）必须不断生产葡萄糖并输送到血液循环内葡萄糖并输送到血液循环内肝脏与糖代谢肝脏与糖代谢消化吸收的单糖（主要是葡萄糖）经门静脉入肝，消化吸收的单糖（主要是葡萄糖）经门静脉入肝，一部分转变为肝糖原贮存，另一部分经肝静脉进入一部分转变为
5、肝糖原贮存，另一部分经肝静脉进入血循环，在肌肉合成肌糖原或为全身组织氧化利用血循环，在肌肉合成肌糖原或为全身组织氧化利用供能，少数转变为其他糖类，如核糖、脱氧核糖、供能，少数转变为其他糖类，如核糖、脱氧核糖、半乳糖等半乳糖等糖原是糖的贮存形式，肝脏是人体贮存糖原的主要糖原是糖的贮存形式，肝脏是人体贮存糖原的主要器官，进食后肝脏贮存糖原量可达肝重的器官，进食后肝脏贮存糖原量可达肝重的5%5%，即，即7575100g100g，饱餐后可增加到，饱餐后可增加到6 68%8%或更高或更高肝脏与糖代谢肝脏与糖代谢肝脏通过糖原分解和糖异生来完成葡萄糖产出任务肝脏通过糖原分解和糖异生来完成葡萄糖产出任务在过夜
6、空腹时，肝糖原分解占肝糖产生的在过夜空腹时，肝糖原分解占肝糖产生的50%50%。随着。随着空腹（禁食）时间延长，肝糖原逐渐消耗，空腹超空腹（禁食）时间延长，肝糖原逐渐消耗，空腹超过过10h10h足以耗尽贮存的糖原，空腹足以耗尽贮存的糖原，空腹40h40h肝糖原分解对肝糖原分解对肝糖产出已几无参与肝糖产出已几无参与在此过程中，肝脏以脂肪酸分解和成糖氨基酸转化在此过程中，肝脏以脂肪酸分解和成糖氨基酸转化形成的三碳中间代谢物如乳酸、丙酮酸、甘油为原形成的三碳中间代谢物如乳酸、丙酮酸、甘油为原料生成葡萄糖，即糖异生作用逐渐增强。正常人空料生成葡萄糖，即糖异生作用逐渐增强。正常人空腹腹121216h16
7、h，内脏糖异生量约占葡萄糖产出量，内脏糖异生量约占葡萄糖产出量474753%53%，空腹，空腹42h42h则达则达93%93%肝脏与糖代谢肝脏与糖代谢肝脏不但维持空腹血糖稳定，也是进餐后肝脏不但维持空腹血糖稳定，也是进餐后（吸收后）血葡萄糖处置的重要器官，对（吸收后）血葡萄糖处置的重要器官，对口服葡萄糖吸收后的处置中肝脏约占口服葡萄糖吸收后的处置中肝脏约占1/31/3。在糖负荷后在糖负荷后5h5h内，约内，约232326%26%糖负荷量被肝糖负荷量被肝脏用以合成糖原脏用以合成糖原肝脏与胰岛素肝脏与胰岛素胰腺分泌的内源性胰岛素首先通过肝脏才能进入体胰腺分泌的内源性胰岛素首先通过肝脏才能进入体循环
8、，门静脉中胰岛素浓度为外周血液循环，门静脉中胰岛素浓度为外周血液2 2倍，葡萄糖倍，葡萄糖负荷后可高达负荷后可高达3 3倍倍胰岛素是肝细胞再生的生长和调节因子之一，它促胰岛素是肝细胞再生的生长和调节因子之一，它促进肝结构蛋白和许多血浆蛋白在肝内合成进肝结构蛋白和许多血浆蛋白在肝内合成肝脏对糖代谢的调节必须有胰岛素及一些升糖激素肝脏对糖代谢的调节必须有胰岛素及一些升糖激素参与参与肝脏与胰岛素肝脏与胰岛素胰岛素对肝葡萄糖代谢有直接和间接作用：胰岛素对肝葡萄糖代谢有直接和间接作用：直接作用源自胰岛素与肝细胞的胰岛素受体结合，直接作用源自胰岛素与肝细胞的胰岛素受体结合，结合后受体自身酪氨酸磷酸化，使肝
9、糖异生及肝糖结合后受体自身酪氨酸磷酸化，使肝糖异生及肝糖输出减少输出减少 间接作用包括其抑制脂肪细胞内甘油三酯分解成间接作用包括其抑制脂肪细胞内甘油三酯分解成游离脂肪酸和甘油，并抑制肌肉蛋白质分解成氨基游离脂肪酸和甘油，并抑制肌肉蛋白质分解成氨基酸，由此减少了糖异生的原料供应酸，由此减少了糖异生的原料供应胰岛素对肝脏糖代谢的关键后果是抑制肝脏葡萄糖产胰岛素对肝脏糖代谢的关键后果是抑制肝脏葡萄糖产出出肝脏与胰岛素肝脏与胰岛素肝脏也是胰岛素降解清除的重要器官肝脏也是胰岛素降解清除的重要器官生理状态下，胰腺分泌的胰岛素首次通过肝脏约半数被肝脏生理状态下，胰腺分泌的胰岛素首次通过肝脏约半数被肝脏摄取并
10、在其中分解。血中胰岛素半衰期仅摄取并在其中分解。血中胰岛素半衰期仅5 515min15min，平均，平均7 78min8min，正常人肝脏每分钟约可分解胰岛素，正常人肝脏每分钟约可分解胰岛素1000u1000u肝细胞、肝细胞、KupfferKupffer细胞及星状细胞均含胰岛素受体。胰岛细胞及星状细胞均含胰岛素受体。胰岛细胞分泌的胰岛素首次经门静脉进入肝脏时即有细胞分泌的胰岛素首次经门静脉进入肝脏时即有50% 50% 被肝脏被肝脏清除。被清除的主要方式是胰岛素与胰岛素受体结合后形成清除。被清除的主要方式是胰岛素与胰岛素受体结合后形成的复合物被内吞，少量可由肝细胞直接胞饮。在细胞内，胰的复合物被
11、内吞，少量可由肝细胞直接胞饮。在细胞内，胰岛素先在胞体内初步降解，生成岛素先在胞体内初步降解，生成B B链碎片和完整的链碎片和完整的A A链，进一链，进一步在溶酶体内由酸性蛋白酶分解系统降解步在溶酶体内由酸性蛋白酶分解系统降解肝脏与胰高血糖素肝脏与胰高血糖素胰高血糖素由胰腺分泌后，通过门静脉先进入肝胰高血糖素由胰腺分泌后，通过门静脉先进入肝脏再进入体循环脏再进入体循环外周血中胰高血糖素半衰期为外周血中胰高血糖素半衰期为10min10min胰高血糖素主要分解部位在肾脏，但门静脉血中胰高血糖素主要分解部位在肾脏，但门静脉血中胰高血糖素浓度为外周血中的胰高血糖素浓度为外周血中的2 2倍，说明其通过肝
12、倍，说明其通过肝脏时也有相当多的被清除脏时也有相当多的被清除胰高血糖素主要影响肝脏的代谢功能和调节肝细胰高血糖素主要影响肝脏的代谢功能和调节肝细胞再生胞再生肝病时糖代谢异常的机制肝病时糖代谢异常的机制肝源性糖尿病以空腹和葡萄糖负荷后血中胰岛肝源性糖尿病以空腹和葡萄糖负荷后血中胰岛素值明显升高，胰岛素敏感性低下（胰岛素抵素值明显升高，胰岛素敏感性低下（胰岛素抵抗）为特征抗）为特征发病机制可能为肝病时肝糖原合成能力降低，发病机制可能为肝病时肝糖原合成能力降低，糖供给不足；同时垂体生长激素对脂肪分解加糖供给不足；同时垂体生长激素对脂肪分解加强，游离脂肪酸（强，游离脂肪酸（FFAFFA）升高，两者同时
13、促进）升高，两者同时促进胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝病时糖代谢异常的机制肝病时糖代谢异常的机制胰岛素抵抗可能既有敏感性的降低（受体缺乏），胰岛素抵抗可能既有敏感性的降低（受体缺乏），又有对胰岛素反应的减少（受体后缺陷）又有对胰岛素反应的减少（受体后缺陷）肝病患者胰岛素抵抗是以骨骼肌葡萄糖摄入和葡萄肝病患者胰岛素抵抗是以骨骼肌葡萄糖摄入和葡萄糖无氧代谢减少为特征的，这被认为是肌肉内糖原糖无氧代谢减少为特征的，这被认为是肌肉内糖原合成减少的原因合成减少的原因肝病患者胰岛素抵抗更多地取决于周围葡萄糖利用肝病患者胰岛素抵抗更多地取决于周围葡萄糖利用受抑制而不是内源性葡萄糖产生的增加，高血糖本受抑制而不是内源
14、性葡萄糖产生的增加，高血糖本身对增强葡萄糖处理的效果（葡萄糖效应）也受到身对增强葡萄糖处理的效果（葡萄糖效应）也受到影响影响肝病时糖代谢异常的机制肝病时糖代谢异常的机制门脉高压在肝硬化患者胰岛素抵抗发生方面起重要门脉高压在肝硬化患者胰岛素抵抗发生方面起重要作用，可能与门作用，可能与门- -体静脉分流有关体静脉分流有关大部分肝硬化患者在禁食状态和餐后状态都出现代大部分肝硬化患者在禁食状态和餐后状态都出现代偿性外周血高胰岛素血症。禁食期胰岛素血浆水平偿性外周血高胰岛素血症。禁食期胰岛素血浆水平增加主要是胰岛素分泌代偿性增加；而葡萄糖摄入增加主要是胰岛素分泌代偿性增加；而葡萄糖摄入后的高胰岛素血症因
15、胰岛素分泌增加、肝脏对胰岛后的高胰岛素血症因胰岛素分泌增加、肝脏对胰岛素清除减少和门体静脉分流等素清除减少和门体静脉分流等慢性肝病与糖尿病慢性肝病与糖尿病肝硬化患者中糖尿病患病率可达肝硬化患者中糖尿病患病率可达30%30%，糖耐量异常及，糖耐量异常及/ /或胰岛素抵抗患病率可达或胰岛素抵抗患病率可达808090%90%肝细胞癌患者中糖尿病患病率也明显增高，可达肝细胞癌患者中糖尿病患病率也明显增高，可达43.3%43.3%慢性丙肝、乙肝患者胰岛素抵抗患病率分别为慢性丙肝、乙肝患者胰岛素抵抗患病率分别为54.3%54.3%和和36.3%36.3%，糖尿病患病率分别为，糖尿病患病率分别为13.6%1
16、3.6%和和6.3%6.3%非酒精性脂肪肝患者中糖尿病患病率可达非酒精性脂肪肝患者中糖尿病患病率可达212145%45%； 2 2型糖尿病患者中脂肪肝患病率高达型糖尿病患者中脂肪肝患病率高达42%42%慢性肝病与糖尿病慢性肝病与糖尿病肝病合并糖尿病主要有肝病合并糖尿病主要有4 4种临床情况种临床情况糖尿病相关肝损伤：糖原累及性肝肿大、非酒精性糖尿病相关肝损伤：糖原累及性肝肿大、非酒精性脂肪肝、口服降糖药物相关肝损害、继发于胆道感脂肪肝、口服降糖药物相关肝损害、继发于胆道感染的肝损害、非特异性肝酶升高染的肝损害、非特异性肝酶升高慢性肝病所致的糖耐量减退和糖尿病：各种原因所慢性肝病所致的糖耐量减退
17、和糖尿病：各种原因所致肝硬化、慢性丙肝、肝移植术后致肝硬化、慢性丙肝、肝移植术后肝损伤与糖尿病同为某些特定疾病或病因分别累及肝损伤与糖尿病同为某些特定疾病或病因分别累及肝脏和胰岛的结果：原发性血色病、自身免疫性肝肝脏和胰岛的结果：原发性血色病、自身免疫性肝炎和胰腺炎、酒精性肝炎和胰腺炎、肢端肥大症、炎和胰腺炎、酒精性肝炎和胰腺炎、肢端肥大症、库欣综合征库欣综合征肝病与糖尿病互不相关，只是凑巧发生于同一个体肝病与糖尿病互不相关，只是凑巧发生于同一个体肝源性糖尿病与肝源性糖尿病与2 2型糖尿病的区别型糖尿病的区别肝源性糖尿病患者在发现糖尿病时通常已有肝源性糖尿病患者在发现糖尿病时通常已有5 5年以
18、上年以上肝病史，一般无糖尿病家族史肝病史，一般无糖尿病家族史多数患者有营养不良的表现，而超重和腹型肥胖少见多数患者有营养不良的表现，而超重和腹型肥胖少见主要表现为餐后血糖升高，仅主要表现为餐后血糖升高，仅10%10%的患者同时有空腹的患者同时有空腹血糖增高血糖增高肝源性糖尿病患者空腹血糖显著低于肝源性糖尿病患者空腹血糖显著低于2 2型糖尿病；餐型糖尿病；餐后后2h2h血糖与空腹血糖比值显著高于血糖与空腹血糖比值显著高于2 2型糖尿病型糖尿病肝源性糖尿病与肝源性糖尿病与2 2型糖尿病的区别型糖尿病的区别高糖钳夹试验及高胰岛素正糖扩展钳夹试验可见肝葡萄糖产高糖钳夹试验及高胰岛素正糖扩展钳夹试验可见
19、肝葡萄糖产出增多（肝胰岛素抵抗），但也可见周围组织葡萄糖处置率出增多（肝胰岛素抵抗），但也可见周围组织葡萄糖处置率降低（周围组织胰岛素抵抗）和胰岛降低（周围组织胰岛素抵抗）和胰岛细胞细胞1 1相和相和2 2相胰岛素相胰岛素分泌不足（胰岛分泌不足（胰岛细胞功能减损）细胞功能减损）肝源性糖尿病患者各阶段胰岛素及肝源性糖尿病患者各阶段胰岛素及C C肽分泌水平均显著高于肽分泌水平均显著高于2 2型糖尿病。患者多见明显高胰岛素血症，尤其是负荷后高胰型糖尿病。患者多见明显高胰岛素血症，尤其是负荷后高胰岛素血症，其原因除胰岛素抵抗促致胰岛素分泌增加外，肝岛素血症，其原因除胰岛素抵抗促致胰岛素分泌增加外，肝细
20、胞功能障碍所致胰岛素降解减少及肝纤维化发生门腔静脉细胞功能障碍所致胰岛素降解减少及肝纤维化发生门腔静脉分流致胰岛分流致胰岛细胞分泌的胰岛素不经肝脏而直接由门静脉进细胞分泌的胰岛素不经肝脏而直接由门静脉进入体循环增加，后两者可使胰岛素清除减少入体循环增加，后两者可使胰岛素清除减少肝源性糖尿病与肝源性糖尿病与2 2型糖尿病的区别型糖尿病的区别糖尿病是慢性肝病常见并发症，但此种糖尿病：糖尿病是慢性肝病常见并发症，但此种糖尿病：空腹血糖很少超过空腹血糖很少超过11.2mmol/L11.2mmol/L，高血糖相关症状不，高血糖相关症状不明显明显微血管病变、大血管病变、眼病、肾病等并发症少微血管病变、大血
21、管病变、眼病、肾病等并发症少见见因并存肝功能不全，在降糖治疗时更易发生低血糖因并存肝功能不全，在降糖治疗时更易发生低血糖肝源性糖尿病与肝源性糖尿病与2 2型糖尿病的区别型糖尿病的区别影响肝源性糖尿病患者预后的主要因素更可能是失影响肝源性糖尿病患者预后的主要因素更可能是失代偿期肝硬化及其代偿期肝硬化及其并发症并发症肝源性糖尿病患者不易发生心脑血管事件主要与以肝源性糖尿病患者不易发生心脑血管事件主要与以下因素有关：下因素有关：糖尿病病程相对较短，因发生糖尿病后肝病进展糖尿病病程相对较短，因发生糖尿病后肝病进展加快，寿命缩短加快，寿命缩短并存的肝病相关异常，例如低胆固醇血症、血小并存的肝病相关异常，
22、例如低胆固醇血症、血小板减少、血黏度降低以及胆红素增高，对动脉粥板减少、血黏度降低以及胆红素增高，对动脉粥样硬化和血栓形成有抑制作用样硬化和血栓形成有抑制作用慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病的治疗目的是改善肝功能，慢性肝病合并糖尿病的治疗目的是改善肝功能，促进肝脏对胰岛素和糖自身稳定调节作用的恢复，促进肝脏对胰岛素和糖自身稳定调节作用的恢复，延长患者生命延长患者生命鉴于慢性肝病特别是肝硬化患者常有营养不良和鉴于慢性肝病特别是肝硬化患者常有营养不良和肝炎活动或肝功能不全表现，慢性肝病患者糖耐肝炎活动或肝功能不全表现，慢性肝病患者糖耐量减退和糖尿病的基础治疗需保证
23、每天有足够的量减退和糖尿病的基础治疗需保证每天有足够的热量和蛋白质供应，并可能需限制活动热量和蛋白质供应，并可能需限制活动慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病时通常需要口服降糖慢性肝病合并糖尿病时通常需要口服降糖药物控制血糖，然而这些药物多在肝脏代药物控制血糖，然而这些药物多在肝脏代谢，疗程中需加强血糖和肝功能监测谢，疗程中需加强血糖和肝功能监测慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病的治疗胰岛素抵抗和高胰岛素血症是合并糖尿病的慢性肝病胰岛素抵抗和高胰岛素血症是合并糖尿病的慢性肝病患者常见的病理生理改变，可能更适用胰岛素增敏剂，患者常见的病理生理改变，可能更适用
24、胰岛素增敏剂，但不适用于活动性肝病或血清谷丙转氨酶大于正常值但不适用于活动性肝病或血清谷丙转氨酶大于正常值上限上限2.52.5倍的患者倍的患者糖苷酶抑制剂对代偿期和失代偿期肝硬化患者同样糖苷酶抑制剂对代偿期和失代偿期肝硬化患者同样安全，可有效控制以餐后血糖升高为主的安全，可有效控制以餐后血糖升高为主的肝源性糖尿肝源性糖尿病，伴肠道运动增强和血氨水平下降，从而有助于改病，伴肠道运动增强和血氨水平下降，从而有助于改善并存的肝性脑病善并存的肝性脑病慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病的治疗对于合并肥胖的非酒精性脂肪肝病、丙肝患者，二对于合并肥胖的非酒精性脂肪肝病、丙肝患者，二甲双胍除可改善胰岛
25、素抵抗外还有辅助减轻体重的甲双胍除可改善胰岛素抵抗外还有辅助减轻体重的作用，然而禁用于肝功能衰竭和不能戒酒的肝病患作用，然而禁用于肝功能衰竭和不能戒酒的肝病患者，因易发生乳酸性酸中毒者，因易发生乳酸性酸中毒尽管格列奈类和磺脲类胰岛素促泌剂在肝病患者中尽管格列奈类和磺脲类胰岛素促泌剂在肝病患者中可安全使用且可有效控制血糖，但有可能促进原发可安全使用且可有效控制血糖，但有可能促进原发性血色病、酒精性肝病患者胰岛性血色病、酒精性肝病患者胰岛细胞功能衰竭细胞功能衰竭慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病的治疗当口服降糖药物无效或不宜使用时，可使用当口服降糖药物无效或不宜使用时，可使用短效胰岛素控制血糖。肝硬化代偿期所需胰短效胰岛素控制血糖。肝硬化代偿期所需胰岛素剂量大于失代偿期患者，因为前者胰岛岛素剂量大于失代偿期患者，因为前者胰岛素抵抗更明显，而后者肝脏对胰岛素的清除素抵抗更明显，而后者肝脏对胰岛素的清除显著降低显著降低慢性肝病合并糖尿病的治疗慢性肝病合并糖尿病的治疗现有的增加血胰岛素水平的降糖措施可能现有的增加血胰岛素水平的降糖措施可能促进糖尿病患者发生癌症，糖尿病患者肝促进糖尿病患者发生癌症，糖尿病患者肝癌的发生与应用胰岛素和磺脲类药物治疗癌的发生与应用胰岛素和磺脲类药物治疗呈正相关，与二甲双胍治疗呈负相关呈正相关，与二甲双胍治疗呈负相关
